姜 平，杜星辰，章淵源，姜 婷，汪榮盛，朱 琦，關(guān)鳳媛，魯 盈，蘇 曉，姜洪澤，李鴻斌，方勇飛，趙恒立0，彭江云，高明利2，蘇 勵，何 方，陶慶文，胡春蓉，李 鵬，李澤光，朱躍蘭，古 英，姜 泉2，張 明，張劍勇2，薛 愉，何東儀*

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

基于多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究痛風(fēng)中醫(yī)證型與中藥應(yīng)用規(guī)律

姜 平1, 2，杜星辰3，章淵源1，姜 婷1，汪榮盛1，朱 琦1，關(guān)鳳媛4，魯 盈5，蘇 曉6，姜洪澤7，李鴻斌8，方勇飛9，趙恒立10，彭江云11，高明利12，蘇 勵13，何 方14，陶慶文15，胡春蓉16，李 鵬17，李澤光18，朱躍蘭19，古 英20，姜 泉21，張 明22，張劍勇23，薛 愉3，何東儀1*

1. 上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200052 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040 4. 營口市中醫(yī)院，遼寧 營口 115002 5. 浙江省立同德醫(yī)院，浙江 杭州 310012 6. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071 7. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 750306 8. 山東省海陽市中醫(yī)醫(yī)院，山東 海陽 265199 9. 重慶西南醫(yī)院，重慶 400038 10. 煙臺市中醫(yī)醫(yī)院，山東 煙臺 264013 11. 云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021 12. 遼寧省中醫(yī)院，遼寧 沈陽 110033 13. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032 14. 上海市長寧區(qū)新涇鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200336 15. 中日友好醫(yī)院，北京 100029 16. 重慶市第九人民醫(yī)院，重慶 400799 17. 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830099 18. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040 19. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078 20. 四川省綿陽市中醫(yī)醫(yī)院，四川 綿陽 621053 21. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053 22. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200083 23. 深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518005

基于痛風(fēng)（gout）真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，對不同證型痛風(fēng)患者的中醫(yī)證候療效評價(jià)、尿酸達(dá)標(biāo)率和安全性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，總結(jié)痛風(fēng)不同證型下中醫(yī)治療的證治規(guī)律。回顧性統(tǒng)計(jì)3287例痛風(fēng)患者的臨床數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行中醫(yī)藥治療療效、安全性、中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類分析。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者有330例，按辨證劃分為濕熱蘊(yùn)結(jié)證224例、痰瘀互結(jié)證67例和脾虛濕阻證39例。3種證型在性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血尿酸（blood uric acid，BUA）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、中醫(yī)證候療效評價(jià)、尿酸達(dá)標(biāo)率和安全性上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析顯示濕熱蘊(yùn)結(jié)證痛風(fēng)常用土茯苓、薏苡仁、蒼術(shù)等中藥治療，并形成蒼術(shù)-黃柏、土茯苓-威靈仙等藥物組合和蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、土茯苓、薏苡仁這一新核心藥方；痰瘀互結(jié)證痛風(fēng)常用土茯苓、薏苡仁、茯苓等中藥，形成薏苡仁-秦艽、土茯苓-威靈仙等藥物組合和新核心藥方為山茱萸、葛根、土茯苓、獨(dú)活、防風(fēng)、杜仲、威靈仙、赤芍、地龍、秦艽、川牛膝、薏苡仁、綿萆薢；脾虛濕阻證痛風(fēng)常用茯苓、蒼術(shù)、土茯苓等藥物和蒼術(shù)-威靈仙、茵陳-虎杖等藥物組合，并形成伸筋草、茵陳、虎杖、陳皮、茯苓這一新核心藥方。在多中心真實(shí)世界研究背景下，系統(tǒng)闡述了中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的中醫(yī)證候療效評價(jià)、安全性和證治規(guī)律，為中醫(yī)藥辨證論治痛風(fēng)提供了一定的指導(dǎo)和臨床應(yīng)用價(jià)值。

痛風(fēng)；真實(shí)世界；證治規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘；關(guān)聯(lián)規(guī)則；系統(tǒng)聚類分析

