王潔 丁泊文 綜述 尹健 審校

乳腺癌已成為全球癌癥發(fā)病率最高的惡性腫瘤，數(shù)據(jù)表明2020年有226萬新發(fā)病例，占所有癌癥病例的11.7%，在中國乳腺癌患者的5年生存率近83%[1]。對(duì)于部分患者，乳房切除是不可避免，但隨著乳房再造技術(shù)的發(fā)展，越來越多的乳腺癌患者可在術(shù)后保持形體的完整。保留乳頭乳暈的全乳切除術(shù)（nipple-sparing mastectomy，NSM）是由Freeman[2]首先提出，該術(shù)式保留了全部乳房皮膚和乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areolar complex，NAC），術(shù)后乳房再造保持了相對(duì)自然的乳房形狀，具有顯著優(yōu)勢(shì)。自Halsted教授創(chuàng)建經(jīng)典乳腺癌根治術(shù)至今，乳腺癌的外科治療已從“最大可耐受治療”發(fā)展為“最小有效治療”。本文將對(duì)NSM的適應(yīng)證、禁忌證、腫瘤學(xué)安全性、美學(xué)效果、并發(fā)癥及復(fù)發(fā)后的處理進(jìn)行綜述。

1 適應(yīng)證、禁忌證及腫瘤學(xué)安全性

1.1 NSM的適應(yīng)證及禁忌證

NSM的適應(yīng)證包括：1）NAC未受浸潤，即乳頭基底切緣組織病理結(jié)果為陰性；2）乳腺癌易感基因突變或有明確的乳腺癌家族史患者；3）腫瘤大小＜2 cm；4）根據(jù)2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議，早期、生物學(xué)類型良好，即組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)、淋巴結(jié)陰性、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陰性、無淋巴管浸潤的浸潤性癌和/或?qū)Ч茉话?，腫瘤到乳頭的距離（tumor-to-nipple distance，TND）＞2 cm；5）新輔助化療后腫瘤縮小者；6）適合保乳患者的要求行全乳切除術(shù)；7）根據(jù)2022年NCCN指南，乳房體積小到中等，乳頭位置良好。

NSM的禁忌證包括：1）根據(jù)2022年NCCN指南建議，術(shù)前存在乳頭/乳暈區(qū)受累的臨床或影像學(xué)證據(jù)患者，包括派杰氏病、乳頭溢血、炎性乳腺癌和/或影像學(xué)結(jié)果提示乳頭或乳暈下組織受惡性病變累及，保留NAC不能獲得陰性切緣；2）伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病史、吸煙、乳暈下手術(shù)史；3）乳房自身解剖學(xué)特點(diǎn)，如大而下垂的乳房（NAC 距乳房下皺襞距離＞8 cm，胸骨上切跡到乳頭的距離＞27 cm）。

1.2 預(yù)防性乳腺切除的適應(yīng)證和禁忌證

2022年NCCN指南建議，已知或疑似有乳腺癌遺傳傾向的患者接受保乳治療時(shí)，可行雙側(cè)預(yù)防性乳腺切除，不推薦對(duì)于患有單側(cè)乳腺癌的非高?；颊?，行對(duì)側(cè)預(yù)防性乳腺切除。

1.3 NSM術(shù)后的適應(yīng)證和禁忌證

NSM術(shù)后即刻乳房再造適用于腫瘤臨床分期較早、腫瘤分化較佳、預(yù)計(jì)術(shù)后不需行放療、不需反復(fù)調(diào)整乳房形態(tài)的患者，其余患者建議選擇延期乳房再造術(shù)[3]。假體乳房再造術(shù)與自體組織相比，并發(fā)癥發(fā)生率更低，而且手術(shù)范圍和創(chuàng)傷更小。

1.4 腫瘤學(xué)安全性

研究顯示，年輕（年齡＜40歲）患者NAC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。腫瘤大小是術(shù)前評(píng)估的重要因素，隨著原發(fā)腫瘤增大，NAC受浸潤風(fēng)險(xiǎn)增大[5]。但也有研究顯示，只要無臨床或影像學(xué)證據(jù)表明皮膚及NAC受累，無論腫瘤大小均能安全地行NSM[6]。Mallon等[5]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺的中央/乳暈區(qū)腫瘤更易侵及NAC。TND一般為2 cm，在確保乳頭基底切緣組織病理結(jié)果為陰性的前提下， TND≤1 cm也是安全的[7]。對(duì)合并脈管癌栓的患者，不推薦保留乳頭[5]。

