劉智霖， 馬建嶺， 史利卿， 王 穎， 王麗云， 李扭扭， 季 坤， 董尚娟， 溫紹惠

1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院呼吸熱病科，北京 100078 3浙江省中醫(yī)院呼吸與危重癥科，杭州 310006

依照中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[1]，難治性慢性咳嗽(chronic refractory cough，CRC)是指咳嗽時(shí)長(zhǎng)>8周，經(jīng)過(guò)推薦的規(guī)范檢查和治療后，原因仍然不明的慢性咳嗽；或經(jīng)過(guò)針對(duì)慢性咳嗽已知病因的經(jīng)驗(yàn)性治療，仍不能緩解的慢性咳嗽；或部分有慢性咳嗽病因的檢查證據(jù)，但治療效果差，癥狀持續(xù)的慢性咳嗽[2]。其臨床表現(xiàn)以慢性刺激性干咳為主，伴咽癢或異物感，對(duì)油煙、灰塵、異味及冷空氣敏感，有時(shí)講話及緊張亦會(huì)引起咳嗽。歐美的小樣本研究表明特發(fā)性咳嗽或不明原因咳嗽占慢性咳嗽患者比例為26%和12%[3-4]，我國(guó)多中心慢性咳嗽病因調(diào)查結(jié)果顯示CRC占慢性咳嗽的比例約為8.4%[5]。

CRC患者在呼吸?？萍岸呛砜瞥Ｒ?jiàn)，這些患者往往治療困難，病情遷延不愈。美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)指南[6]基于隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)批準(zhǔn)了4大類主要治療方案，即言語(yǔ)病理治療(speech pathology treatment，SPT)、吸入性皮質(zhì)類固醇治療(inhaled corticosteroids，ICS)、神經(jīng)調(diào)節(jié)療法和其他類治療。隨著對(duì)咳嗽反射病理生理學(xué)研究的進(jìn)展，一些針對(duì)周圍神經(jīng)感覺(jué)受體的藥物也在研發(fā)當(dāng)中[7]。本文對(duì)CRC發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行整理及探討，以期為該病的治療及新藥研發(fā)提供參考。

1 難治性慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制

1.1 咳嗽感受器及傳入神經(jīng)

咳嗽是一種反射性防御動(dòng)作，通過(guò)咳嗽可以清除呼吸道分泌物及氣道內(nèi)異物?？人杂赏暾目人苑瓷浠⑴c完成，咳嗽反射弧由咳嗽感受器、傳入神經(jīng)、咳嗽中樞、傳出神經(jīng)及效應(yīng)器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)構(gòu)成。

咳嗽傳入神經(jīng)根據(jù)有無(wú)髓鞘包繞可分為Aδ纖維(有髓鞘)和C纖維(無(wú)髓鞘)，咳嗽感受器則存在于咳嗽反射相關(guān)的傳入神經(jīng)末梢，分為機(jī)械感受器和化學(xué)感受器。Aδ纖維多起源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，對(duì)機(jī)械刺激敏感，對(duì)化學(xué)刺激一般多無(wú)反應(yīng)，Aδ纖維末梢即稱機(jī)械感受器，對(duì)氣道黏膜水腫、肺容積變化等機(jī)械刺激敏感。機(jī)械感受器可分為肺牽張受體(pulmonary stretch receptors)和咳嗽受體(Widdicombe cough receptors)，前者包括快適應(yīng)感受器(rapidly adapting receptors，RARs)和慢適應(yīng)感受器(slowly adapting receptors，SARs)。C纖維的神經(jīng)元胞體來(lái)自迷走神經(jīng)的結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和顱內(nèi)的頸神經(jīng)節(jié)，C纖維神經(jīng)末梢即化學(xué)感受器，對(duì)多種化學(xué)刺激高度敏感，如辣椒素、酸、香煙煙霧以及空氣污染物質(zhì)中的臭氧、二氧化硫等，對(duì)肺擴(kuò)張刺激不敏感，平靜呼吸狀態(tài)時(shí)通常無(wú)活性。

