劉柏東申 高邱 宏陳民利

(1.國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心,北京 100081;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)研究中心/比較醫(yī)學(xué)研究所,杭州 310053)

隨著激光技術(shù)的進(jìn)步,激光醫(yī)學(xué)也發(fā)展成新型交叉學(xué)科[1]。 在臨床活動中,激光作為電氣設(shè)備的光源,主要應(yīng)用于診斷和治療。 典型的用于診斷的產(chǎn)品有光學(xué)相干斷層掃描設(shè)備[2]、激光掃描檢眼鏡等[3];激光治療分為強(qiáng)激光治療、弱激光治療、光動力治療[4]。 弱激光治療是指激光作用于生物組織時(shí)不造成不可逆的損傷,但刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列的生理生化反應(yīng),對組織或機(jī)體起到調(diào)節(jié)、增強(qiáng)或抑制作用來達(dá)到治療疾病的目的[5]。 光動力治療主要通過光敏劑在特定波長激光的激活下,產(chǎn)生光物理化學(xué)反應(yīng),生成具有生物毒性的活性氧物質(zhì)作用于靶組織,進(jìn)而實(shí)施靶向治療[6]。 強(qiáng)激光治療是利用激光的光熱效應(yīng),對生物組織進(jìn)行凝固、汽化或切割來達(dá)到消除病變的目的。 強(qiáng)激光治療因具有出血少、操作定位精確、非接觸、無菌、對周圍組織損傷小等優(yōu)點(diǎn),已廣泛應(yīng)用于皮膚科、眼科、泌尿外科、口腔科、耳鼻喉科等。 常見的獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品有半導(dǎo)體激光脫毛儀[7]、眼科倍頻Nd:YAG 激光光凝儀、鈥激光治療儀[8]、半導(dǎo)體激光治療儀[9]、二氧化碳激光治療儀[10]等。 本文概述醫(yī)用激光設(shè)備的工作原理和使用功能,并對激光治療類產(chǎn)品決策開展動物試驗(yàn)和規(guī)范要求進(jìn)行探討。

1 醫(yī)用激光設(shè)備概述

1.1 注冊單元

根據(jù)2017 版《醫(yī)療器械分類目錄》[11],醫(yī)用激光治療類設(shè)備包括:(1)激光手術(shù)設(shè)備,參考分類編碼01-02-01,管理類別三類;預(yù)期用途為對機(jī)體組織進(jìn)行汽化、碳化、凝固,以達(dá)到手術(shù)治療的目的。(2)眼科激光治療設(shè)備,參考分類編碼16-05-02,管理類別三類;預(yù)期用途為屈光矯正、角膜切割、青光眼、白內(nèi)障、或視網(wǎng)膜病變等眼科疾病的手術(shù)治療。 (3)激光治療設(shè)備:參考分類編碼09-03-01,管理類別三類;預(yù)期用途為用于皮膚淺表性病變、燒傷等整形科、皮膚科的治療或輔助治療。 一般情況下,激光手術(shù)設(shè)備用于手術(shù)室,分類屬于01;激光治療設(shè)備用于門診手術(shù),分類屬于09。

1.2 工作原理與用途

按照注冊單元中三種不同預(yù)期用途的情況,分別以鈥激光治療儀(分類編碼01-02-01)、眼科激光光凝儀(分類編碼16-05-02)、Nd:YAG 皮秒激光治療儀(分類編碼09-03-01)舉例說明產(chǎn)品的工作原理與使用功能。