痛風(fēng)（gout）是一種多發(fā)于中老年男性和絕經(jīng)后女性的代謝性疾病，是由于體內(nèi)形成高尿酸血癥而引起[1]。痛風(fēng)的典型特征是單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體沉積于關(guān)節(jié)引起的急慢性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石并伴有尿酸性腎石癥風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。1項(xiàng)回顧了已發(fā)表的痛風(fēng)相關(guān)流行病學(xué)研究的總結(jié)性綜述顯示，痛風(fēng)的患病率隨著年齡的增加而增加，在80歲以上的人群中患病率增加至10%以上，痛風(fēng)無論在高流行國家（美國、新西蘭、英國、荷蘭）還是低流行國家（韓國、捷克），均是以男性為主，男女比例從2∶1～10∶1不等[4-6]。我國痛風(fēng)患病率為0.03%～10.47%，地區(qū)分布不均勻。遺傳、高尿酸血癥、社會經(jīng)濟(jì)因素、飲食以及可以影響尿酸濃度和（或）促進(jìn)尿酸單鈉晶體形成的合并癥和藥物等都是痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素[7]。痛風(fēng)的治療主要是通過抗炎和降尿酸，急性發(fā)作期以應(yīng)用非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素為主[8]。同時(shí)，糾正高尿酸血癥也是重要的治療方法，使血尿酸降到360 μmol/L以下可以避免痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作并減少痛風(fēng)石沉積。常用的降尿酸藥物包括別嘌醇、苯溴馬隆和非布司他等[8-9]。隨著生物醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，靶向治療痛風(fēng)的生物制劑不斷出現(xiàn)，如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）抑制劑、Pegloticase等，這些藥物未來在痛風(fēng)的治療上將發(fā)揮重要的作用[10-11]。在痛風(fēng)治療過程中，藥物會伴有一定程度的肝腎功能損傷和不耐受性，單一的化學(xué)藥治療難以達(dá)到根治痛風(fēng)的效果，聯(lián)合應(yīng)用會增加不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)也有著悠久的歷史，不良反應(yīng)較少，根據(jù)不同證型開具處方用藥，給予針對性的治療，達(dá)到較好的療效。目前中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)上尚無統(tǒng)一用藥標(biāo)準(zhǔn)，缺乏多中心、大樣本的數(shù)據(jù)研究。在這種背景下，本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了1項(xiàng)多中心痛風(fēng)真實(shí)世界研究，對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了深層次的分析。本研究基于多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對不同證型的痛風(fēng)患者資料進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘[12]和分類研究，統(tǒng)計(jì)分析不同證型痛風(fēng)的中醫(yī)證候療效、安全性和中醫(yī)證治規(guī)律，為中醫(yī)藥治療痛風(fēng)提供臨床應(yīng)用指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究3287例痛風(fēng)患者均來自以上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院為牽頭單位的10個(gè)省市、自治區(qū)的22家醫(yī)院，就診時(shí)間限定為2015年1月—2022年1月。

1.1.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94）[13]。

1.1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[14]。

1.1.3 對診斷明確的痛風(fēng)患者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選（圖1）：（1）中醫(yī)診斷上有明確的辨證分型，證候診斷為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證、脾虛濕阻證；（2）痛風(fēng)分期沒有限定；（3）治療上僅使用中藥且未采用任何化學(xué)藥（包括降尿酸藥、非甾體抗炎藥等）；（4）治療療程要≥1個(gè)月[15-16]；（5）同一患者多次復(fù)診也需納入，僅提取初診和1個(gè)月復(fù)診時(shí)的臨床數(shù)據(jù)；（6）有完整的中藥處方且有隨訪數(shù)據(jù)可以判定中醫(yī)治療效果。

圖1 研究流程圖

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)不全的患者；（2）合并有其他關(guān)節(jié)炎癥疾病；（3）治療過程中口服了除中藥以外的其他藥物；（4）使用中藥外敷、外洗或者進(jìn)行針灸、推拿等外部治療方法。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫

運(yùn)用Excel 2019軟件錄入納入患者的原始數(shù)據(jù)，采用“人工雙錄入模式”錄入，即1人錄入、另1人審核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。參考《中國藥典》2020年版[17]規(guī)范中藥名稱、性味及歸經(jīng)，如“苡米”規(guī)范為“薏苡仁”，“元胡”“延胡”規(guī)范為“延胡索”等，藥典未收錄者，則刪除。然后依據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[18]對中藥按照功效進(jìn)行分類。根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[19]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[20]對患者的證型名稱進(jìn)行規(guī)范。將部分含義相近的證型合并，用統(tǒng)一的名稱命名，如將濕熱痹阻證、濕熱阻絡(luò)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證規(guī)范為濕熱蘊(yùn)結(jié)證；脾虛濕盛證、脾虛濕困證規(guī)范為脾虛濕阻證；痰瘀阻絡(luò)證、痰濁瘀阻證規(guī)范為痰瘀互結(jié)證等。