乳腺癌分子分型亦與NAC受累相關(guān)。HER-2陽性或激素受體陰性的患者，NAC累及率更高[5]。研究顯示，HER-2過表達(dá)型NAC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為Luminal A型的3.051倍,乳腺原發(fā)癌伴廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分時(shí)NAC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者亦不推薦行NSM[5]。

近些年，在晚期乳腺癌中實(shí)施NSM逐漸增加，特別是在新輔助化療后的患者中。Wu等[9]研究顯示，新輔助化療后行NSM，5年累積NAC復(fù)發(fā)率為1.9%，新輔助化療后Ki-67的狀態(tài)是NAC復(fù)發(fā)的唯一顯著危險(xiǎn)因素。同時(shí)新輔助化療并未增加NSM術(shù)后的并發(fā)癥[10]。徐元兵等[11]建立NAC腫瘤陽性模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，乳頭血性溢液、乳頭凹陷、NAC皮膚濕疹樣改變、臨床腫瘤大小、TND、臨床淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管癌栓為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

多項(xiàng)報(bào)道已證實(shí)了NSM腫瘤學(xué)安全性。研究顯示，5年累積NAC復(fù)發(fā)率為3.5%，復(fù)發(fā)患者的10年總生存率為100%[8]。該項(xiàng)研究還顯示，多灶或多中心、激素受體陰性、HER-2陽性、高組織學(xué)分級(jí)以及乳腺原發(fā)癌伴廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分患者，應(yīng)慎重考慮實(shí)施NSM。隨后，該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，中位隨訪84個(gè)月，NAC復(fù)發(fā)率為3.1%，與其他部位的局部復(fù)發(fā)相比，復(fù)發(fā)后的5年無病生存率（89.1%）及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（96%）均差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

2 美學(xué)效果

NSM在保證腫瘤學(xué)安全性的同時(shí)，還能獲得良好的美學(xué)效果。研究表明，平均隨訪50.4個(gè)月，大多數(shù)患者將外觀、對(duì)稱性、顏色、位置和質(zhì)地評(píng)為良好或優(yōu)秀，73.1%（57/78）的患者表示會(huì)再次接受NSM[13]。

乳房對(duì)稱性是評(píng)價(jià)美學(xué)效果的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)包含54例接受預(yù)防性NSM聯(lián)合即刻再造的研究顯示，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月，78%患者乳房下皺襞處于同一水平，94%患者乳頭和前正中線的距離相似，83%患者達(dá)到了預(yù)期的效果[14]。另一項(xiàng)研究顯示，對(duì)26例NSM患者隨訪6個(gè)月，73.1%患者可接受整體乳房外觀，67.4% NAC發(fā)生外側(cè)移位（79.6%使用外側(cè)切口）[15]。

3 并發(fā)癥預(yù)防及處理

NSM導(dǎo)致的感染、血腫、血清腫等并發(fā)癥的預(yù)防及處理同其他乳房切除術(shù)，以下闡述NSM的相關(guān)并發(fā)癥。

3.1 乳頭壞死的原因

3.1.1 手術(shù)切口 不同手術(shù)切口的選擇會(huì)影響NAC血供、手術(shù)難易程度及美學(xué)效果。1）乳房下皺襞切口保留了NAC皮膚血液供應(yīng)的完整，且正視時(shí)無疤痕，乳頭壞死率較低，約為6.82%[16]。但該切口不能充分暴露乳房上部，易造成切除不充分；且一旦放置假體后，原下皺襞切口可能會(huì)發(fā)生移位。Dent等[17]研究發(fā)現(xiàn)，有隆乳、縮乳及乳房上提手術(shù)史的患者，選擇下皺襞切口行NSM發(fā)生并發(fā)癥的概率更高。2）放射狀切口乳頭壞死率較低，約為8.25%[16]，該切口便于暴露腋窩及乳房上極，但術(shù)后瘢痕較為明顯。3）環(huán)乳暈切口可充分暴露乳暈后導(dǎo)管，獲得較好的美學(xué)效果，然而這種切口可能會(huì)影響皮瓣和乳暈周圍的血液供應(yīng)，乳頭壞死率約為18.10%[16]。Paek等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在34例對(duì)環(huán)乳暈切口行NSM聯(lián)合即刻再造的患者中，僅出現(xiàn)1例需手術(shù)干預(yù)的并發(fā)癥，并可通過該切口安全實(shí)施NSM。

3.1.2 皮瓣厚度 NSM保留的皮瓣厚度與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示，NSM缺血者的皮瓣厚度薄于未缺血者（P＝0.028），術(shù)后NSM厚度＜8.0 mm是缺血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[19]。國內(nèi)針對(duì)最適的皮瓣厚度研究較少，僅保留真皮及皮下血管的NSM是安全的。