因此，當(dāng)呼吸道黏膜感受器受到內(nèi)源性或外源性刺激后，神經(jīng)沖動(dòng)沿迷走傳入神經(jīng)，通過(guò)其在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體等傳到延髓咳嗽中樞，信號(hào)整合后經(jīng)迷走傳出神經(jīng)，到達(dá)咽喉、胸部肋間肌、膈肌等部位，引起咳嗽。由此得知，咳嗽反射弧的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可導(dǎo)致咳嗽異常。

1.2 咳嗽高敏感性是CRC的病理生理基礎(chǔ)

咳嗽高敏感性是一種由對(duì)無(wú)害刺激物的超敏反應(yīng)引起的感覺(jué)氣道神經(jīng)紊亂，是CRC的關(guān)鍵特征，也是其重要的病理生理基礎(chǔ)?？人愿呙舾行缘陌l(fā)生又與多種因素有關(guān)，如氣道炎癥反應(yīng)、咳嗽中樞敏化、瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)通路的激活等。氣道炎癥方面，呼吸道黏膜損傷后可產(chǎn)生氣道炎癥反應(yīng)，引起感覺(jué)神經(jīng)的炎癥性神經(jīng)病變，反復(fù)的咳嗽會(huì)激活化學(xué)介質(zhì)的釋放，從而加重炎癥，使咳嗽癥狀更為嚴(yán)重[8]。與此同時(shí)還有神經(jīng)源性氣道炎癥的參與?？人愿呙舾行耘c咳嗽中樞敏化也密不可分，咳嗽中樞的敏感性增高后，對(duì)外周傳入神經(jīng)傳入的刺激反應(yīng)更加強(qiáng)烈，更容易引起或加重咳嗽，并且一旦咳嗽中樞高敏性形成，較低的刺激或者正常情況下也能誘發(fā)咳嗽。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通路和瞬時(shí)受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)通路的上調(diào)可導(dǎo)致喉部、上呼吸道的超敏反應(yīng)的發(fā)生，以下分別進(jìn)行論述。

1.2.1 氣道炎癥反應(yīng) 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)各種損傷所發(fā)生的以防御反應(yīng)為主，集損傷、抗損傷和修復(fù)三位一體的復(fù)雜病理過(guò)程。氣道炎癥反應(yīng)在CRC發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，其主要是通過(guò)增加咳嗽高敏感性而起作用。炎癥介質(zhì)如前列腺素類物質(zhì)(prostaglandins，PGs)、組胺(histamine)、緩激肽(bradykinin)、神經(jīng)肽(neuropeptides)等可刺激活化咳嗽感受器，從而使咳嗽纖維傳入神經(jīng)末梢C纖維的敏感性增加，由此導(dǎo)致咳嗽高敏狀態(tài)，降低咳嗽閾值。氣道上皮細(xì)胞是合成PGs的主要細(xì)胞，PGs在氣道炎癥情況下釋放增加。PGs可以增強(qiáng)Aδ纖維及C纖維對(duì)機(jī)械及化學(xué)刺激的敏感性，在慢性咳嗽發(fā)病中發(fā)揮重要作用，緩激肽也可直接刺激C纖維和Aδ纖維釋放神經(jīng)肽誘發(fā)咳嗽。相關(guān)研究表明，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)及緩激肽可以敏化咳嗽反射，由此導(dǎo)致辣椒素咳嗽敏感性增高。Grace等[9]還進(jìn)一步證實(shí)PGE2及緩激肽可引起TRPV1及TRPA1通路誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽敏感性增高。組胺也可增加C纖維對(duì)化學(xué)刺激的敏感性，在慢性咳嗽的發(fā)病中起到一定的作用[10]。