1.4 中醫(yī)證候評分

參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94）[13]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[21]并結(jié)合本?？铺攸c(diǎn)自擬療效評定標(biāo)準(zhǔn)如下：對患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、皮溫、關(guān)節(jié)活動度、舌苔、脈象等要素給予賦值，并根據(jù)積分權(quán)重大小分別給予評分，有該癥狀記1分或2分，無癥狀記0分，最后匯總分值，最低0分，最高12分（表1）。

1.5 中醫(yī)療效評價(jià)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[21]痛風(fēng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行中醫(yī)證候療效評估，制定評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表2），并按照尼莫地平計(jì)算法判斷療效。

證候積分＝(治療前中醫(yī)癥狀積分－治療后中醫(yī)癥狀積分)/治療前中醫(yī)癥狀積分

表1 中醫(yī)證候評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 中醫(yī)證候療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6 安全性評價(jià)

觀察患者治療前后的肝功能和腎功能變化。肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）；腎功能指標(biāo)：肌酐（creatinine，Cr）。

1.7 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及中醫(yī)證型分布情況

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終符合要求的患者共330例，對這些患者的中醫(yī)證型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中男性318例，女性12例，中醫(yī)辨證分為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證和脾虛濕阻證（圖2），3種證型患者的一般資料見表3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種證型患者在性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血尿酸（blood uric acid，BUA）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），而3組間在年齡上卻具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

圖2 中醫(yī)證型分布

表3 患者一般資料和中醫(yī)證型分布情況

2.2 中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的臨床治療效果觀察

痛風(fēng)的“達(dá)標(biāo)”治療是指“達(dá)到血尿酸控制標(biāo)準(zhǔn)”，對于一般的痛風(fēng)患者而言，理想的血尿酸目標(biāo)為＜360 μmol/L（6 mg/dL）。按證型分類，對330名患者在每次隨訪后評估血尿酸達(dá)標(biāo)情況，直至第3次隨訪。結(jié)果顯示濕熱蘊(yùn)結(jié)證224例患者中有63例達(dá)標(biāo)，161例未達(dá)標(biāo)；痰瘀互結(jié)證67例患者中有23例達(dá)標(biāo)，44例未達(dá)標(biāo)；脾虛濕阻證39例患者中，10例達(dá)標(biāo)，29例未達(dá)標(biāo)；3種證型的達(dá)標(biāo)率相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療達(dá)標(biāo)率相似（表4）。對3種證型患者的治療有效率進(jìn)行分析，評價(jià)中醫(yī)證候治療效果。結(jié)果表明，濕熱蘊(yùn)結(jié)證總有效率為95.54%，痰瘀互結(jié)證總有效率為86.57%，脾虛濕阻證總有效率為92.31%，3種證型的總有效率較高，且3者相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），表明中醫(yī)藥辨證論治痛風(fēng)具有一定的臨床療效（表5）。

表4 痛風(fēng)治療達(dá)標(biāo)情況

2.3 中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的安全性評價(jià)

對330例患者治療前后的肝功能和腎功能指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明濕熱蘊(yùn)結(jié)證和脾虛濕阻證患者的Cr、AST在治療前后存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05），但治療前后均為正常值，因此差異不具有臨床意義（表6），表明中醫(yī)藥治療痛風(fēng)具有較高的安全性。

表5 痛風(fēng)中醫(yī)證候療效評價(jià)

表6 痛風(fēng)中醫(yī)治療安全性分析

2.4 痛風(fēng)不同中醫(yī)證型的用藥規(guī)律

納入治療痛風(fēng)的中藥處方共330個(gè)，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證224個(gè)，痰瘀互結(jié)證67個(gè)，脾虛濕阻證39個(gè)。分別對不同證型的中藥用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類分析，挖掘出高頻率使用的單藥、藥物組合以及系統(tǒng)聚類分析后藥物重新分類并組合在一起得到的新藥方。

