孫 振 侯文運(yùn) 綜述 肖 毅 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科結(jié)直腸專業(yè)組，北京 100730)

隨著醫(yī)學(xué)影像和外科技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸外科疾病的診斷、分期評(píng)估和手術(shù)操作迎來(lái)新的變革。通常情況下，結(jié)直腸癌主要依靠腸鏡下活檢定位和定性診斷，并利用CT、MRI和超聲等影像學(xué)檢查進(jìn)行腫瘤的分期診斷[1,2]，早期準(zhǔn)確的分期評(píng)估與患者治療方案的制定及預(yù)后關(guān)系密切。隨著新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)、“觀察等待”(watch and wait，W&W)策略等理念的提出，結(jié)直腸癌綜合治療的策略正在優(yōu)化，但手術(shù)仍是最重要的治療手段，腹腔鏡手術(shù)因其微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)已成為結(jié)直腸外科的主流[1,2]。然而，結(jié)腸手術(shù)復(fù)雜的血管解剖，直腸手術(shù)狹小的操作空間，都影響腹腔鏡手術(shù)的安全性和質(zhì)量。

人工智能(artificial intelligence，AI)能夠模擬人的思維過(guò)程及智能行為，在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用為結(jié)直腸癌的診斷、分期和治療提供了新的途徑。醫(yī)學(xué)影像AI的基本流程包括圖像分割、特征提取和選擇、分析和預(yù)測(cè)3個(gè)方面[3]。以機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)為代表的AI技術(shù)通過(guò)大量圖像信息的學(xué)習(xí)和分析可以顯著提高結(jié)直腸癌診斷效率和準(zhǔn)確性[4～7]。ML通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬人類智慧對(duì)大量數(shù)據(jù)集提取變量特征從而獲取信息，可以自動(dòng)發(fā)掘數(shù)據(jù)潛在的特征和規(guī)律，從而能夠進(jìn)行特定的預(yù)測(cè)和建模。作為ML的分支，DL通過(guò)構(gòu)建人類大腦思維方式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，可利用多種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法來(lái)分割和提取圖像特征，實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的深度挖掘和解釋。在外科領(lǐng)域，AI技術(shù)可以為手術(shù)醫(yī)生的操作提供實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)[8,9]從而保障手術(shù)質(zhì)量。

本文綜述AI技術(shù)在結(jié)直腸治療領(lǐng)域與內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理檢查以及手術(shù)方面的應(yīng)用現(xiàn)狀和價(jià)值，并提出目前所面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

1 AI在結(jié)直腸癌診斷和分期方面的應(yīng)用

內(nèi)鏡檢查是結(jié)直腸癌篩查最敏感的手段，可以直視下發(fā)現(xiàn)病變并通過(guò)窄帶成像技術(shù)(narrow-band imaging，NBI)初步判斷病變性質(zhì)，然而臨床工作中常因?yàn)椴僮麽t(yī)生技術(shù)水平和經(jīng)驗(yàn)欠缺而出現(xiàn)誤診或漏診[10]。有研究者嘗試將AI應(yīng)用于結(jié)直腸癌的早期識(shí)別和鑒別診斷之中。Wang等[11]利用1290例結(jié)腸鏡數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)DL算法的內(nèi)鏡下息肉識(shí)別系統(tǒng)，用1138例27113張結(jié)腸鏡圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，息肉檢出敏感度達(dá)到94.38%，特異度為95.92%。Repici等[5,12]2項(xiàng)AI輔助內(nèi)鏡篩查的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)(computer-aided detection，CADe)的優(yōu)勢(shì)在于AI可以通過(guò)比較病變組織與周?chē)M織圖像的不同來(lái)識(shí)別非息肉樣小病變以及近端腸管的腺瘤，因此息肉檢出率及單次息肉檢出數(shù)目均有提高，低年資醫(yī)生的息肉檢出率提高了22%，單次息肉檢出數(shù)提高了21%，而高年資醫(yī)生息肉檢出率提高了30%，單次息肉檢出數(shù)提高了46%，此研究結(jié)果肯定了AI在篩查息肉方面的應(yīng)用價(jià)值。Wang等[13]的研究顯示AI可提高不易被肉眼識(shí)別的小息肉的檢出率，但是這種息肉提前檢出的臨床價(jià)值有待考量。另外，結(jié)直腸息肉良惡性的區(qū)分也是AI應(yīng)用的關(guān)鍵，計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)(computer-aided diagnosis，CADx)應(yīng)運(yùn)而生[14]。Kudo等[15]基于AI開(kāi)發(fā)出EndoBRAIN，以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，其區(qū)分腫瘤和非腫瘤性病變的敏感度為96.9%，特異度為94.3%，準(zhǔn)確率為96.0%。Jin等[16]的研究顯示AI可以將醫(yī)生辨別腺瘤及增生性息肉的準(zhǔn)確率由82.5%提升至88.5%，在初學(xué)者中可以將準(zhǔn)確率由73.8%提升至85.6%。這是因?yàn)锳I可以挖掘內(nèi)鏡圖像中肉眼無(wú)法識(shí)別的深層次特征來(lái)對(duì)病變進(jìn)行分類，從而增強(qiáng)醫(yī)生對(duì)鏡下微小病變做出決策時(shí)的信心，也會(huì)提高惡性病變的檢出率。上述研究大多為回顧性研究，未來(lái)需要更多有針對(duì)性的高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)AI在結(jié)直腸惡性病變檢出方面的價(jià)值[17]。

