李鵬飛，石華香，郭家彬，王永安，王麗韞

（1.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，北京 100850；2.中國人民解放軍疾病預(yù)防控制中心，北京 100071）

我國擁有獨特而廣闊的高海拔地區(qū)，其中海拔≥3000 m的高原地區(qū)（在醫(yī)學(xué)上稱為醫(yī)學(xué)高原）占我國領(lǐng)土面積的26.8%［1-2］。高原自然環(huán)境具有低壓、低氧、氣候干燥寒冷、風(fēng)速大和紫外線強等特點，這些環(huán)境因素中低壓伴有的低氧對機體影響最大。高原環(huán)境下，由于海拔升高，空氣中氧分壓降低，致使機體吸入氣體的氧分壓不足，血液在肺內(nèi)得不到充分的氧合，導(dǎo)致血液中氧分壓下降、血氧含量和血氧飽和度降低，甚至出現(xiàn)低氧血癥，造成缺氧。低海拔常駐人群突然進(jìn)駐高海拔地區(qū)時，機體在對高原低氧環(huán)境的適應(yīng)過程中會產(chǎn)生生理應(yīng)答或生理代償反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)平衡失調(diào)時，會導(dǎo)致機體組織器官負(fù)荷加重而出現(xiàn)高原?。╤igh altitude disease），又名高山病。人腦作為機體對低氧最敏感的器官之一，受到高原低氧環(huán)境的影響是多方面的，既影響腦功能（認(rèn)知能力），也影響認(rèn)知相關(guān)的作業(yè)能力。急性低壓低氧會引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)高原腦病，臨床上主要包括高原頭痛（high altitude headache，HAH）、急性高山?。╝cute mountain sickness，AMS）和高原腦水腫（high alti?tude cerebral edema，HACE）。其中HACE病情變化迅速，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重頭疼、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)和進(jìn)行性意識障礙，如未得到及時的救治，死亡率極高，被認(rèn)為是高原反應(yīng)的終末期［3］。

本文針對高原環(huán)境低氧對腦功能損傷及其導(dǎo)致的認(rèn)知相關(guān)作業(yè)能力的損傷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為制定高原腦病的治療和防護(hù)策略提供理論依據(jù)。

1 高原低氧對軀體和精神認(rèn)知的雙重影響

AMS的發(fā)生率高，危害性大，給高原人群的健康帶來嚴(yán)重?fù)p害。臨床流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，AMS發(fā)病有如下特點：①高原環(huán)境發(fā)??；②致病因素是高原低壓、低氧和低溫等環(huán)境因素；③轉(zhuǎn)至低海拔處后，病情多可好轉(zhuǎn)。高原病通常分為AMS和慢性高原病，前者分為急性高原反應(yīng)、高原肺水腫、HACE和急性高原病混合型；后者分為慢性高原反應(yīng)、高原心臟病、高原紅細(xì)胞增多癥、高原高血壓或高原低血壓及慢性高原病混合型［4］。值得提出的是，慢性高原病混合型可同時出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥、肺動脈高壓癥和紅細(xì)胞增多癥，國外稱之為慢性高山癥（chronic mountain sickness）或 Monge征［5］。從廣義上講，職業(yè)人群的高原病是慢性高山癥長期作用于機體的結(jié)果，以在高原低氧環(huán)境下從事生產(chǎn)勞動或其他職業(yè)活動為先決條件。

此外，高原環(huán)境除了對機體生理上的改變，還會改變機體心理認(rèn)知，尤其是急性暴露期間產(chǎn)生的負(fù)面影響，如出現(xiàn)焦慮情緒會加重機體各種生理不適感，如頭痛、食欲不振、疲勞、失眠和頭暈等，其中頭痛是診斷急性高原暴露后出現(xiàn)急性高原反應(yīng)的必要條件，也是焦慮情緒下最常見的軀體表現(xiàn)［6-7］。焦慮和高原暴露兩因素對于高原不適癥狀的發(fā)生發(fā)展可能具有相互作用和交叉影響。