2.4.1 濕熱蘊(yùn)結(jié)證 對224個(gè)中藥處方進(jìn)行分析，最終統(tǒng)計(jì)中藥210味，總頻次2673次。使用頻率≥1%的中藥有土茯苓、薏苡仁等29味（表7），這些中藥累計(jì)使用頻次1797次，占總頻次的67.23%，屬于高頻率使用的中藥。藥物屬性研究結(jié)果顯示，苦、甘、辛為主要藥味，寒、溫、平為主要藥性，肝、胃、肺、脾、腎為主要?dú)w經(jīng)（表8）。清熱藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥等為治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的常用藥（表9）。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件Apriori功能對中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，條件設(shè)置為支持度為20%，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2。結(jié)果得到41個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合，按照支持度排名，排名前10的關(guān)聯(lián)規(guī)則組合主要是蒼術(shù)-黃柏、土茯苓-威靈仙、薏苡仁-威靈仙和蒼術(shù)-威靈仙等（表10）。且這些組合提升度都大于1，表明這些組合被認(rèn)為具有正向關(guān)聯(lián)。中藥間的相互關(guān)聯(lián)通過網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行可視化展示（圖3）。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證中，蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、薏苡仁、土茯苓和威靈仙頻繁出現(xiàn)，是治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的核心藥物。并且川牛膝、薏苡仁、蒼術(shù)和黃柏4藥組成的四妙散也是清熱除濕的常用方劑。之后將29味中藥運(yùn)用SPSS Statistics 20.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，生成樹狀圖（圖4），運(yùn)用中醫(yī)理論分析并結(jié)合實(shí)際臨床應(yīng)用，同時(shí)參考統(tǒng)計(jì)分析軟件內(nèi)部的分類標(biāo)準(zhǔn)以及上述高頻率使用的單味中藥和藥物組合結(jié)果，確定在距離為10時(shí)進(jìn)行分類比較合適，可以將藥物分為5類。Ⅰ類：羌活、防風(fēng)、當(dāng)歸、茵陳、獨(dú)活、川芎、綿萆薢、澤瀉；Ⅱ類：知母、石膏、忍冬藤、秦艽；Ⅲ類：百合、陳皮、茯苓、防己、白術(shù)、甘草、山慈菇； Ⅳ類：地龍、熟地黃、威靈仙、赤芍、虎杖；Ⅴ類：蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、土茯苓、薏苡仁。最后將聚類分析與關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果整合分析并結(jié)合痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中醫(yī)病因病機(jī)及文獻(xiàn)研究，得到了治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的新核心藥物組合為蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、土茯苓、薏苡仁。

表7 治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的高頻率中藥

表8 治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中藥藥味、藥性及歸經(jīng)

表9 治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中藥功效分類

表10 治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中藥關(guān)聯(lián)

圖4 治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中藥系統(tǒng)聚類

2.4.2 痰瘀互結(jié)證 對痰瘀互結(jié)證的67個(gè)中藥處方進(jìn)行分析，方法與“2.4.1”項(xiàng)相同，結(jié)果主要通過表格和圖形進(jìn)行展示（表11～14、圖5、6）。關(guān)聯(lián)規(guī)則組合主要是薏苡仁-秦艽、土茯苓-威靈仙等，其中薏苡仁、土茯苓和威靈仙等藥物頻繁出現(xiàn)，是治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的核心藥物。同樣地，根據(jù)中醫(yī)理論并結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用，在距離為19時(shí)，最終將藥物分為7類。Ⅰ類：山茱萸、葛根、土茯苓、獨(dú)活、防風(fēng)、杜仲、威靈仙、赤芍、地龍、秦艽、川牛膝、薏苡仁、綿萆薢；Ⅱ類：黃柏、蒼術(shù)、絡(luò)石藤；Ⅲ類：甘草、當(dāng)歸、白術(shù)；Ⅳ類：桂枝、白芍、忍冬藤；Ⅴ類：澤蘭、澤瀉、茯苓、牛膝、丹參；Ⅵ類：山慈菇、百合；Ⅶ類：陳皮。同樣地，將聚類分析與關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果整合分析并結(jié)合痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)病因病機(jī)及文獻(xiàn)研究，得到了治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的新核心藥物組合為山茱萸、葛根、土茯苓、獨(dú)活、防風(fēng)、杜仲、威靈仙、赤芍、地龍、秦艽、川牛膝、薏苡仁、綿萆薢。

表11 治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的高頻率中藥

表12 治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的中藥藥味、藥性及歸經(jīng)

表13 治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的中藥功效分類

表14 治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖5 治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的中藥關(guān)聯(lián)