1.2.1 鈥激光治療儀

鈥激光治療儀是由主機(jī)(含鈥激光激光器、激光電源、冷卻裝置、防護(hù)裝置)、腳踏開關(guān)、光纖、激光防護(hù)眼鏡等組成,可用于泌尿系結(jié)石和泌尿系腫瘤的汽化、切割、凝固,皮膚科尖銳濕疣、肉芽腫、腫瘤的汽化、切割、凝固[12-17]。 激光發(fā)生的原理,以2.1 μm 激光器為例,激光腔包括一個(gè)激光發(fā)生單元、一個(gè)高反射鏡和一個(gè)輸出耦合鏡。 激光發(fā)生單元包含釔鋁石榴石(Ho:YAG)晶體棒、一個(gè)激光激勵(lì)源閃光燈和一個(gè)聚光腔。 聚光腔將閃光燈的光線聚焦到晶體棒上,被反射鏡引入光路,再將瞄準(zhǔn)光耦合進(jìn)主光束中,通過聚焦透鏡引入到光纖,用于照射治療部位。 鈥激光碎石的原理是2.1 μm 的激光主要被結(jié)石中的水分吸收,能量蓄積到一定程度,局部結(jié)石溫度上升,直至達(dá)到臨界。 在該臨界值下,結(jié)石成分可能會脫水、分解成小結(jié)石,或者結(jié)石中的間隙水可能會發(fā)生爆裂汽化,達(dá)到治療的目的[9-10]。

1.2.2 眼科激光光凝儀

眼科激光光凝儀是由激光器、裂隙燈顯微鏡、腳踏開關(guān)、裂隙燈適配器、激光防護(hù)眼鏡、支架臺等組成,可用于眼科的視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、激光小梁成形術(shù)、虹膜切開術(shù)、虹膜成形術(shù),以及治療開角型青光眼和閉角型青光眼等[18-22]。 激光發(fā)生的原理,以577 nm 為例,在激光腔中,半導(dǎo)體泵浦源發(fā)射泵浦光,經(jīng)過準(zhǔn)直后照射到工作物質(zhì)OPS 芯片,在OPS 芯片內(nèi)發(fā)生受激輻射;輻射出的光子在OPS 芯片內(nèi)的反射層和激光腔的反射鏡之間諧振放大,形成1154 nm 激光震蕩;1154 nm 激光,經(jīng)過激光腔內(nèi)LBO 晶體倍頻后,產(chǎn)生二次諧波效應(yīng),轉(zhuǎn)化為577 nm 激光,透過OC 鏡(輸出耦合鏡)輸出,再經(jīng)過聚焦等光學(xué)處理,從激光耦合口輸出,通過裂隙燈適配器將激光引導(dǎo)到患者眼中。 光凝的原理是577 nm 的激光主要被脈絡(luò)膜血管中的氧化血紅蛋白和視網(wǎng)膜色素上皮層的黑色素吸收,黃斑區(qū)的葉黃素幾乎不吸收,通過激光的熱效應(yīng),導(dǎo)致組織溫度升高,蛋白質(zhì)變性,達(dá)到光凝的效果[10,23]。

1.2.3 Nd:YAG 皮秒激光治療儀

Nd:YAG 皮秒激光治療儀是由主機(jī)(含激光器、激光電源、控制面板、冷卻裝置)、導(dǎo)光臂、腳踏開關(guān)、治療手具(532 nm、1064 nm)、激光防護(hù)眼鏡等組成,可用于治療真皮和表皮色素性病變,如激光祛紅血絲、激光祛斑、皮秒激光、激光去文身、洗眉、洗眼線等[24-27]。 激光發(fā)生的原理,以半導(dǎo)體泵浦的固體532 nm 激光為例,激光二極管發(fā)射810 nm 泵浦光,泵浦光經(jīng)過聚焦準(zhǔn)直后照射至激光工作物質(zhì)Nd:YAG),發(fā)生受激輻射后激發(fā)出1064 nm 光子;1064 nm 光子在前鏡和輸出鏡之間反射,互相之間不斷發(fā)生相干放大形成1064 nm 激光;1064 nm 激光經(jīng)過倍頻晶體后,發(fā)生非線性光學(xué)效應(yīng)中的二次諧波效應(yīng),一部分轉(zhuǎn)化為532 nm 激光,透過輸出鏡形成532 nm 激光輸出;532 nm 激光經(jīng)過偏振片和分光鏡,小部分被發(fā)射至能量探測器,轉(zhuǎn)化為電信號反饋至控制及安全電路,大部分輸出至光纖聚焦鏡,經(jīng)過光纖聚焦鏡后,與調(diào)節(jié)至同光路的瞄準(zhǔn)光,一起從激光耦合口輸出,通過手具將激光引導(dǎo)到治療部位。 Nd:YAG 皮秒激光治療儀去除文身、治療雀斑的原理是基于激光選擇性的光熱作用,針對表皮和真皮中的黑色素特異性較高,可用于治療良性色素性病變[28-29]。