2 高原低氧影響認(rèn)知功能的因素

認(rèn)知能力包括空間定向能力、記憶能力、思維能力、注意力、語言能力和思維情感等方面［8］。有研究顯示，高原環(huán)境低氧對人腦功能的影響是多方面的，包括對情緒、反射活動、感知與記憶能力及動作的協(xié)調(diào)性和準(zhǔn)確性等方面。在高原環(huán)境下，海拔越高，低壓低氧程度越嚴(yán)重，機體的腦力與體力作業(yè)能力下降也越明顯［8-9］。

2.1 高原低氧對動脈血氧飽和度和腦供氧程度的影響

高原環(huán)境下的缺氧是由于高海拔導(dǎo)致的低壓低氧，機體血液中氧含量的減少會導(dǎo)致動脈血中紅細(xì)胞對氧結(jié)合能力發(fā)生變化。動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）是指氧合血紅蛋白的容量占全部可結(jié)合血紅蛋白容量的百分比。有研究采用不同的方法觀察腦血流量、海拔上升的速度及海拔高度等，結(jié)果顯示，人體從海平面高度到達(dá)高原后2～3 d，腦血流量達(dá)到峰值，1～3周后恢復(fù)到海平面高度水平，其變化與動脈血氧分壓密切相關(guān)［10］。機體在海拔4300 m休息狀態(tài)時SaO2為84.0%，在進(jìn)行低、中和高強度作業(yè)活動訓(xùn)練時，隨著機體對氧的利用和消耗增加，SaO2分別下降至78.1%，76.7%和72%，表明SaO2的變化間接反映機體作業(yè)能力［8］。有研究用近紅外光譜觀察了處于不同海拔高度時人體腦組織氧分壓的變化，直接證實了隨著海拔高度的升高，腦組織內(nèi)氧飽和度逐漸降低，且二氧化碳分壓逐漸下降。

由于大腦是易受高原低氧影響的敏感組織，這種低壓低氧狀態(tài)下對其造成的損傷會比常壓缺氧狀態(tài)下更加嚴(yán)重［8-11］。睡眠是人體自主的生物節(jié)律，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制［12］。有研究分別對在海拔5380 m居住3個月或1年的青年人的睡眠節(jié)律特征進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其覺醒維持時間顯著高于平原地區(qū)居住人群的平均水平，并且睡眠各期比率均呈現(xiàn)出2個特點，即非快速眼動睡眠期的N2期縮短和快速眼動睡眠期延長，表明高原低氧嚴(yán)重影響人的睡眠質(zhì)量［13］。高原低壓低氧暴露致機體出現(xiàn)睡眠生物節(jié)律紊亂，提示機體出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。夜間失眠的增加和睡眠質(zhì)量的下降勢必直接影響到機體的注意力和作業(yè)能力。

低氧環(huán)境對受試者的學(xué)習(xí)能力存在負(fù)面影響。1990年，Nelson等［14］在對健康成年志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，極高海拔（6000 m）環(huán)境低氧使受試者的學(xué)習(xí)能力下降，且這種變化與乙醇中毒引起的認(rèn)知損害不同。Lefferts等［9］通過數(shù)學(xué)建模完成對18名健康成年志愿者在海拔116，3440，4240和5160 m時的認(rèn)知功能評價測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與處于116 m海拔高度的受試者相比，高海拔地區(qū)受試者的工作記憶能力、行為執(zhí)行能力和決策能力等顯著下降，其下降程度與暴露的海拔高度和時間呈正相關(guān)。

此外，高原低壓低氧暴露會導(dǎo)致機體出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙，出現(xiàn)淡漠情緒并伴隨執(zhí)行能力下降人群的比例顯著增加［15-16］。焦慮是精神神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的典型癥狀，在平原環(huán)境下，睡眠紊亂是焦慮最常見的軀體表現(xiàn)。同時，對在海拔4400 m發(fā)生AMS的人群進(jìn)行臨床長期回訪研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的失眠增加是促成焦慮的最大危險因素。