圖6 治療痛風(fēng)痰瘀互結(jié)證的中藥系統(tǒng)聚類

2.4.3 脾虛濕阻證 對脾虛濕阻證的39個(gè)中藥處方進(jìn)行分析，分析結(jié)果通過表格和圖形展示（表15～18及圖7、8）。關(guān)聯(lián)規(guī)則組合主要是蒼術(shù)-威靈仙、茵陳-虎杖、伸筋草-虎杖等，其中茯苓、茵陳、伸筋草和虎杖等藥物頻繁出現(xiàn)，是治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的核心藥物。根據(jù)中醫(yī)理論并結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用，在距離為6時(shí)，可以將藥物聚為8類。Ⅰ類：川芎、海風(fēng)藤、當(dāng)歸、徐長卿、油松節(jié)、絡(luò)石藤；Ⅱ類：獨(dú)活、羌活；Ⅲ類：伸筋草、茵陳、虎杖、陳皮、茯苓；Ⅳ類：川牛膝、黃柏、蒼術(shù)、威靈仙；Ⅴ類：百合、山慈菇、葛根、山茱萸、金錢草、玉米須、土茯苓；Ⅵ類：丹參、忍冬藤、甘草、防己、桂枝、黃芪；Ⅶ類：澤瀉、澤蘭；Ⅷ類：薏苡仁、牛膝、白術(shù)、綿萆薢。聚類分析與關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果整合分析并結(jié)合痛風(fēng)脾虛濕阻證的中醫(yī)病因病機(jī)及文獻(xiàn)研究，得到了治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的新核心藥物組合為伸筋草、茵陳、虎杖、陳皮、茯苓。

表15 治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的高頻率中藥

表16 治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的中藥藥味、藥性及歸經(jīng)

表17 治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的中藥功效分類

表18 治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖7 治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的中藥關(guān)聯(lián)

3 討論

真實(shí)世界研究是一種基于真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)，反映實(shí)際診療過程和真實(shí)條件下的患者健康狀況的研究，目前已經(jīng)被廣泛運(yùn)用到對中醫(yī)藥臨床數(shù)據(jù)的挖掘和分析[24]。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)則可以從大量的醫(yī)藥數(shù)據(jù)中尋找出有效的隱性信息，找出共性規(guī)律與差異性，為中醫(yī)藥的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

圖8 治療痛風(fēng)脾虛濕阻證的中藥系統(tǒng)聚類

本研究納入的330例患者中有男性318例，女性12例，男女比例26.5∶1，與痛風(fēng)指南有所不同[25]，可能是因?yàn)檫@330例患者是依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行的針對性選擇，存在一定的影響因素。中醫(yī)辨證中濕熱蘊(yùn)結(jié)證是痛風(fēng)最常見的證候，主要出現(xiàn)在痛風(fēng)發(fā)作的急性期，慢性期則以痰濁為主。一般資料分析顯示，3組患者在性別、BMI、BUN、BUA、ESR和CRP上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），在年齡上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者平均年齡最低。分析原因一方面是由于近些年我國痛風(fēng)發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢[26]，另一方面是由于濕熱蘊(yùn)結(jié)證作為一種實(shí)證，容易發(fā)生在身體素質(zhì)較強(qiáng)的年輕群體，這與年輕群體喜愛高熱量、高蛋白、高嘌呤食物的飲食習(xí)慣有關(guān)。在中醫(yī)證候療效評價(jià)方面，3種證型的有效率均較高，從數(shù)據(jù)結(jié)果上可以看出中醫(yī)藥治療在改善痛風(fēng)患者證候上具有較好的療效。將目前西醫(yī)治療方面的血尿酸達(dá)標(biāo)率[27]與中醫(yī)證候療效二者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，2種評價(jià)結(jié)果存在顯著的矛盾，即低達(dá)標(biāo)率和高有效性，結(jié)果與臨床實(shí)際情況不相符。因此中醫(yī)藥的臨床療效評價(jià)中加上客觀指標(biāo)是勢在必行的，只有選擇客觀性強(qiáng)的結(jié)局指標(biāo)評價(jià)中醫(yī)療效，其結(jié)果才能夠被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)可。此外，中藥治療還顯示出較為滿意的安全性，對痛風(fēng)患者治療前后的肝功能和腎功能指標(biāo)進(jìn)行分析，3組患者治療后的安全性指標(biāo)均呈現(xiàn)良好的結(jié)局，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證和脾虛濕阻證患者的Cr、AST在治療前后存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05），由于治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為正常值，差異不具有臨床意義，表明中醫(yī)藥治療痛風(fēng)具有較高的安全性。