1.2.2 咳嗽中樞敏化 咳嗽中樞位于延髓孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)，并受更高級(jí)皮層中樞的調(diào)控?？人灾袠幸矃⑴c了咳嗽高敏感性的過(guò)程，其敏化特征是中樞感覺(jué)通路興奮性增加。NTS內(nèi)調(diào)節(jié)咳嗽的興奮性突觸信號(hào)由谷氨酸和神經(jīng)肽P物質(zhì)(substance P，SP)介導(dǎo)，分別傳遞來(lái)自咳嗽受體和C纖維的傳入沖動(dòng)，其中谷氨酸可通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和非NMDA受體途徑進(jìn)行突觸傳遞，而SP則通過(guò)受體神經(jīng)激肽(neurokinin，NK)完成中樞咳嗽信號(hào)傳輸[11]。咳嗽中樞致敏時(shí)，谷氨酸和SP釋放增多，神經(jīng)元上表達(dá)的離子通道興奮性增加，從而使得傳入信號(hào)放大、咳嗽反應(yīng)增強(qiáng)。在致咳刺激的作用下，咳嗽中樞神經(jīng)元的興奮性又可通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活而維持并固化，最終形成咳嗽中樞高敏狀態(tài)[12]。CRC中樞敏化與神經(jīng)性疼痛存在相似之處，神經(jīng)性疼痛的特征為感覺(jué)異常、痛覺(jué)過(guò)敏、異常疼痛，而CRC患者由于咽喉部發(fā)癢、說(shuō)話或冷空氣刺激后引起咳嗽的一系列的臨床癥狀都與神經(jīng)性疼痛特征類似，且可通過(guò)感覺(jué)定量測(cè)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)評(píng)。相關(guān)研究也證實(shí)，發(fā)聲的刺激會(huì)導(dǎo)致CRC患者咳嗽、咽喉部發(fā)癢，甚至呼吸困難等[13]。Joad等[14]將豚鼠暴露于香煙環(huán)境，5周后發(fā)現(xiàn)豚鼠檸檬酸咳嗽敏感性顯著增高，第6周分別注射SP拮抗劑SR140333(拮抗神經(jīng)激肽1受體)，結(jié)果顯示SR140333能顯著抑制香煙暴露的豚鼠咳嗽敏感性，并提示NTS通過(guò)釋放SP而引起咳嗽敏感性增高。使用腦功能核磁共振顯象技術(shù)(magnetic resonance imaging，MRI)檢測(cè)與咳嗽抑制相關(guān)的大腦區(qū)域，也再次證實(shí)了咳嗽時(shí)大腦皮層可被激活，且這種激活在慢性咳嗽患者中有所增加，提示皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可能參與了人類咳嗽的調(diào)控[15]。因此，改變NMDA或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的活性，有可能抑制中樞高敏狀態(tài)。針對(duì)CRC治療的一些神經(jīng)調(diào)節(jié)劑如加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡等藥物也有一定療效，為CRC咳嗽中樞敏化機(jī)制提供了依據(jù)。

1.2.3 神經(jīng)源性炎癥與TRP通路激活 神經(jīng)源性炎癥主要是由感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)所介導(dǎo)。目前普遍認(rèn)為由C纖維興奮導(dǎo)致神經(jīng)肽釋放所引起的神經(jīng)源性炎癥可能在CRC中起重要作用。C纖維中主要含有SP、降鈣素原基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、神經(jīng)激肽A(neurokinin A，NKA)等，當(dāng)C纖維受到刺激時(shí)產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，激發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而作用于多種效應(yīng)細(xì)胞，如氣道平滑肌細(xì)胞、多種炎癥細(xì)胞等，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥[16]。目前研究較多的物質(zhì)是SP和CGRP，SP被認(rèn)為是氣道神經(jīng)源性炎癥的核心介質(zhì)，是影響咳嗽高敏感性的重要因素。相關(guān)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，在吸入臭氧、辣椒素、緩激肽、變應(yīng)原、高滲鹽水、寒冷干燥空氣、煙等物質(zhì)后，均可誘導(dǎo)SP釋放并誘發(fā)咳嗽[17]。相關(guān)研究表明，慢性咳嗽患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中CGRP越高，其咳嗽敏感性也越高[18]。