2.2 高原低氧短期暴露對認(rèn)知功能的影響

高原低氧短期暴露多指在高原地區(qū)暴露時間<1周［17-19］。Turner等［20］研究顯示，當(dāng)人體急性暴露于低氧混合氣體（含10%氧氣，即模擬6096 m海拔高度環(huán)境的氧含量）90 min后就會導(dǎo)致注意力、執(zhí)行力和認(rèn)知能力明顯下降。Caldwell等［21］研究發(fā)現(xiàn)，人體在模擬高原環(huán)境下僅暴露30 min后，大腦皮質(zhì)即發(fā)生反應(yīng)應(yīng)答，顯著影響機體肌肉運動知覺和視覺運動的反應(yīng)時間。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體在模擬海拔高度3600或4400 m暴露1 h后，出現(xiàn)認(rèn)知反應(yīng)能力和執(zhí)行力明顯下降；而在2800 m海拔高度暴露相同時間，則未表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改變［22］。Stefano等［23］研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于海拔3450 m地區(qū)數(shù)小時，會導(dǎo)致健康兒童出現(xiàn)明顯的執(zhí)行能力、記憶能力和信息處理能力降低。目前大部分研究認(rèn)為，短期暴露可造成認(rèn)知損害的最低海拔為3000 m，認(rèn)知損害主要表現(xiàn)為記憶力下降、行為能力減弱和思維遲鈍等癥狀，損害程度和范圍與暴露時間有關(guān)，且存在個體差異。

2.3 高原低氧長期暴露對認(rèn)知功能的影響

長期暴露多指在高原地區(qū)暴露時間>3個月［17-19］，其對機體認(rèn)知功能的損害較短期暴露更加嚴(yán)重。對長期和短期暴露在高海拔地區(qū)的兒童進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露對認(rèn)知能力損害更加嚴(yán)重，不僅會導(dǎo)致明顯的執(zhí)行能力和記憶能力的降低，還會損害學(xué)習(xí)能力［23］。Kryskow等［24］對分別暴露于2500，3000，3500和4300 m海拔高度30 h的美軍士兵完成簡單和復(fù)雜軍事任務(wù)的執(zhí)行能力進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)士兵執(zhí)行簡單軍事任務(wù)的能力在4種高度范圍內(nèi)均不受影響；但執(zhí)行復(fù)雜軍事任務(wù)的能力（包括射擊打靶的準(zhǔn)確性）在4300 m海拔高度時顯著下降，而在其他3種高度范圍內(nèi)不受影響。馬海林等［25］比較了居住在海拔3680 m的人群和低海拔健康人群，發(fā)現(xiàn)長期高海拔居住人群的注意力、工作記憶能力和反應(yīng)能力均不同程度下降。Das等［26］研究發(fā)現(xiàn)，將在低海拔具有正常社交能力的健康志愿者移居高原地區(qū)（4500～4800 m），在單調(diào)枯燥、缺少社交活動的高原環(huán)境中生活8～12個月，即使其生理上習(xí)服了高原環(huán)境，但其發(fā)生抑郁、淡漠、情感障礙等負(fù)面情緒的概率顯著高于平原地區(qū)健康對照者。

事件相關(guān)電位（event related potentials，ERP）也被稱為認(rèn)知電位，是一種通過平均疊加技術(shù)從頭顱表面記錄到的大腦誘發(fā)電位，可反映認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變。Ma等［27］通過觀察ERP發(fā)現(xiàn)，長期（3年）暴露在高原環(huán)境的人群對沖突的控制能力發(fā)生改變，并且注意力顯著下降。另一項研究證實，長期處于社交剝奪的高海拔地區(qū)會導(dǎo)致大腦前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的病理性損傷［28］。有趣的是，居住在南美洲安第斯山脈高原環(huán)境的艾馬拉人對于高海拔生活具有獨特的適應(yīng)模式，其認(rèn)知功能及記憶學(xué)習(xí)能力均與低海拔人群無異［29］。由此可見，相較于短期暴露，長期暴露對認(rèn)知的損害更加嚴(yán)重，但這種損害作用存在著種族和人群差異。目前認(rèn)為，長期低氧暴露對認(rèn)知損害主要以認(rèn)知反應(yīng)時間延遲、注意力下降、執(zhí)行力和工作記憶減退為主，且損害程度與海拔高度和暴露時間呈正相關(guān)，但世代生活在高原環(huán)境的人群未出現(xiàn)這種認(rèn)知功能損傷。