目前臨床上對(duì)于結(jié)直腸癌分期常用的影像學(xué)評(píng)估方法有MRI、CT和直腸腔內(nèi)超聲(endorectal ultrasound，ERUS)等。MRI作為直腸癌首選的檢查方式，對(duì)腫瘤的位置、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周?chē)鞴偾址傅确矫娴脑u(píng)估具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但基于醫(yī)生主觀判斷的MRI圖像的診斷極大程度上受到臨床經(jīng)驗(yàn)的影響。AI特有的識(shí)別海量圖像特征的特性極大地提高了對(duì)臨床分期評(píng)估的準(zhǔn)確性及效率。通過(guò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)的方法分析MRI圖像可以判斷直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]和環(huán)周切緣[7]的情況。Shu等[18]使用ML分析317例直腸癌的多參數(shù)MRI圖像，構(gòu)建預(yù)測(cè)直腸癌壁外血管侵犯(extramural vascular invasion，EMVI)的模型，其中114例EMVI陽(yáng)性，該模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集的敏感度分別為63.3%和71.4%，特異度分別為90.1%和88.5%。Yuan等[6]采用DL分析判斷結(jié)直腸癌患者是否存在同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移，在測(cè)試集中模型的準(zhǔn)確率為94.11%，敏感度為93.75%，特異度為94.44%。Chen等[19]的研究顯示AI還可以結(jié)合ERUS預(yù)測(cè)直腸癌患者合并癌結(jié)節(jié)，預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率為75.0%，敏感度為72.7%，特異度為75.9%。上述研究的受試者工作曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)在0.738～0.953。Kudo等[20]的研究顯示AI可以顯著提高判斷T1期結(jié)直腸癌患者內(nèi)鏡切除后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性(曲線下面積0.84 vs. 0.77，P=0.005)，從而幫助醫(yī)生決定是否追加根治性手術(shù)。新輔助放化療已經(jīng)成為局部進(jìn)展期直腸癌規(guī)范治療手段之一，其中15%～20%病理學(xué)完全緩解(pathological complete response，pCR)，因此術(shù)前合理判斷臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)愈發(fā)重要，AI可以通過(guò)分析內(nèi)鏡[21]、MRI[22]及病理圖像[23]來(lái)評(píng)估新輔助治療甚至轉(zhuǎn)化治療[24]的療效，AUROC值0.74～0.872，這可以為臨床“觀察等待”策略及手術(shù)方式的制定提供參考。這些研究都在嘗試將AI應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)前分期診斷中，以期為臨床實(shí)踐提供證據(jù)支持，但是這些大多為樣本量不大的回顧性研究，證據(jù)級(jí)別較低，而且預(yù)測(cè)結(jié)果需要術(shù)后病理的證實(shí)。

