石娟 陳大貴 齊雪靜

血液灌流是治療急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的常用方法，可通過廣譜、功能高效的吸附材料，對毒物進(jìn)行清除，可較好地清除脂溶性或與蛋白結(jié)合的藥物，且還可吸附循環(huán)中的炎性介質(zhì)，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而防止多器官損傷[1]。有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入人體后可抑制以膽堿酯酶為主的多種酶，誘發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)破壞多種組織細(xì)胞的生物膜、結(jié)構(gòu)蛋白等，導(dǎo)致細(xì)胞壞死[2]。IL-6是機(jī)體最重要的促炎細(xì)胞因子之一，其水平升高表明機(jī)體炎癥反應(yīng)較重，進(jìn)一步加重病情進(jìn)展[3]。此外，有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，引起交感神經(jīng)興奮，增加兒茶酚胺釋放量，抑制胰島素分泌。有研究指出，淀粉酶(AMS)水平升高與胰島素缺乏有關(guān)，且隨著有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者病情加重而升高更明顯[4-5]。基于此，本研究主要探討決策曲線分析血清IL-6、AMS水平與急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的關(guān)系。

對象與方法

1.對象：2016年4月～2021年4月于我院就診的急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者300例，其中男174例，女126例，年齡28～76歲，平均年齡(49.81±8.37)歲。有機(jī)磷農(nóng)藥種類：敵敵畏140例，甲胺磷62例，樂果38例，敵百蟲34例，1605 18例，氧化樂果8例；服有機(jī)磷農(nóng)藥至就醫(yī)時(shí)間0.8～7.8 h，平均就醫(yī)時(shí)間(4.45±1.28)h。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確與有機(jī)磷農(nóng)藥接觸，符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)口服單一種類農(nóng)藥所致；(3)服藥至就醫(yī)時(shí)間<12 h；(4)服有機(jī)磷農(nóng)藥量為50～200 ml；(5)入院時(shí)呈深淺昏迷狀態(tài)，格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評分≥3分；(6)全血膽堿酯酶活性為200～800 U(正常參考值范圍為6 000～12 000 U)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心臟、肝臟、腎臟等重要臟器嚴(yán)重內(nèi)外科疾?。?2)血液系統(tǒng)疾?。?3)凝血功能異常；(4)合并其他藥物中毒；(5)精神疾??；(6)有膽道疾病、胰腺、腮腺病史。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2016-01-02)，所有患者家屬均簽署知情同意書。

2.方法

(1)血液灌流治療：參考《內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)內(nèi)容對患者進(jìn)行常規(guī)治療，并進(jìn)行血液灌流，選擇股靜脈穿刺置管，采用日本旭化成持續(xù)性血液凈化機(jī)(ACH-10型)及灌流器(健帆，HA330)進(jìn)行治療，模式為CVVHDF+血液灌流，枸櫞酸鈉220 ml/h，血流速130 ml/h，碳酸氫鈉60 ml/h，鉀15 ml/h，鈣暫不走；肝素作抗凝劑，灌流前低分子肝素2 000 U靜脈推注。設(shè)置灌流速度為140～200 ml/min，灌流時(shí)間為2～3 h，灌流完畢時(shí)采用空氣回血法回血。血液灌流次數(shù)為1～3次，間隔時(shí)間視中毒癥狀緩解及膽堿酯酶恢復(fù)情況而定，血液灌流過程中給予患者心電監(jiān)護(hù)。

(2)基線資料收集和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：由研究人員設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，內(nèi)容包括性別、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、有機(jī)磷農(nóng)藥種類、服藥至就醫(yī)時(shí)間、有機(jī)磷農(nóng)藥服用量，同時(shí)記錄阿托品用量。治療前采集患者靜脈血檢測AMS、AST、肌鈣蛋白(cTnI)、血紅蛋白、IL-6及纖維蛋白原(FIB)水平。同時(shí)記錄患者治療預(yù)后情況。

結(jié) 果

1.急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后情況：300例患者住院時(shí)間為0.1～14.0 d，中位住院時(shí)間為14.0(14.0，14.0)d；住院期間，病死20例(6.67%，病死組)，存活280例(93.33%，存活組)。

2.病死組和存活組患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較：病死組患者血清IL-6、AMS水平均高于存活組，F(xiàn)IB水平低于存活組(P<0.05)，而兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 病死組和存活組患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較

3.血清IL-6、AMS及FIB水平與急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的關(guān)系：將急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者預(yù)后情況作為因變量(1=病死，0=存活)，上述兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(均為連續(xù)變量)，經(jīng)Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，血清IL-6、AMS水平升高均為急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的危險(xiǎn)因素(OR=1.087,95%CI1.014～1.165,P=0.018;OR=1.024,95%CI1.004～1.043,P=0.015)，F(xiàn)IB水平升高是其保護(hù)因素(OR=0.401,95%CI0.232～0.694,P=0.001)。