3 高原低氧影響認(rèn)知功能的腦損傷機制

3.1 高原低氧導(dǎo)致機體腦組織廣泛性損傷

低壓低氧會導(dǎo)致神經(jīng)元染色質(zhì)降解、神經(jīng)元凋亡和數(shù)量減少。通過觀察在6000 m海拔高度下暴露不同時間對小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，高原低氧處理可誘導(dǎo)小鼠大腦皮質(zhì)缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、自噬效應(yīng)蛋白Beclin-1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ表達(dá)增加，同時皮質(zhì)神經(jīng)元自噬和凋亡明顯增加，表明小鼠神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)廣泛性損傷［30］。Shukitt-Hale等［31］研究也證實，高原低氧會造成海馬神經(jīng)元永久性損傷，并且暴露時間越長，損傷也越明顯，提示遲發(fā)性神經(jīng)損傷的發(fā)生。本實驗室近期研究結(jié)果表明，將小鼠置于低壓低氧環(huán)境（模擬6000 m海拔低壓氧艙）中暴露30 min，即可顯著激活海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡信號通路，下調(diào)Bcl-2蛋白，上調(diào)Bax蛋白和胱天蛋白酶3的表達(dá)，引發(fā)小鼠海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡［32］。神經(jīng)元損傷會影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成、攝取和釋放，從而影響神經(jīng)元間興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和突觸可塑性，最終引起記憶及相關(guān)認(rèn)知功能障礙［33］。在另一項研究中，通過水迷宮實驗檢測大鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力發(fā)現(xiàn)，長期（8個月）暴露在4250 m高原環(huán)境時，大鼠空間記憶能力顯著下降；多維磁共振成像研究結(jié)果證實，以上低壓低氧條件能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、壞死和凋亡及腦組織多部位灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常萎縮，影響大鼠認(rèn)知功能［34］。HACE是高原腦病的終末階段，血管源性HACE貫穿于HACE的整個過程，其病理生理機制主要體現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和壞死、基底膜斷裂、血管周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)空泡化和細(xì)胞數(shù)目減少［35］。與本實驗室研究結(jié)果一致［32］。

3.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)參與高原低氧誘發(fā)的神經(jīng)損傷

HIF-1作為缺氧信號通路中的關(guān)鍵因子，其功能異常是影響HACE發(fā)生發(fā)展的重要因素。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β亞基組成，受細(xì)胞氧濃度的精確調(diào)節(jié)［36］。有研究顯示，低壓低氧會導(dǎo)致小鼠海馬神經(jīng)元HIF-1α表達(dá)上調(diào)及腦內(nèi)促紅細(xì)胞生成素和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，伴隨海馬、皮質(zhì)和紋狀體內(nèi)超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽含量的下調(diào)及丙二醛含量的增加，表明高原低氧導(dǎo)致腦細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激應(yīng)答和異常生成活性氧代謝產(chǎn)物，從而對細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA造成損害，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)［37］。本實驗室采用基因表達(dá)譜分析研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠置于低壓低氧環(huán)境（模擬6000 m海拔低壓氧艙）中暴露30 min，海馬叉頭框蛋白家族功能異常，進(jìn)一步證實氧化應(yīng)激在高原低壓低氧導(dǎo)致的認(rèn)知障礙中起關(guān)鍵作用［32］。但研究證實，給予抗氧化劑對神經(jīng)損傷的保護(hù)作用非常有限，提示有其他機制參與高原低氧誘發(fā)的神經(jīng)損傷［38-39］。