病理診斷一直是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但受限于玻璃切片下病理醫(yī)生的肉眼觀察，其診斷效率較為低下，且無(wú)法識(shí)別海量的信息。腫瘤組織的形態(tài)學(xué)特征和色彩紋理特征都具有很高的挖掘潛能，全視野數(shù)字圖像(whole slide image，WSI)的出現(xiàn)提高了病理診斷的準(zhǔn)確性[25]，對(duì)指導(dǎo)后續(xù)治療具有重要意義。AI對(duì)病理圖像信息的高度敏感性能夠充分識(shí)別組織樣本的形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行分類及定量分析[26]，從而輔助醫(yī)生做出高效和準(zhǔn)確的病理診斷[27]。Kiehl等[28]納入2431例結(jié)直腸癌患者的研究顯示，DL可以幫助預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，AUROC為0.710。DL還可以預(yù)測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)的狀態(tài)(AUROC 0.779，敏感度76.0%，特異度66.6%)[29]和腫瘤突變負(fù)荷狀態(tài)(tumor mutational burden，TMB)(AUROC 0.934，敏感度91.9%，特異度87.3%)[30]。V?yrynen等[31]的研究顯示ML可以幫助判斷結(jié)直腸癌病理HE染色切片中免疫細(xì)胞分布特征從而精準(zhǔn)化治療，這都對(duì)術(shù)后輔助治療方案的選擇提供了重要的參考。為了制定更精準(zhǔn)的治療方案，Bilal等[32]探索DL在預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌相關(guān)分子通路及關(guān)鍵突變位點(diǎn)的價(jià)值。

上述研究結(jié)果說(shuō)明，AI作為有效的識(shí)別圖像特征技術(shù)可以提高結(jié)直腸癌診斷的準(zhǔn)確性和效率。但如何規(guī)范地標(biāo)注病變和建立具有自動(dòng)識(shí)別功能的輔助診斷系統(tǒng)，從而改善AI模型的檢驗(yàn)效能和普適性，仍是今后需要關(guān)注的重要環(huán)節(jié)。

2 AI在結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用

結(jié)直腸癌手術(shù)需要較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)曲線，且術(shù)中對(duì)于層面和解剖的把握直接關(guān)系到手術(shù)安全性及患者的預(yù)后，一些小樣本研究顯示虛擬現(xiàn)實(shí)(virtual reality，VR)技術(shù)的仿真手術(shù)模擬器可以很好地訓(xùn)練結(jié)直腸外科醫(yī)生的操作技能，進(jìn)而縮短學(xué)習(xí)曲線[33,34]。Igaki等[8]基于DL的導(dǎo)航技術(shù)分析32例腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的手術(shù)視頻輔助術(shù)者確定全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)的層面，其Dice系數(shù)為0.84。Kitaguchi等[9]從17例經(jīng)肛全直腸系膜切除(transanal total mesorectal excision，taTME)手術(shù)視頻中提取500個(gè)前列腺圖像，采用DL判斷taTME術(shù)中前列腺的位置，Dice系數(shù)為0.77。因此，AI有助于術(shù)者尋找正確的解剖層面，減少術(shù)中副損傷，從而保障手術(shù)的安全性。但這些研究都是小樣本回顧性研究，尚無(wú)前瞻性研究的數(shù)據(jù)證實(shí)所建立模型的效能，而且建?；谌斯?biāo)注手術(shù)錄像的工作繁瑣且隨機(jī)誤差較大，這也會(huì)影響模型的實(shí)效性和準(zhǔn)確性。

腹腔鏡下無(wú)法精確判斷血管的位置及走行，術(shù)者只能依靠經(jīng)驗(yàn)和手術(shù)技巧，如若判斷偏差，則會(huì)損傷血管導(dǎo)致出血。對(duì)于腸腔內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤，手術(shù)中需要定位腫瘤，不同于開(kāi)放手術(shù)時(shí)雙手觸診的直接性，腹腔鏡會(huì)限制術(shù)者對(duì)腫瘤的定位。術(shù)前或術(shù)中腸鏡或許可以解決這一問(wèn)題，但術(shù)前腸鏡定位有標(biāo)記失敗或污染術(shù)野的風(fēng)險(xiǎn)[35]，而術(shù)中腸鏡定位可能會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，甚至影響手術(shù)操作。因此，如何確定重要血管走行和腫瘤位置是腹腔鏡時(shí)代困擾結(jié)直腸外科醫(yī)生的問(wèn)題。術(shù)中預(yù)防血管損傷和腫瘤定位的增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)(augmented reality，AR)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。Zhang等[36]對(duì)比44例術(shù)中AR導(dǎo)航腹腔鏡肝切除和41例常規(guī)腹腔鏡肝切除手術(shù)，AR導(dǎo)航組手術(shù)出血明顯減少(P=0.002)，認(rèn)為AR有助于確定切除范圍，在腹腔鏡肝切除術(shù)中定位血管和腫瘤，從而顯著降低血管損傷風(fēng)險(xiǎn)。但是不同于位置較為固定的實(shí)質(zhì)臟器，作為空腔臟器的腸管本身形變較大，且在腹腔鏡手術(shù)中形變及位移更加明顯，這都限制了AR在腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)導(dǎo)航中的應(yīng)用，目前尚缺乏相關(guān)的高質(zhì)量研究。