NSM術(shù)后，NAC通常只能靠毛細(xì)血管網(wǎng)供血，但該血管網(wǎng)距乳暈表皮為3～5 mm，術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)。Yang等[20]對(duì)110例NSM患者的研究發(fā)現(xiàn)，保留乳頭乳暈處皮瓣厚度3～5 mm，無NAC壞死發(fā)生。NSM最適的皮瓣厚度選擇仍存在爭議，多數(shù)學(xué)者支持沿著淺筋膜層進(jìn)行分離。研究顯示，沿淺筋膜層進(jìn)行分離后，保留的理想皮瓣厚度根據(jù)患者體質(zhì)量指數(shù)不同而有不同，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。英國一項(xiàng)研究顯示，僅56%患者可見淺筋膜，其存在尚有爭議[22]。最理想的皮瓣厚度既要確保切緣陰性，又應(yīng)該避免缺血風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.3 乳頭壞死的預(yù)防 NAC根據(jù)缺血面積共分為0～5級(jí)（0：無缺血；1級(jí)：部分乳頭或乳暈缺血；2級(jí)：部分乳頭合并部分乳暈區(qū)缺血；3級(jí)：不伴乳暈缺血的全乳頭缺血；4級(jí)：全乳頭合并部分乳暈缺血；5級(jí)：全乳頭和乳暈缺血），隨缺血程度增加，其壞死率顯著增加（P＜0.000 1）[23]。

總之，NSM手術(shù)切口選擇及保留皮瓣厚度均與乳頭壞死的發(fā)生率相關(guān)。除此以外，術(shù)前的患者選擇、吸煙、術(shù)中使用電刀、長時(shí)間牽拉、術(shù)后加壓過緊等均可引起乳頭壞死。有研究顯示，較小的TND亦可導(dǎo)致NAC壞死[24]。吲哚菁綠激光血管造影術(shù)可實(shí)現(xiàn)可視化的術(shù)中灌注，降低術(shù)后壞死和皮瓣丟失的發(fā)生率。通常0～2級(jí)缺血無需手術(shù)干預(yù)，4～5級(jí)需行二次手術(shù)[23]。

3.2 NAC的感覺異常和疼痛

Yueh等[25]對(duì)17例NSM患者的敏感性結(jié)果顯示，75%的患者術(shù)后乳頭有感覺。Araco等[26]研究發(fā)現(xiàn)，切口選擇是唯一與術(shù)后NAC感覺異常發(fā)生相關(guān)的因素。與乳房下皺襞切口相比，乳暈旁切口在術(shù)后6個(gè)月發(fā)生乳頭乳暈區(qū)感覺異常的風(fēng)險(xiǎn)提高了2.7倍，乳暈區(qū)疼痛的風(fēng)險(xiǎn)提高了3.5倍。

3.3 乳頭異位

乳頭異位多見于放射狀切口術(shù)后，與瘢痕攣縮有關(guān)，以外側(cè)及下方異位多見[16]。輕微異位可通過切除乳暈周圍橢圓形或新月形皮膚得以修正，明顯的乳頭異位可能要移植局部皮瓣或游離乳頭治療[27]。上述并發(fā)癥的發(fā)生率受多種因素影響，如患者的選擇、手術(shù)醫(yī)生的操作、乳房再造的時(shí)機(jī)及方式、術(shù)后護(hù)理水平等。如何有效降低NSM術(shù)后并發(fā)癥，也是臨床醫(yī)生需要探究的問題。

4 腫瘤復(fù)發(fā)后的處理

對(duì)于NAC復(fù)發(fā)患者手術(shù)切除為首選治療方法。術(shù)后可在局部復(fù)發(fā)部位進(jìn)行放療，但對(duì)已行放療的乳房進(jìn)行再放療，被認(rèn)為是有害的[28]。總之，對(duì)復(fù)發(fā)患者應(yīng)采取綜合性治療，具體方案的選擇取決于患者因素、腫瘤特征、淋巴結(jié)狀況、復(fù)發(fā)部位和既往治療。應(yīng)指出的是，對(duì)復(fù)發(fā)患者擴(kuò)切后繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，與未復(fù)發(fā)患者相比，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及10年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

5 結(jié)語

NSM 在保證腫瘤學(xué)安全性的同時(shí)，又能保證乳房美學(xué)效果，使患者獲得良好的美學(xué)及心理滿足感，其并發(fā)癥的發(fā)生亦可防可控。選擇NSM時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，兼顧患者意愿及腫瘤特征，注重術(shù)前評(píng)估、術(shù)中操作及術(shù)后護(hù)理。隨著乳腺癌治療手段的增加及外科手術(shù)的進(jìn)步，NSM 應(yīng)用范圍也將更為廣泛。