在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下，針對單一證型的證治規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，形成單一證型的常用中藥、藥物組合和新藥方，有利于針對性的施治疾病，為臨床應(yīng)用提供更好的指導(dǎo)[28]。對濕熱蘊(yùn)結(jié)證的224個(gè)中藥處方進(jìn)行分析，獲得土茯苓、薏苡仁等高頻率使用的中藥。在屬性上，這些藥物主要表現(xiàn)為苦、甘、寒，苦味能夠清熱瀉火、燥濕，甘具有緩急止痛作用，寒性可以清熱瀉火、涼血解毒。苦、甘既可以瀉關(guān)節(jié)局部皮膚之熱，又可緩解關(guān)節(jié)疼痛，“寒者熱之”，寒性更有助于清熱，這是一種標(biāo)本兼治的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。這些中藥還主要?dú)w于肝、脾、胃經(jīng)，中醫(yī)認(rèn)為肝主筋，筋具有束筋骨、利關(guān)節(jié)的特點(diǎn)，影響骨關(guān)節(jié)的運(yùn)動。痛風(fēng)實(shí)質(zhì)上主要在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病，以肝經(jīng)藥物為主，可養(yǎng)血柔肝，使筋骨靈活、強(qiáng)韌。脾胃為后天之本，通過中藥調(diào)理顧護(hù)脾胃，可使體內(nèi)的濕熱進(jìn)行運(yùn)化、排泄。后續(xù)進(jìn)一步的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)-黃柏是治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證最常用的組合，研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)-黃柏對治療痛風(fēng)具有復(fù)雜的分子作用機(jī)制[29]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在對高尿酸血癥的小鼠給予蒼術(shù)-黃柏ig后測定血尿酸指標(biāo)，結(jié)果顯示蒼術(shù)-黃柏提取物對高尿酸血癥小鼠具有明顯的降尿酸作用[30]。最后系統(tǒng)聚類分析將藥物分為5類，其中蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、土茯苓、薏苡仁聚為一類，形成治療痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的新核心藥方。與傳統(tǒng)的四妙散相比，濕熱蘊(yùn)結(jié)證新藥方在繼承傳統(tǒng)的基礎(chǔ)上，增加了土茯苓，其中君藥為黃柏，苦寒清熱，寒以勝熱，苦以燥熱，善除下焦之濕熱；臣藥為蒼術(shù)和土茯苓，蒼術(shù)苦溫燥濕，直達(dá)中州，為燥濕強(qiáng)脾之主藥，土茯苓解毒、除濕，通利關(guān)節(jié)；佐藥為薏苡仁，祛濕利痹，獨(dú)入陽明，祛濕熱而利筋絡(luò)，主潤宗筋；使藥為川牛膝，引藥下行，活血通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，引藥直達(dá)下焦而祛濕熱也。諸藥合用，共奏清熱利濕、舒筋壯骨之功效[31]?，F(xiàn)代藥理研究表明土茯苓可以通過降尿酸、抗炎鎮(zhèn)痛、保護(hù)肝腎等對痛風(fēng)發(fā)揮治療作用。國醫(yī)大師朱良春教授治療痛風(fēng)，恒以土茯苓為主藥，劑量突破常規(guī)，如此可以泄降濁毒，通利關(guān)節(jié)，激濁揚(yáng)清，宣通氣化。

痰瘀互結(jié)證的研究結(jié)果顯示聚類后得到7個(gè)新藥方，結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中得到的薏苡仁-秦艽、土茯苓-威靈仙等核心藥物組合，最終形成治療痰瘀互結(jié)證的新核心藥方為山茱萸、葛根、土茯苓、獨(dú)活、防風(fēng)、杜仲、威靈仙、赤芍、地龍、秦艽、川牛膝、薏苡仁、綿萆薢。痰瘀互結(jié)證新方是在國醫(yī)大師朱良春的通風(fēng)湯基礎(chǔ)上，聯(lián)合獨(dú)活寄生湯，加用了山茱萸和葛根。全方既繼承了大師經(jīng)驗(yàn)，又開拓進(jìn)取，聯(lián)合用藥，增加了新的藥物組成。其中，秦艽、獨(dú)活、威靈仙和防風(fēng)祛風(fēng)濕、舒筋通絡(luò)、止痹痛；薏苡仁、土茯苓、綿萆薢健脾利水、清熱祛濕降濁；地龍搜風(fēng)舒筋、通經(jīng)剔絡(luò)、宣痹止痛；赤芍清熱涼血、祛瘀止痛；山茱萸、杜仲、川牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、利關(guān)節(jié)。諸藥合用，清涼而不冰，濕而不燥，宜透而不峻，祛邪不傷正，扶正不戀邪，標(biāo)本兼治，陰陽并調(diào)，使腎氣充盛，濕熱濁邪得以泄化，瘀血得以清除，血尿酸、腎臟功能改善而疾病向愈?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明，土茯苓、葛根、萆薢均有降低血尿酸的作用，威靈仙、秦艽能溶解尿酸，緩解尿酸所致的疼痛，薏苡仁、地龍可促進(jìn)尿酸排泄，川牛膝活血化瘀、通行經(jīng)絡(luò)，從中提取的川牛膝粗多糖在體內(nèi)具有良好的抗凝血活性，具有活血祛瘀、通脈的功效，研究發(fā)現(xiàn)其能發(fā)揮抗凝血作用、降低血液黏稠度、改善局部血液循環(huán)[32]。