TRP通路由6個(gè)跨膜多肽亞單位組成，大部分細(xì)胞都有此類通道蛋白的表達(dá)，主要感受細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)如化學(xué)刺激、機(jī)械刺激、溫度變化及滲透壓等影響。TRP通路對(duì)CRC的影響主要在于神經(jīng)源性炎癥，氣道感覺(jué)神經(jīng)元上皮上表達(dá)多種TRP家族成員，其可被各種外源或內(nèi)源性物質(zhì)激活，使得大量陽(yáng)離子內(nèi)流，細(xì)胞去極化，從而產(chǎn)生動(dòng)作電位刺激感覺(jué)神經(jīng)元，導(dǎo)致慢性咳嗽癥狀[19]。TRPV1屬于非選擇性陽(yáng)離子通路，是首個(gè)被證實(shí)可介導(dǎo)豚鼠咳嗽反射的TRP通路，也是目前研究最多的咳嗽相關(guān)TRP通路，其主要激發(fā)物包括辣椒素、熱、酸以及內(nèi)源性大麻素等。Groneberg等[20]通過(guò)免疫熒光法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽患者支氣管上皮中TRPV1陽(yáng)性熒光表達(dá)量顯著高于正常健康者對(duì)照組，且與辣椒素咳嗽敏感性顯著相關(guān)。TRPA1屬于非選擇性鈣離子通道，其首先在人類肺成纖維細(xì)胞中被分離，主要激發(fā)物包括丙烯醛、肉桂醛、冷空氣、機(jī)動(dòng)車尾氣及香煙煙霧等。Birrell等[21]發(fā)現(xiàn)吸入TRPA1激動(dòng)劑丙烯醛、肉桂醛能夠在豚鼠和健康者中引發(fā)咳嗽，且豚鼠的咳嗽效應(yīng)可被拮抗劑HC-030031抑制。此外，常見(jiàn)的呼吸道病毒，如人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)也可以上調(diào)TRP受體[22]。在哺乳動(dòng)物中TRP家族包含了至少28個(gè)通道，其中TRPM8作為溫度感受器，當(dāng)溫度小于15℃或接觸涼味劑如薄荷醇時(shí)被激活，可以降低咳嗽敏感性[23]，其余通道與CRC的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

2 難治性慢性咳嗽的治療

CRC是目前國(guó)內(nèi)外呼吸系統(tǒng)疾病的攻關(guān)難點(diǎn)，ACCP指南確定了4大類治療方法，并得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)的支持，即言語(yǔ)病理治療(SPT)、吸入性皮質(zhì)類固醇治療(ICS)、神經(jīng)調(diào)節(jié)療法和其他類治療，但治療選擇相對(duì)局限，治療效果往往也因人而異。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在此對(duì)目前針對(duì)CRC的治療手段進(jìn)行歸納總結(jié)，治療目的以降低咳嗽敏感性為主，包括藥物治療和非藥物治療兩個(gè)方面。

2.1 藥物治療

2.1.1 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑是指神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid，GABA)激動(dòng)劑，主要包括加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡、阿米替林以及布洛芬，通過(guò)作用于相關(guān)高度敏化神經(jīng)而降低咳嗽敏感性[24]。

加巴噴丁治療CRC的作用機(jī)制主要與抑制中樞反應(yīng)性致敏、抑制氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥有關(guān)。Ryan等[25]通過(guò)對(duì)62例CRC患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，觀察到加巴噴丁可顯著改善其咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量、咳嗽頻率，咳嗽嚴(yán)重程度和VAS評(píng)分，且加巴噴丁組和安慰劑組之間的不良反應(yīng)事件在統(tǒng)計(jì)學(xué)上未見(jiàn)顯著差異。李婷等[26]將56例CRC患者分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，對(duì)照組患者(26例)予臨床常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者(30例)予加巴噴丁膠囊(300～1800 mg/d)，治療12周，結(jié)果顯示試驗(yàn)組LCQ評(píng)分、VAS評(píng)分明顯改善，咳嗽次數(shù)也明顯減少，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

普瑞巴林主要是通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鈣離子通道而抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Vertigan等[27]對(duì)40例CRC患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組(20例)接受普瑞巴林(300 mg/d)聯(lián)合SPT治療，對(duì)照組(20例)予安慰劑聯(lián)合SPT治療。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療4周后，兩組患者的LCQ評(píng)分、VAS評(píng)分和咳嗽頻率均有所改善，且試驗(yàn)組的LCQ評(píng)分和VAS評(píng)分改善程度更大。但在不良反應(yīng)方面，普瑞巴林聯(lián)合SPT治療的患者中有45%發(fā)生了頭暈，30%的患者發(fā)生了認(rèn)知改變(始終未終止治療)。