2 決策開展動物試驗(yàn)

在臨床上,在一定條件下,利用激光設(shè)備作用于同一組織的能量恒定,如果功率提高,手術(shù)時(shí)間就減少,手術(shù)效率也會提高。 但不同靶組織特性不同,如利用眼科激光光凝儀對視網(wǎng)膜進(jìn)行光凝時(shí),眼內(nèi)組織厚度值較低,尤其是視網(wǎng)膜組織,功率提高也許會傷害視神經(jīng)細(xì)胞,增加視野范圍減小、視功能減退的風(fēng)險(xiǎn);若調(diào)整脈寬、脈沖間隔,延長手術(shù)時(shí)間,會導(dǎo)致熱能量累積,增加傳導(dǎo)至周邊組織的風(fēng)險(xiǎn),也會影響視野范圍、視功能。 理論上,組織的溫升由熱傳導(dǎo)效率和熱馳豫時(shí)間決定,如果激光作用于組織的時(shí)間小于熱弛豫時(shí)間,組織中的熱量積累不會因熱傳導(dǎo)損傷靶組織的周邊組織。 因此,衡量激光設(shè)備安全有效性的關(guān)鍵證據(jù)之一是量效關(guān)系及熱損傷的研究資料。 量效關(guān)系及熱損傷研究應(yīng)為申報(bào)產(chǎn)品臨床前的體內(nèi)外試驗(yàn)(離體及在體的動物試驗(yàn)、臺架試驗(yàn)等)、臨床試驗(yàn)等一項(xiàng)或多項(xiàng)研究所獲得數(shù)據(jù)的分析和總結(jié)。

根據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分:決策原則》,當(dāng)體外試驗(yàn)不能充分評估激光設(shè)備在臨床應(yīng)用中的安全有效性風(fēng)險(xiǎn)時(shí),需要開展體內(nèi)動物試驗(yàn)。 通過動物試驗(yàn),可為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持,也可為開展臨床試驗(yàn)前,評估醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持,降低臨床試驗(yàn)受試者及使用者的風(fēng)險(xiǎn)以及為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。

在申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)早期,設(shè)計(jì)輸入及輸出的階段時(shí),激光產(chǎn)品的性能評估可選擇臺架試驗(yàn)或離體組織試驗(yàn),如鈥激光治療儀可開展體外試驗(yàn),模擬體內(nèi)使用環(huán)境或情形,驗(yàn)證在不同工作模式/能量參數(shù)設(shè)置的情況下產(chǎn)品用于碎石的效率,然后再開展動物試驗(yàn);如已有類似的初步研究或證據(jù)時(shí),也可直接開展動物試驗(yàn)研究。

激光設(shè)備可以通過動物試驗(yàn)評價(jià)在不同波長下的各種工作模式、激光輸出方式等對臨床使用(包括各種適應(yīng)癥或各種類型的組織)的影響。 應(yīng)當(dāng)對申報(bào)產(chǎn)品能量參數(shù)的設(shè)置、激光與靶組織的作用機(jī)理、適用范圍及適應(yīng)癥等因素進(jìn)行綜合考量,結(jié)合已有的研究或證據(jù),開展適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析評估后,決策是否需要開展動物試驗(yàn)。 決策時(shí)至少應(yīng)當(dāng)評估以下幾種情形:

(1)相比于成熟已上市的產(chǎn)品,選擇一種新的激光波長作用于原適用范圍中的靶組織或增加新的適應(yīng)癥。 例如:已上市的產(chǎn)品中,Nd:YAG 皮秒激光治療儀的激光傳輸裝置為手柄,532 nm 用于治療雀斑、1064 nm 用于去除黑色和藍(lán)色文身。 根據(jù)皮膚分層及分級,同樣作用于黑色素,由于不同波長的激光穿透深度不同,靶組織也不同。 常見的良性色素增加性皮膚病包括:色素分界線、雀斑、黃褐斑、蒙古斑(皮膚青、藍(lán)色胎記)、咖啡斑、單純?nèi)赴邩羽?單純黑子、痦子)、老年性雀斑樣痣(老年性黑子、壽斑)、太田痣、伊藤痣、文身等及其他原因引起的色素沉著等。 根據(jù)皮膚科常見的應(yīng)用情況,532 nm 作用于表皮層黑色素,694 nm 和755 nm 可作用于真皮層、表皮層黑色素,1064 nm 進(jìn)而作用于真皮深部的黑色素。 若申報(bào)產(chǎn)品的730 nm 用于治療良性色素性增加性皮膚病,屬于新的激光波長增加新的適應(yīng)癥;若730 nm 用于治療良性表皮色素性增加性皮膚病、惡性黑素瘤,屬于選擇一種新的激光波長作用于原適用范圍中的靶組織。

(2)相比于成熟已上市的產(chǎn)品,選擇一種新的作用機(jī)理作用于原適用范圍中的靶組織或增加新的適應(yīng)癥。 以輸出577 nm 的眼科激光光凝儀為例,成熟已上市產(chǎn)品采用的是連續(xù)波及脈沖波的情況,通過激光的熱效應(yīng),針對視網(wǎng)膜微血管缺血區(qū)或毛細(xì)血管無灌注區(qū)進(jìn)行治療,阻止眼內(nèi)新生血管的發(fā)生和發(fā)展,改變視網(wǎng)膜區(qū)域的缺氧狀態(tài)。 可用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等。 新的激光輸出方式是通過軟件控制調(diào)制出閾值下的脈沖波,通過激光的熱效應(yīng)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),產(chǎn)生“閾值”(激光凝固組織所需的能量的臨界值)下的脈沖波,作用于視網(wǎng)膜色素上皮層,視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞產(chǎn)生中等程度損傷,引起部分因子發(fā)生變化,可以減少新生血管及改變血管通透性,用于治療中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變,糖尿病視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫,屬于選擇一種新的激光輸出方式增加新的適應(yīng)癥。

(3)相比于成熟已上市的產(chǎn)品,選擇一種新的能量參數(shù)范圍作用于原適用范圍中的靶組織或增加新的適應(yīng)癥,如申報(bào)產(chǎn)品設(shè)置的治療參數(shù)(功率、脈寬、脈沖間隔、光斑大小等)與已上市產(chǎn)品有明顯差異的情形。 以鈥激光治療儀為例,已批準(zhǔn)的產(chǎn)品關(guān)鍵性能參數(shù)是最大單脈沖能量為4.6 J,最大重復(fù)頻率為42 Hz,終端最大平均輸出功率為80 w,脈寬為200～500 μs,適用范圍是用于治療泌尿系結(jié)石,泌尿系腫瘤的汽化和凝固。 新的能量參數(shù)設(shè)置是最大單脈沖能量為6 J,最大重復(fù)頻率為50 Hz,終端最大平均輸出功率為90 w,若適用范圍不變,屬于選擇一種新的能量參數(shù)范圍作用于原適用范圍中的靶組織;若適用范圍增加了皮膚科用于尖銳濕疣、肉芽腫、淺表腫瘤的汽化和凝固,屬于選擇一種新的能量參數(shù)范圍增加新的適應(yīng)癥。

3 動物試驗(yàn)審評要求

3.1 動物試驗(yàn)規(guī)范基本要求

依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分:試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》,醫(yī)用激光設(shè)備的動物試驗(yàn)要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?選用符合試驗(yàn)要求的動物,在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下,進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究,觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果,以評估醫(yī)用激光設(shè)備對生命活動的作用與影響,動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)具有重復(fù)性和再現(xiàn)性。 為保障動物試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠、可追溯,應(yīng)參照相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T 35823)動物試驗(yàn)的通用要求進(jìn)行,并要注意以下幾個(gè)方面。

3.1.1 人員

動物試驗(yàn)研究人員應(yīng)具備相應(yīng)的技能且涵蓋不同學(xué)科的專業(yè)知識,如相關(guān)的臨床醫(yī)學(xué)、動物學(xué)、獸醫(yī)學(xué)、激光學(xué)、病理學(xué)、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)、影像學(xué)等。