脾虛濕阻證也是痛風(fēng)的一個(gè)常見證型，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則組合中蒼術(shù)-威靈仙、茵陳-虎杖和伸筋草-虎杖等是核心的藥物配伍，其中蒼術(shù)燥濕健脾，威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、止痹痛，二者組合具有健脾祛濕、通絡(luò)止痛的功效，茵陳、虎杖組合則可以利濕清熱止痛。藥物最終聚為8類，結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中的核心藥物組合，最終形成治療脾虛濕阻證的新核心藥方：伸筋草、茵陳、虎杖、陳皮、茯苓。脾虛濕阻證新方是在經(jīng)典方劑茵陳五苓散的基礎(chǔ)上加減而成，保留茵陳和茯苓，增加了中藥伸筋草、虎杖和陳皮。全方中茵陳、虎杖相互配合，清熱除濕止痛；陳皮、茯苓理氣健脾，脾氣健旺有利于運(yùn)化水濕；伸筋草祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)，用于治療關(guān)節(jié)酸痛、屈伸不利?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為伸筋草具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫和活血化瘀等作用，能增加尿酸排泄，降低血尿酸的水平，可用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療[33-34]。通過對痛風(fēng)3種證型的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)3種證型的用藥主要屬于清熱藥和補(bǔ)虛藥，藥物屬性均以甘、苦、辛、溫、平、寒為主，主要?dú)w于肝、脾、腎經(jīng)。其中土茯苓在3種證型中均屬于高頻率藥物，表明土茯苓是治療痛風(fēng)的一種非常重要的中藥。每個(gè)證型又表現(xiàn)出符合本證型特點(diǎn)的藥物組合規(guī)律，濕熱蘊(yùn)結(jié)證中蒼術(shù)-黃柏高頻率使用，發(fā)揮燥濕清熱功效，痰瘀互結(jié)證中薏苡仁-秦艽組合具有清熱、利水滲濕、舒筋通絡(luò)功效，脾虛濕阻證中蒼術(shù)-威靈仙組合發(fā)揮燥濕健脾、祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)作用。3種證型在中藥組方上存在不同主要是因?yàn)橹嗅t(yī)治療以辨證論治體系為指導(dǎo)，每種證型的主要癥狀、舌苔和脈象各有特點(diǎn)，在此特點(diǎn)上根據(jù)每味中藥的功效主治進(jìn)行配伍用藥，對該證型的主要癥狀給予針對性治療，因此3種證型的具體用藥規(guī)律存在差異。在系統(tǒng)聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基礎(chǔ)上，最終各形成了1個(gè)對3種證型治療的新核心藥方，每個(gè)新核心藥方治療痛風(fēng)的具體分子作用機(jī)制和調(diào)控的信號通路將在后續(xù)運(yùn)用生物信息學(xué)進(jìn)行深入的分析，闡述具體的調(diào)控機(jī)制。

綜上所述，痛風(fēng)屬于虛實(shí)夾雜的疾病，實(shí)證以“濕、熱、痰、瘀”為主，虛證主要累及肝、脾、腎，治法以清熱健脾利濕、活血通絡(luò)止痛為主，輔助以補(bǔ)益肝腎、健脾和胃。本研究通過對多中心、大樣本痛風(fēng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析，對3種證型痛風(fēng)患者的中醫(yī)藥治療療效、尿酸達(dá)標(biāo)率和安全性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，利用數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)了不同證型的證治規(guī)律，準(zhǔn)確地從整體了解痛風(fēng)不同證型的分布特點(diǎn)、治療療效和用藥規(guī)律，挖掘得到新的核心治療藥方，有利于進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的臨床用藥方案，提高中醫(yī)藥臨床價(jià)值。但是真實(shí)世界研究本身也存在一定的局限性，單從數(shù)據(jù)角度分析存在一定不足，這也是之后需要臨床驗(yàn)證并不斷優(yōu)化和改進(jìn)的。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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TCM syndrome types and application rules of gout based on multicenter real-world data