阿米替林屬于三環(huán)類抗抑郁藥，其通過(guò)抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素的再攝取發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿米替林可通過(guò)提高咳嗽反射中傳入神經(jīng)對(duì)刺激的閾值來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，故在治療慢性咳嗽方面有一定的效果[28]。Jeyakumar等[29]將28例CRC患者分為阿米替林治療組及可待因/愈創(chuàng)甘油醚組進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示阿米替林治療組的咳嗽生活質(zhì)量改善率明顯高于可待因/愈創(chuàng)甘油醚組。

巴氯芬是GABA受體的激動(dòng)劑，屬于骨骼肌松弛劑。其主要是通過(guò)激動(dòng)GABA-β受體使興奮性氨基酸(如谷氨酸、門(mén)冬氨酸)的釋放受到抑制，從而抑制單突觸和多突觸反射在脊髓的傳遞。巴氯芬可以通過(guò)中樞機(jī)制抑制咳嗽，Dicpinigaitis和Dobkin[30]通過(guò)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，低劑量口服巴氯芬(10 mg，3次/d，共14 d)可以降低正常人的辣椒素咳嗽敏感性。Xu等[31]報(bào)告了3例成功應(yīng)用巴氯芬治療胃食管反流引起的CRC的病例，由于這3位患者對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療無(wú)效，故采用巴氯芬(20 mg，3次/d)口服，1～4周后咳嗽癥狀明顯緩解，咳嗽癥狀評(píng)分、辣椒素咳嗽敏感性均顯著下降。Ryan等[7]對(duì)近年CRC藥物治療進(jìn)行綜述后發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林、嗎啡和曲馬多等)的確可以提高CRC患者的咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量和(或)減輕咳嗽嚴(yán)重程度。

中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑大多能夠改善CRC患者的咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量，治療有一定效果，但由于其不良反應(yīng)可能相對(duì)嚴(yán)重，也因此限制了這些藥物的最大使用劑量，導(dǎo)致臨床應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)因人而異的情況，乃至出現(xiàn)停藥后咳嗽癥狀反彈。

2.1.2 受體拮抗劑 相關(guān)研究表明CRC的發(fā)病有潛在特定途徑，因此可以通過(guò)對(duì)咳嗽反射途徑的靶向治療，在控制咳嗽敏感性的同時(shí)又保持保護(hù)性咳嗽反射，治療的靶點(diǎn)主要集中在外周感覺(jué)神經(jīng)元的特定受體或通道上，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的不良影響較小[32]。這類藥物主要包括NMDA受體拮抗劑、TRPV1受體拮抗劑、配體門(mén)控離子通道3(P2X3)受體拮抗劑、神經(jīng)激肽1(neurokinin-1，NK1)受體拮抗劑等。

NMDA受體主要存在于中樞和外周組織，參與酸性物質(zhì)引起的反射，酸能夠調(diào)節(jié)咳嗽反應(yīng)以誘發(fā)咳嗽反射，因此NMDA受體拮抗劑可以間接調(diào)控咳嗽反應(yīng)。NMDA受體阻滯劑美金剛在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和健康人群中顯示出較好的抑制咳嗽敏感性效果[33]。但是并非所有的NMDA受體拮抗劑在鎮(zhèn)咳作用上都是有效的，氯胺酮屬于NMDA受體拮抗劑，在一項(xiàng)評(píng)估小劑量氯胺酮對(duì)CRC影響的研究中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)CRC患者的24 h客觀咳嗽計(jì)數(shù)未出現(xiàn)顯著影響[34]。