3.1.2 設(shè)施

開展動物試驗(yàn)的環(huán)境應(yīng)避免對試驗(yàn)結(jié)果造成干擾的因素,如噪音刺激、光污染、化學(xué)污染、輻射污染等,同時(shí),應(yīng)能模擬臨床使用場景。

3.1.3 動物

應(yīng)根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康倪x擇使用質(zhì)量合格的試驗(yàn)動物或檢疫合格的試驗(yàn)用動物。 建議詳細(xì)說明選擇試驗(yàn)動物模型的依據(jù)。 如選擇的試驗(yàn)動物模型對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全有效性分析具有局限性,應(yīng)對研究結(jié)果的影響進(jìn)行詳細(xì)說明。 試驗(yàn)動物數(shù)量應(yīng)保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性,且符合3R原則。

3.1.4 操作規(guī)范

動物試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范,記錄試驗(yàn)產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)包括任何偏離試驗(yàn)方案和操作規(guī)范的情況,并保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。 確保動物試驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)的完整性和可追溯性。

3.2 動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要求

開展決策評估時(shí),當(dāng)已有數(shù)據(jù)不能充分評估激光設(shè)備在臨床應(yīng)用中的安全有效性的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),需要開展體內(nèi)動物試驗(yàn)。 動物試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)及結(jié)果應(yīng)能反映激光設(shè)備在不同波長下的各種工作模式或激光輸出方式與作用于靶組織位點(diǎn)的量效關(guān)系,根據(jù)不同的適應(yīng)癥可進(jìn)行相應(yīng)的典型性試驗(yàn)。 還應(yīng)驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品不同能量參數(shù)對靶組織及周邊非治療區(qū)域熱擴(kuò)散情況。 動物試驗(yàn)的研究結(jié)果應(yīng)可以更客觀、完整地提供支持激光產(chǎn)品作用于靶組織的可行性、安全性、有效性的證據(jù)。

3.2.1 動物試驗(yàn)?zāi)康?/p>

根據(jù)決策評估的情形,開展動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)前,明確試驗(yàn)?zāi)康摹?例1:鈥激光治療儀,通過調(diào)節(jié)脈寬或提高功率,輸出新的能量參數(shù)(終端最大平均輸出功率、單脈沖最大能量、最大重復(fù)頻率等)作用于原適用范圍中的靶組織,試驗(yàn)?zāi)康臑橥ㄟ^觀察豬的膀胱組織表面損傷及愈合情況、碎石殘留情況,評估量效關(guān)系及熱損傷范圍,考核產(chǎn)品用于泌尿系碎石,汽化和凝固泌尿系腫瘤的安全性和有效性。 例2:眼科激光光凝儀,選擇一種新的激光波長增加新的適應(yīng)癥,試驗(yàn)?zāi)康臑橥ㄟ^觀察兔的視網(wǎng)膜光凝反應(yīng),熱損傷范圍,并評估量效關(guān)系,考核產(chǎn)品治療視網(wǎng)膜疾病的安全性。 例3:二氧化碳激光治療儀,增加超脈沖的激光輸出方式,新適應(yīng)癥為治療良性表皮色素性增加性皮膚病。 試驗(yàn)?zāi)康臑橛^察棕色豚鼠的皮膚組織中的黑色細(xì)胞及黑素顆粒去除情況,觀察皮膚組織損傷及愈合情況,評估量效關(guān)系及熱損傷范圍,考核產(chǎn)品用于治療良性表皮色素性增加性皮膚病的安全性和有效性。

3.2.2 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)基本要求

選擇已在中國獲準(zhǔn)上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應(yīng)良好的激光設(shè)備進(jìn)行隨機(jī)平行對照。 應(yīng)設(shè)置可反映申報(bào)產(chǎn)品量效關(guān)系的能量參數(shù)進(jìn)行試驗(yàn),且應(yīng)當(dāng)能夠涵蓋產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能參數(shù)范圍,如波長、光斑大小、激光輸出方式、功率、脈寬及脈沖間隔、占空比等關(guān)鍵參數(shù)。 試驗(yàn)組及對照組的能量參數(shù)設(shè)置應(yīng)相同/相似且應(yīng)滿足臨床需求。 確保每次試驗(yàn)前,動物/靶組織都處于相同的生理狀態(tài),且能證明可用于開展動物試驗(yàn)。