石青海等［40］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠ip給予高選擇性的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syn?thase，iNOS）抑制劑能抑制大鼠腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS的活性，減輕腦皮質(zhì)神經(jīng)元氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，并改善急性低壓低氧引起的認(rèn)知功能障礙，說明一氧化氮和iNOS是高原低氧致認(rèn)知損傷的重要靶點之一。研究表明，在高原低氧條件下，野生型p53誘導(dǎo)的磷酸酶1（wild-type p53-induced phos?phatase 1，WIP1）基因缺陷小鼠腦組織中炎癥因子釋放增加和小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和海馬組織病變［41］。因此，WIP1可能是高原低氧致認(rèn)知損傷的重要靶蛋白。

3.3 高原低氧改變腦血流循環(huán)動力學(xué)

機體血液循環(huán)對低壓低氧環(huán)境非常敏感，腦血流循環(huán)障礙可能是AMS或HACE的早期敏感指標(biāo)［42，32］。高原環(huán)境低壓低氧會造成肺泡通氣功能低下綜合征，出現(xiàn)肺組織水腫、氣體交換障礙和血液內(nèi)CO2蓄積，這些因素會導(dǎo)致AMS，而AMS會伴隨低氧血癥進(jìn)一步加重［43］。急性常壓缺氧和低壓低氧均會改變機體的腦血流動力學(xué)，包括腦血流增加及腦動脈血管擴張［44-46］。當(dāng)人體從平原地區(qū)進(jìn)入高原地區(qū)（如5260 m海拔高度）時，腦動脈血流量明顯上升，提示機體在進(jìn)入低壓低氧環(huán)境時，代償性優(yōu)先維持腦部的血流及血氧供應(yīng)［47-48］。低氧血癥和血液內(nèi)CO2蓄積使動脈擴張，進(jìn)而血容量增加，動脈壓顯著升高，顱內(nèi)壓升高，腦血屏障破壞，致使血管和血腦屏障的通透性發(fā)生變化，血管內(nèi)物質(zhì)大量外滲，嚴(yán)重時導(dǎo)致HACE和腦損傷［49-50］。動物實驗結(jié)果證實，低氧血癥的進(jìn)行性加重可導(dǎo)致腦血管通透性增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)增強，轉(zhuǎn)錄因子依賴的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增多［51-52］。早在1964年，應(yīng)用一氧化二氮檢測技術(shù)就發(fā)現(xiàn)了高原環(huán)境對腦血流的影響，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，影響腦血流檢測結(jié)果的敏感因素很多，選擇不同的被檢測腦區(qū)和檢測手段，以及不同的海拔高度和暴露時長，所獲得的腦血流變化規(guī)律并不一致，因此高原低氧影響腦血流循環(huán)的動力學(xué)機制目前還存在一些爭議［53］。通過核磁共振研究發(fā)現(xiàn)，HACE患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使血細(xì)胞發(fā)生凝聚，在大腦白質(zhì)血管中廣泛形成微血栓［54］，證實高原低氧改變腦血流微循環(huán)動力學(xué)。

3.4 高原低氧誘發(fā)腦內(nèi)興奮性神經(jīng)毒性損傷

谷氨酸誘發(fā)的興奮性神經(jīng)毒性及相關(guān)的氧化應(yīng)激在認(rèn)知功能損傷方面發(fā)揮著重要的作用。紀(jì)偉忠等［55］研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧引起的認(rèn)知障礙與N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性有關(guān)，谷氨酸及其受體的過度表達(dá)可誘導(dǎo)興奮性毒性并引起神經(jīng)元壞死，這也是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要致病因素。Barhwal等［56］將SD大鼠暴露于低壓低氧環(huán)境中并給予鈣通道阻滯劑伊拉地平（isradipine）發(fā)現(xiàn)，伊拉地平可保護(hù)大鼠海馬神經(jīng)元并改善大鼠空間記憶能力，提示低壓低氧致認(rèn)知功能障礙與細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道激活有關(guān)。