Smith等[35]對(duì)TRPV1受體拮抗劑SB-705498治療CRC的作用進(jìn)行了評(píng)估，初步結(jié)果顯示用藥2 h后用藥組辣椒素C5閾值是安慰劑組的4倍，用SB-705498治療C5值有顯著改善。雖然CRC的咳嗽高敏感性與TRPV1受體表達(dá)增加有關(guān)，通過(guò)針對(duì)外周神經(jīng)機(jī)制的靶向治療可以降低咳嗽高敏感性，但對(duì)外周神經(jīng)敏化調(diào)控并不是完全起作用，因?yàn)樵陔S后的Khalid等[36]對(duì)SB-705498的一項(xiàng)試驗(yàn)中顯示，SB-705498對(duì)辣椒素誘導(dǎo)的咳嗽反射敏感性雖有顯著改善，但對(duì)客觀咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度等卻無(wú)明顯改善。

Abdulqawi等[37]研究了P2X3受體拮抗劑AF-219對(duì)24例CRC患者的療效，發(fā)現(xiàn)其很大程度上可以改善CRC患者的咳嗽相關(guān)客觀和主觀指標(biāo)，提示P2X3拮抗劑可能在神經(jīng)超敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)和CRC的治療中起作用。gefapixant也是一種P2X3受體拮抗劑，《Lancet》最新的一項(xiàng)2b期隨機(jī)雙盲對(duì)照研究將253名CRC患者隨機(jī)分配到安慰劑組(63例)、gefapixant 7.5 mg組(64例)、gefapixant 20 mg組(63例)和gefapixant 50 mg組(63例)，每天2次服藥，治療12周后發(fā)現(xiàn)，安慰劑組患者的幾何平均清醒咳嗽頻率為18.2次/h，7.5 mg組為14.5次/h，20 mg組為12次/h，50 mg組為11.3次/h；與安慰劑相比，gefapixant(50 mg，2次/d)可顯著降低CRC患者咳嗽頻率，其中食欲不振為最主要的不良反應(yīng)[38]。

SP被認(rèn)為是咳嗽的重要內(nèi)源性觸發(fā)因子，SP的受體NK1受體廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與疼痛、抑郁、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。Smith等[39]對(duì)NK1受體拮抗劑Orvepitant治療CRC的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)，治療4周后CRC患者的白天咳嗽頻率有明顯下降，對(duì)咳嗽反射敏化有“正常化”作用。

2.1.3 其他藥物治療 長(zhǎng)期低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已被證實(shí)可減少中性粒細(xì)胞性氣道炎癥誘導(dǎo)的痰液中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。Jatakanon等[40]發(fā)現(xiàn)CRC患者痰液中的中性粒細(xì)胞增多，與中性粒細(xì)胞性氣道炎癥相關(guān)的介質(zhì)濃度升高有關(guān)。因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素也曾被用于CRC的治療研究。Yousaf等[41]通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量紅霉素治療12周可降低CRC患者誘導(dǎo)痰液中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但不降低咳嗽頻率或咳嗽嚴(yán)重程度。當(dāng)然，紅霉素是一種實(shí)驗(yàn)性治療方法，臨床上并沒(méi)有被廣泛應(yīng)用于CRC治療，因此該藥物沒(méi)有被列入推薦的藥物中。與此同時(shí)，阿奇霉素也被應(yīng)用于CRC的治療研究，Hodgson等[42]在250 mg阿奇霉素與安慰劑的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)8周的治療后阿奇霉素組CRC患者的LCQ評(píng)分有顯著改善，但研究沒(méi)有使用咳嗽頻率或咳嗽嚴(yán)重程度等客觀測(cè)量指標(biāo)。

異丙托溴銨屬于短效M受體拮抗劑，一般被用于慢性阻塞性肺疾病引起的支氣管痙攣的維持治療，目前就其在CRC中的應(yīng)用也進(jìn)行了相關(guān)研究。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用異丙托溴銨治療CRC后，患者的咳嗽嚴(yán)重程度顯著降低，且安全性良好[43]。Birrell等[44]也對(duì)此機(jī)制進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)異丙托溴銨對(duì)TRPV1受體有一定的抑制作用。