JIANG Ping1, 2, DU Xing-chen3, ZHANG Yuan-yuan1, JIANG Ting1, WANG Rong-sheng1, ZHU Qi1, GUAN Feng-yuan4, LU Ying5, SU Xiao6, JIANG Hong-ze7, LI Hong-bin8, FANG Yong-fei9, ZHAO Heng-li10, PENG Jiang-yun11, GAO Ming-li12, SU Li13, HE Fang14, TAO Qing-wen15, HU Chun-rong16, LI Peng17, LI Ze-guang18, ZHU Yue-lan19, GU Ying20, JIANG Quan21, ZHANG Ming22, ZHANG Jian-yong23, XUE Yu3, HE Dong-yi1

1. Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai 200052, China 2. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 3. Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200040, China 4. Yingkou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Yingkou 115002, China 5. Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, China 6. Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200071, China 7. Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 750306, China 8. Shandong Haiyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Haiyang 265199, China 9. Chongqing Southwest Hospital, Chongqing 400038, China 10. Yantai Hospital of Traditional Chinese Medicine, Yantai 264013, China 11. Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650021, China 12. Liaoning Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110033, China 13. Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China 14. Community Health Service Center of Xinjing Town Street, Changning District, Shanghai 200336, China 15. China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China 16. Chongqing Ninth People’s Hospital, Chongqing 400799, China 17. Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine, Urumqi 830099, China 18. The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China 19. Oriental Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100078, China 20. Sichuan Mianyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Mianyang 621053, China 21. Guang’anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China 22. Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200083, China 23. Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shenzhen 518005, China

Based on the real-world research data of gout, the evaluation of traditional Chinese medicine (TCM) syndrome efficacy, uric acid standard rate and safety of patients with different syndrome types of gout were statistically analyzed, and the syndrome and treatment rules of TCM treatment under different syndrome types of gout were summarized.The clinical data of 3287 patients with gout were analyzed retrospectively, and then therapeutic effect, safety, association rules of TCM and systematic cluster analysis were carried out.A total of 330 patients met the inclusion criteria, and were divided into 224 cases of dampness-heat accumulation syndrome, 67 cases of phlegm and blood stasis syndrome, and 39 cases of spleen deficiency and dampness retention syndrome. There were no significant differences in gender, body mass index (BMI), blood urea nitrogen (BUN), blood uric acid (BUA), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), evaluation of TCM syndrome curative effect, uric acid standard rate and safety among the three syndrome types (> 0.05). Association rules and cluster analysis showed that the damp-heat accumulation syndrome of gout were commonly treated with TCM, such as Tufuling (, SGR), Yiyiren (, CS), and Cangzhu (, AR), and the combination of herbs such as AR-Huangbai (, PCC), SGR-Weilingxian (et, CRR), and the new core prescription were AR, PCC, Chuanniuxi (, CR), SGR and CS; The phlegm and blood stasis syndrome of gout were commonly treated with TCM, such as SGR, CS and Fuling (), forming drug combinations such as CS-Qinjiao (, GMP), SGR-CRR, and the new core prescription were Shanzhuyu (), Gegen (), SGR, Duhuo (), Fangfeng (), Duzhong (), CRR, Chishao (), Dilong (), GMP, CR, CS, Mianbixie (); The spleen deficiency and dampness retention syndrome of gout were commonly treated with TCM, such as, AR, SGR and, and the combination of AR-CRR, Yinchen (A, ASH)-Huzhang (et, PCRR), and new core prescription such as Shenjincao (), ASH, PCRR, Chenpi (), anda were formed.In the context of multi-center real-world research, the research systematically elaborates the results of TCM syndrome efficacy evaluation, safety and the rule of syndrome and treatment under the guidance of different syndrome types of gout, which provides certain guidance and clinical application value for TCM syndrome differentiation and treatment of gout.

gout; real world;rule of syndrome and treatment; data mining; association rule; system cluster analysis

R285.64

A

0253 - 2670(2022)24 - 7816 - 15

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.24.019

2022-08-23

國家中醫(yī)藥管理局區(qū)域中醫(yī)（?？疲┰\療中心建設(shè)項(xiàng)目-風(fēng)濕病科（2018-2022）；國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)研究建設(shè)項(xiàng)目：基本中醫(yī)藥循證能力建設(shè)（2019-2021）；上海市衛(wèi)健委華東片區(qū)中西醫(yī)結(jié)合關(guān)節(jié)病?？坡?lián)盟項(xiàng)目（2021.12—2023.12）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心重大疾病多中心臨床研究項(xiàng)目：痛風(fēng)和高尿酸血癥治療新策略（SHDC2020CR1013B）

姜 平，博士研究生，研究方向?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。E-mail: jpky93@163.com

何東儀，主任醫(yī)師/教授，研究方向?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。E-mail: hedongyi1967@shutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]