3.5 高原低氧影響記憶功能相關(guān)蛋白質(zhì)組水平

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neuro?trophic factor，BDNF）/磷脂酰肌醇 3 激酶（phos?phatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（pro?tein kinase B，Akt）通路下游分子被證明是治療認(rèn)知記憶障礙等疾病的靶點［57］。有研究發(fā)現(xiàn)，在從平原地區(qū)移居到海拔4500～4800 m地區(qū)的健康男性受試者人群中，認(rèn)知障礙及社交障礙的產(chǎn)生與海拔高度及滯留時間正相關(guān)，受試者血清中BDNF和半胱氨酸水平異常降低，推測這種認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與BDNF/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號通路激活有關(guān)［26］。與此相反，Jain等［57］研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可改善暴露于低壓低氧7 d的大鼠的空間記憶功能，這種對認(rèn)知功能的改善作用是通過激活BDNF/PI3K/Akt通路，從而使糖原 合 酶 激 酶 3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）磷酸化失活而產(chǎn)生。當(dāng)GSK-3β失活時能夠使環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，抑制細(xì)胞凋亡，從而改善由于高原低氧暴露引起的認(rèn)知障礙。當(dāng)機體缺氧時，GSK-3β因磷酸化被抑制而過度磷酸化激活tau蛋白，從而損傷神經(jīng)元微管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，加劇神經(jīng)元凋亡和退行性變化。tau蛋白異常磷酸化也是阿爾茨海默病和腦萎縮的重要病理生理機制［58］。有研究證明，在認(rèn)知障礙動物模型上，胍法辛（guanfacine）可升高腦內(nèi)BDNF水平，顯著改善低壓低氧環(huán)境誘導(dǎo)的小鼠前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元退行性改變［59］。

3.6 其他

采用蜂毒明肽（apamin）阻斷小電導(dǎo)鈣激活鉀通道可改善高原低氧誘導(dǎo)的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)變性［60］。Baitharu等［61］發(fā)現(xiàn)，阻斷糖皮質(zhì)激素受體可降低低壓低氧暴露誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和壞死，并升高海馬ATP水平，表明抑制糖皮質(zhì)激素受體有可能改善低壓低氧誘導(dǎo)的大鼠記憶障礙。

4 對高原低氧致認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療

目前對高原認(rèn)知障礙的預(yù)防措施主要包括非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)2種途徑，前一途徑可通過提高身體素質(zhì)和促進(jìn)機體習(xí)服強化機體對低氧的耐受能力，或使用自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)減輕高原低氧造成機體認(rèn)知損害；后一途徑為服用藥物抵抗高原低氧對機體的損害作用。而在治療措施上，目前主要為藥物治療。

4.1 非藥物干預(yù)

4.1.1 提高身體素質(zhì)和促習(xí)服

人體對高原環(huán)境具有強大的習(xí)服適應(yīng)能力。高原習(xí)服是人體從平原地區(qū)進(jìn)入高原一段時間后，體內(nèi)產(chǎn)生一系列生理變化以適應(yīng)高原低氧環(huán)境的過程。促習(xí)服的措施和手段主要有階梯習(xí)服、適應(yīng)性鍛煉和缺氧預(yù)適應(yīng)。Karinen等［62］對攀登珠穆朗瑪峰的9名登山者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)主觀積極性好、心理素質(zhì)強大的登山者能夠展現(xiàn)更為穩(wěn)定的情緒狀態(tài)和較好的機體活力水平。預(yù)缺氧作為一種新的促習(xí)服措施，目前正受到人們的關(guān)注。郭文云等［63］將111位健康成年人分為短期高原低氧預(yù)暴露組（3700 m海拔高度預(yù)暴露4 d后移至4400 m）和正常對照組（急性暴露于4400 m海拔高度），分別進(jìn)行長期（3個月）高原暴露研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，預(yù)暴露組表現(xiàn)出神經(jīng)行為參數(shù)顯著改善，且急性高山病癥狀明顯減輕。但目前對預(yù)缺氧方式的選擇依據(jù)有限，尚需進(jìn)一步研究，包括擴大研究樣本量、收集高原地區(qū)的神經(jīng)行為參數(shù)數(shù)據(jù)、建立相關(guān)量化研究數(shù)據(jù)庫（包括基因?qū)W、生物化學(xué)、臨床癥狀學(xué)和影像學(xué)）、探尋相關(guān)性生物化學(xué)標(biāo)志物及確立腦認(rèn)知功能體系量化指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)，以建立新的促習(xí)服措施，保證人員在高原環(huán)境中的作業(yè)能力和救治水平。