2.2 非藥物治療

非藥物治療手段包括語(yǔ)言病理治療(SPT)及咳嗽抑制性生理治療(cough-suppression physiotherapy)，統(tǒng)稱為咳嗽抑制性治療(cough suppression therapy，CST)。其中SPT主要包括教育(如：向患者普及咳嗽敏感性的概念、反復(fù)大量咳嗽的危害)、咳嗽抑制技巧(如：以呼吸或吞咽的方式抑制咳嗽沖動(dòng)、改變呼吸的方式、喉收縮等)、聲音衛(wèi)生培訓(xùn)(如：減少語(yǔ)音創(chuàng)傷行為、減少接觸刺激性物質(zhì)、增加水的攝入頻率及攝入量)以及心理教育咨詢(如：告知其治療的艱難性，并鼓勵(lì)患者制定實(shí)際的目標(biāo)，努力排除心理壓力等)等4個(gè)方面[45]?？人砸种菩陨碇委熞彩且环N新型自助療法，其主要內(nèi)容與SPT大體類似，主要包括教育、心理咨詢、止咳、呼吸再訓(xùn)練和聲音衛(wèi)生培訓(xùn)。

相關(guān)研究證實(shí)CST在改善患者咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量、降低咳嗽敏感性及咳嗽頻率方面具有一定效果。Vertigan等[46]將87名CRC患者隨機(jī)分為SPT組及安慰劑對(duì)照組，治療周期為2個(gè)月，結(jié)果顯示SPT組患者的咳嗽、呼吸、發(fā)聲及上氣道積分改善程度顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。Patel等[47]觀察了23例CRC患者接受咳嗽抑制性生理治療2個(gè)月前后的健康狀況變化，結(jié)果顯示治療后患者LCQ評(píng)分顯著升高，咳嗽頻率顯著下降。隨后Chamberlain等[48]通過(guò)對(duì)1980～2012年間發(fā)表的成人CRC非藥物治療研究報(bào)告的綜述也發(fā)現(xiàn)，非藥物治療干預(yù)可導(dǎo)致咳嗽頻率降低，改善咳嗽嚴(yán)重程度以及對(duì)咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的有益影響。Mohammed等[49]也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)CST治療后即使存在一部分無(wú)反應(yīng)者，但大多數(shù)CRC患者的LCQ評(píng)分及LHQ癥狀評(píng)分均有改善。CST起作用的機(jī)制有可能與降低咳嗽反射敏感性(包括外周和中樞)有關(guān)。減少上呼吸道刺激等策略可能會(huì)降低外周咳嗽敏感性，通過(guò)改變行為方式減輕焦慮可能改變了中樞咳嗽途徑?？偠灾?，對(duì)于CRC患者來(lái)說(shuō)，CST是一種安全有效的方法，也應(yīng)當(dāng)作為常規(guī)治療，而不僅僅是輔助治療。

3 小結(jié)和展望

CRC的治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩個(gè)方面，藥物治療主要包括中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、受體拮抗劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及異丙托溴銨等其他藥物，非藥物治療手段主要由SPT及咳嗽抑制性生理治療構(gòu)成。這些治療雖改善了許多CRC患者的咳嗽癥狀，但還存在以下問(wèn)題：首先，由于中樞作用藥物可能會(huì)產(chǎn)生一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)以及停藥后咳嗽癥狀出現(xiàn)反彈，因此并不適合所有患者；其次，新藥物的研發(fā)尚處于臨床試驗(yàn)階段，到大規(guī)模投入使用還有一定時(shí)間滯后性；與此同時(shí)，盡管研究表明進(jìn)行SPT干預(yù)可以不同程度地降低咳嗽頻率、改善咳嗽嚴(yán)重程度，但同時(shí)也存在樣本量偏少以及證據(jù)質(zhì)量欠佳的弊端[48]，且這一治療方法需要多學(xué)科的協(xié)作完成，對(duì)患者的依從性要求較高，整體實(shí)施相對(duì)較難。

總而言之，CRC的診治是呼吸科臨床醫(yī)生面臨的重要難題，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但總體以咳嗽高敏感性為病理生理基礎(chǔ)，在治療方面雖方法相對(duì)豐富，但是仍有劑量控制、療程設(shè)定、停藥后的復(fù)發(fā)率以及能否最大程度改善患者預(yù)后等難點(diǎn)存在。因此，加強(qiáng)CRC發(fā)病機(jī)制探究、尋找更為精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療手段為今后研究的重要方向。