3.2.3 評價(jià)方法及指標(biāo)

安全性,主要通過觀察激光設(shè)備對治療區(qū)域內(nèi)靶組織及周邊組織的熱損傷范圍。 可以采用組織病理學(xué)或OCT 等方法對對急性及慢性熱損傷情況進(jìn)行評估,應(yīng)評估不同時(shí)間點(diǎn),試驗(yàn)組與對照組的凝固帶最大寬度及最大深度、水腫、細(xì)胞空泡化等情況,提供對比表并附圖并分析熱損傷范圍對臨床使用的影響。

有效性,通常應(yīng)分析試驗(yàn)組和對照組的激光儀治療相同/相近/相似的靶組織,使用能量的差異。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)給出梯度能量與治療靶組織的量效關(guān)系圖,應(yīng)至少包含組別、波長、工作模式、治療能量參數(shù)的范圍、靶組織的變化,并給出有效能量參數(shù)范圍。

例1:應(yīng)分析試驗(yàn)組和對照組的鈥激光治療儀治療相同大小的結(jié)石,比較能量參數(shù)、碎石效果、碎石時(shí)間、碎石殘留量的差異并進(jìn)行組間分析。 有效性評價(jià)指標(biāo)至少應(yīng)包含:碎石能量、碎石時(shí)間、碎石效果及殘留量、損傷膀胱組織能量;安全性評價(jià)指標(biāo)至少應(yīng)包含:膀胱組織病理學(xué)、動物存活率、血及尿生化指標(biāo)、其它生理狀況、與術(shù)前相比是否存在尿路感染、膀胱穿孔、繼發(fā)性血尿等。 有些鈥激光治療儀的適用范圍還包括汽化和凝固泌尿系腫瘤,考慮動物模型的經(jīng)濟(jì)性及便利性,可通過比較治療儀作用于正常尿路上皮組織,給出梯度能量與汽化、凝固組織厚度的量效關(guān)系圖,分析試驗(yàn)結(jié)果對臨床使用的影響。

例2:利用Nd:YAG 皮秒激光治療儀/二氧化碳激光治療儀治療良性色素性增加性皮膚病。 有效性,評價(jià)試驗(yàn)組和對照組的激光儀治療相同區(qū)域的黑色素,比較能量參數(shù)、治療時(shí)間、色素沉著、黑色素顆粒的差異并進(jìn)行組間分析。 安全性評價(jià),觀察并分析術(shù)后動物存活率、皮膚組織病理學(xué)、術(shù)后并發(fā)癥。 有效性評價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包含:治療能量、治療時(shí)間、色素沉著評分、黑色素顆粒計(jì)數(shù)等;安全性評價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包含:皮膚組織病理學(xué)、皮膚感染、紅腫、出血、出現(xiàn)疤痕等。

例3:由于動物與人眼組織的差異,眼科激光光凝儀的評價(jià)指標(biāo)應(yīng)體現(xiàn)可行性及安全性。 通過觀察光凝反應(yīng)分析術(shù)前、術(shù)后的視網(wǎng)膜厚度、脈絡(luò)膜厚度、光斑大小及形態(tài)變化情況,給出能量(梯度功率)與術(shù)前后視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜厚度變化的量效關(guān)系圖;通過檢眼鏡/裂隙燈顯微鏡觀察視網(wǎng)膜損傷斑,計(jì)算損傷發(fā)生率(損傷斑數(shù)/照射斑數(shù)),給出光凝儀不同波長、不同激光輸出方式下對試驗(yàn)動物的視網(wǎng)膜熱損傷閾值的評價(jià),按照射梯度功率繪制損傷發(fā)生率與能量的關(guān)系表。 主要評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包含:視網(wǎng)膜組織形態(tài)學(xué)及組織病理學(xué)變化。 次要評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包含:與激光光凝術(shù)前相比,是否存在視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜下的纖維化及增殖、視網(wǎng)膜出血、新生血管形成、激光斑擴(kuò)大、視網(wǎng)膜水腫等。