4.1.2 使用自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)

高壓氧治療可顯著提高30%以上睡眠障礙者的失眠癥狀。自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)包括使用便攜式高壓氧艙或各種自動化儀器協(xié)助人體與外界氣體交換。Heinrich等［64］研究發(fā)現(xiàn)，自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)能通過穩(wěn)定健康受試者在高原地區(qū)的夜間呼吸改善受試者的夜間睡眠質(zhì)量，降低人體疲勞感，同時緩解認(rèn)知障礙，改善意志力和持續(xù)注意力，提高作業(yè)執(zhí)行控制能力。發(fā)展和使用自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)，是防控高原低氧致認(rèn)知障礙的必要措施之一。

4.2 藥物干預(yù)

4.2.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑

有研究表明，毒扁豆堿（physostigmine）、加蘭他敏（galantamine）和石杉堿甲（huperzine）等藥物可通過阻斷乙酰膽堿酯酶活性恢復(fù)機體乙酰膽堿的水平，從而改善高原低氧誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙［65-66］。

4.2.1 激素類藥物

黃體酮可促進(jìn)紅細(xì)胞生成，抑制谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性，減輕急性低壓低氧造成的腦損傷［67］。Vornicescu等［68］研究發(fā)現(xiàn)，膳食補充褪黑激素可治療高原低氧誘導(dǎo)的記憶障礙和認(rèn)知功能障礙。

4.2.3 其他

研究表明，α2A腎上腺素受體激動劑胍法辛和抗糖尿病藥物二甲雙胍可預(yù)防高原低氧造成的記憶障礙［69-71］。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑伊拉地平能夠拮抗高原低氧誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷造成的記憶障礙［56］。假馬齒莧葉提取物和靈芝水提取物均能改善高原低氧引起的認(rèn)知功能障礙［72-73］。槲皮素可通過過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α途徑增加海馬神經(jīng)元BDNF表達(dá)，從而改善高原低氧暴露后的記憶損傷［74］。有研究將小鼠ig給予松果菊苷（echinacoside，100 mg·kg-1）后暴露于模擬6100 m海拔高度氧艙內(nèi)7 d，發(fā)現(xiàn)其可改善高原低氧引起的記憶能力下降，表明松果菊苷可有效預(yù)防高原低氧暴露誘導(dǎo)的記憶損傷［75］。

5 結(jié)語和展望

由于高原地理環(huán)境的限制和醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，高原低氧對人類認(rèn)知功能的損傷及機制的研究多在實驗室內(nèi)完成，尚不能充分闡明高原環(huán)境對認(rèn)知功能的影響，亟待拓展完善從動物到人類的高原環(huán)境研究，在兼顧藥物和非藥物相結(jié)合的治療策略的同時，建立高原環(huán)境下遺傳和生物化學(xué)等早期預(yù)警指標(biāo)，完善高原低氧致腦認(rèn)知功能障礙的早期診斷體系（包括評價模型、診斷指標(biāo)和突破性新技術(shù)），探索有效治療手段，對滿足高原環(huán)境疾病的防治需求具有重大意義。