4.血清IL-6、AMS水平對急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的預(yù)測價(jià)值：將急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=病死，0=存活)，血清IL-6、AMS水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清IL-6、AMS水平預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.756(95%CI0.668～0.844)、0.742(95%CI0.619～0.865)，P均<0.001，截?cái)嘀捣謩e為90.370 ng/L、230.680 U/L，具有一定預(yù)測價(jià)值。

5.血清IL-6、AMS水平聯(lián)合預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的決策曲線：以凈收益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線,結(jié)果顯示，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0～1.0時(shí)，凈收益率>0，有臨床意義，且高風(fēng)險(xiǎn)閾值越小，凈收益率越大；當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.05～0.16及0.18～0.32時(shí)，血清IL-6、AMS水平聯(lián)合的預(yù)測模型預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的凈收益率優(yōu)于單純血清血清IL-6或AMS水平。見圖1。

圖1 血清IL-6、AMS水平聯(lián)合預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的決策曲線

討 論

血液灌流治療可清除血液中存在的有機(jī)磷農(nóng)藥，但無法徹底糾正已經(jīng)磷?；哪憠A酯酶復(fù)活，導(dǎo)致仍有部分急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者在住院期間死亡[7]。有研究指出，我國每年發(fā)生的中毒病例中急性磷農(nóng)藥中毒占20%～50%，病死率為3%～40%[8]。本研究中，300例急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者住院期間病死率為6.67%，提示急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療后仍存在病死風(fēng)險(xiǎn)。

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者常伴嚴(yán)重肝臟損傷，引起凝血因子和抗凝因子合成減少，降低活化凝血因子的清除率，增加FIB消耗，增加彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至造成嚴(yán)重后果[9]。且本研究進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)IB水平與急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后有關(guān)。但單純FIB水平變化可能受多種心血管疾病的影響，特異性較差。因此，需尋求更有效地指標(biāo)預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后情況。

IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，可通過誘導(dǎo)激活下游巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等，加劇心肌細(xì)胞損傷和肺部浸潤，促使臟器功能衰竭。本研究結(jié)果顯示，血清IL-6水平與急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后有關(guān)。分析其原因，IL-6可由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)產(chǎn)生并可增強(qiáng)腫瘤壞死因子的有害作用，且有研究指出，腫瘤壞死因子可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征，且其血清水平的高低與多器官功能障礙綜合征的發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。同時(shí)IL-6具有誘導(dǎo)肝臟合成C反應(yīng)蛋白、催化和放大炎癥反應(yīng)的作用，其水平升高，可造成細(xì)胞功能障礙甚至壞死，還可激活凝血、纖溶系統(tǒng)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致微血栓形成，加重臟器功能衰竭和微循環(huán)障礙，增加患者病死風(fēng)險(xiǎn)[11]。

有研究指出，有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入人體后不僅會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，還可引起應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)迷走神經(jīng)興奮，促使胰液素分泌亢進(jìn)，進(jìn)而增加胰酶分泌，導(dǎo)致血液AMS活性升高[12]。而AMS的主要成分為胰型同工酶和唾液型同工酶，其生成過多或清除障礙均可引發(fā)高AMS血癥，增加急性胰腺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率[13]。本研究結(jié)果顯示，血清AMS與急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后有關(guān)。究其原因，有機(jī)磷農(nóng)藥經(jīng)口進(jìn)入體內(nèi)，可對胃黏膜產(chǎn)生直接刺激作用，產(chǎn)生大量胃泌素，進(jìn)而促進(jìn)胃酸分泌增加；而酸性刺激可造成十二指腸分泌胰液素，增加胰酶分泌，進(jìn)而使血清AMS水平升高[14-15]。同時(shí)有機(jī)磷農(nóng)藥的毒蕈堿樣作用使腺體分泌亢進(jìn)，增加胰管及其分叉內(nèi)壓力，且隨著中毒程度增加可造成胰腺腺泡及胰小管破裂，胰酶溢出而誘發(fā)急性胰腺炎，增加多種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。

為進(jìn)一步探討血清IL-6、AMS水平過高對臨床預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療患者病死高風(fēng)險(xiǎn)情況及其閾值情況，本研究中ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)血清IL-6、AMS水平分別取90.370 ng/L、230.680 U/L時(shí)，預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的AUC均>0.7，具有一定的預(yù)測價(jià)值。決策曲線顯示，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.05～0.16及0.18～0.32時(shí)，血清IL-6、AMS水平聯(lián)合的預(yù)測模型預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后的凈收益率優(yōu)于單純血清IL-6或AMS水平。因此，臨床可考慮聯(lián)合檢測血清IL-6、AMS水平，以提升預(yù)測急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的能力，改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清IL-6、AMS水平與急診有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血液灌流治療預(yù)后有關(guān)，檢測血清IL-6、AMS水平可預(yù)測其預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，且二者聯(lián)合預(yù)測的凈受益率更高。本研究也存在一定局限性：患者資料和治療過程不完全相同、樣本量有限均可影響研究結(jié)果；本研究為單中心研究，推廣受限。因此，對于血清IL-6、AMS水平與急診有機(jī)磷農(nóng)藥重度患者血液灌流治療預(yù)后的關(guān)系還需進(jìn)一步探討。