機(jī)器人可以幫助外科醫(yī)生克服腹腔鏡對(duì)手術(shù)操作的限制，進(jìn)而保障手術(shù)安全性，并提高手術(shù)質(zhì)量[37,38]，而結(jié)合AI的自動(dòng)化手術(shù)機(jī)器人的臨床應(yīng)用更加令人期待。Saeidi等[39]報(bào)道智能軟組織機(jī)器人(smart tissue autonomous robot，STAR)以全自動(dòng)方式對(duì)豬實(shí)施腹腔鏡小腸縫合。雖然該技術(shù)距離臨床應(yīng)用還有一定的距離，但這也是結(jié)直腸外科未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向。

3 AI在結(jié)直腸癌患者生存預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用

生存預(yù)測(cè)是AI的優(yōu)勢(shì)和潛力所在，也是結(jié)直腸癌預(yù)后領(lǐng)域的重要部分，利用AI可以為治療方案的制定提供參考。通過(guò)分析腫瘤學(xué)特征可以預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，基于CNN分析腫瘤間質(zhì)比(tumour-stroma ratio，TSR)被證實(shí)是影響患者生存的因素(HR=2.08)[40]。DL可以提取PET-CT圖像中的信息來(lái)預(yù)測(cè)直腸癌患者的預(yù)后(c-index 0.64)[41]，還可以通過(guò)識(shí)別病理切片中的腫瘤微環(huán)境從而預(yù)測(cè)生存狀況[42,43]。此外，DL識(shí)別的標(biāo)記物可以區(qū)分Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)直腸癌(HR=3.84)[44]，還可以對(duì)Ⅲ期危險(xiǎn)度分層(HR=3.622～7.728)[45]，從而為輔助化療方案提供參考。然而手術(shù)方式、輔助治療和患者一般狀況等因素都可能影響預(yù)后。Bibault等[46]使用AI綜合腫瘤學(xué)特征、治療方式和生活狀態(tài)等因素來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者生存情況，但模型納入過(guò)多指標(biāo)導(dǎo)致臨床應(yīng)用較為繁瑣。

因此，AI可以應(yīng)用于判斷轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者從而制定個(gè)性化的治療策略來(lái)改善預(yù)后，但其臨床應(yīng)用仍需要更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

4 AI應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)

雖然AI在結(jié)直腸癌精準(zhǔn)診療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景，但目前仍有以下亟待解決的問(wèn)題：首先，AI與結(jié)直腸癌研究的結(jié)合還處于“弱人工智能”階段，模型的建立需要大量繁瑣的人工標(biāo)記，而且AI的“黑箱”特性可能產(chǎn)生臨床難以解釋的結(jié)果。其次，臨床問(wèn)題的解決需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。目前文獻(xiàn)報(bào)道多是小樣本的回顧性研究，缺乏高質(zhì)量、多中心、有代表性的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致模型泛化性較差，且其敏感度、特異度和準(zhǔn)確性差距較大，因而研究效力較低，未來(lái)仍需要開(kāi)展基于AI的高質(zhì)量臨床研究。同時(shí)，在大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下，AI的應(yīng)用需要考慮信息泄露、個(gè)人隱私安全等問(wèn)題，仍需加強(qiáng)這一新興領(lǐng)域的規(guī)范化和制度化。

綜上，基于目前的研究現(xiàn)狀，AI具有醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)技術(shù)難以媲美的優(yōu)勢(shì)，但其仍有不足之處，結(jié)直腸外科醫(yī)生需要有效并合理地應(yīng)用這一輔助工具制定臨床決策。同時(shí)，今后需要開(kāi)展更多針對(duì)結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下早期定性診斷、術(shù)前精確分期、手術(shù)輔助和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危病人的識(shí)別等方面的研究，以推動(dòng)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)診療體系的構(gòu)建，同時(shí)也需要盡可能地從“醫(yī)工交叉”的角度提高人工智能分析結(jié)果的可解釋性，以幫助醫(yī)生更好地解決臨床問(wèn)題。