4 討論

醫(yī)用激光設(shè)備是通過向人體輸出能量達(dá)到治療目的的高風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備,臨床前動物試驗(yàn)的目的是通過動物模型來考察激光產(chǎn)品的可行性、安全性和有效性,可為制定臨床方案選擇合理治療參數(shù)提供建議,并觀察潛在的不良事件,降低臨床活動中的風(fēng)險(xiǎn)。 目前,我國醫(yī)療器械臨床前的安全性評價(jià)現(xiàn)狀是無相關(guān)的質(zhì)量管理規(guī)范,無試驗(yàn)室資質(zhì)要求。 建議申請人根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況,決策開展動物試驗(yàn)的情形,通過選擇合理的動物試驗(yàn)方案,驗(yàn)證激光產(chǎn)品的可行性、有效性和安全性,保證研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、真實(shí)性和可追溯。

4.1 動物模型的考量

申請人可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際預(yù)期用途,開展動物試驗(yàn)的目的綜合評估后決策。 眼科研究的常用實(shí)驗(yàn)動物包括小鼠、大鼠、兔、比格犬、小型豬、猴等[30-31],但普遍存在生理結(jié)構(gòu)及功能與人眼有不同差異的情形,如小鼠、大鼠、兔、犬、小型豬等動物不存在類似于人眼的黃斑區(qū)[32],無法驗(yàn)證激光產(chǎn)品治療黃斑區(qū)疾病的有效性,只能通過試驗(yàn)組與對照組的產(chǎn)品作用于試驗(yàn)動物眼后,比較視網(wǎng)膜厚度的變化情況評估激光產(chǎn)品的可行性及安全性。 此外,還需考慮開展動物試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)性、便利性等因素,恒河猴眼與人眼相似度較高,但動物試驗(yàn)成本較高。因此,本文動物試驗(yàn)舉例僅作參考。

4.2 研究觀察時(shí)間點(diǎn)

動物試驗(yàn)應(yīng)能觀察到產(chǎn)品作用于動物之前、之后不同時(shí)間點(diǎn)的組織狀態(tài),研究中選擇的觀察時(shí)間點(diǎn),應(yīng)有合理依據(jù)。 由于試驗(yàn)動物模型和人體之間組織損傷與愈合應(yīng)答存在差異,且不同激光產(chǎn)品能量參數(shù)設(shè)置也存在差異性,因此,應(yīng)合理設(shè)置最終觀察時(shí)間點(diǎn)。 同時(shí),盡可能對臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行觀察,分析對臨床使用的影響。

4.3 決策方案中的試驗(yàn)與對照組

按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械臨床評價(jià)指導(dǎo)原則》,醫(yī)用激光治療設(shè)備可以通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床試用獲得的數(shù)據(jù)開展評價(jià)(同品種比對)。 若需要開展臨床試驗(yàn),動物試驗(yàn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成,可為臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)提供依據(jù),并可預(yù)測在臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的不良事件,降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。 如果只有試驗(yàn)組無對照組的數(shù)據(jù),可以作為申報(bào)產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)前的研究資料;如果同時(shí)有試驗(yàn)組及對照組的數(shù)據(jù),可以作為開展臨床試驗(yàn)前的研究資料,也可作為通過同品種比對開展臨床評價(jià)時(shí)用于證明安全性和有效性的支持性資料。

綜上所述,本文在參考《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分:決策原則》、《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分:試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》等規(guī)范性文件基礎(chǔ)上,結(jié)合審評經(jīng)驗(yàn),分析醫(yī)用激光設(shè)備的作用機(jī)理,歸納強(qiáng)激光治療類產(chǎn)品決策開展動物試驗(yàn)的情形,并舉例分析開展動物試驗(yàn)的目的、方案設(shè)計(jì)要求和評價(jià)指標(biāo)等,為醫(yī)療器械相關(guān)技術(shù)審評人員、研發(fā)人員及注冊人員提供參考。