編委推薦

Nature Genetics | 基因一維序列的三維基因組構(gòu)象預(yù)測

人類約2 m長的線性基因組如何動態(tài)折疊在微米級的細(xì)胞核內(nèi)并完成各種生物學(xué)功能，是一個(gè)沒有解決的重要科學(xué)問題。遺傳學(xué)研究提示染色體的一維序列信息決定了染色體的三維構(gòu)象。但是，人們對其背后的機(jī)理仍然知之甚少。2022年5月12日，發(fā)表了美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Jian Zhou教授關(guān)于三維基因組架構(gòu)的深度學(xué)習(xí)模型(doi:10.1038/s41588-022-01065-4)。他利用深度學(xué)習(xí)的方法開發(fā)了軟件Orca，實(shí)現(xiàn)了通過一維序列預(yù)測不同尺度的染色體三維構(gòu)象(染色體區(qū)室和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域等)。Orca使用目前最高分辨率的胚胎干細(xì)胞和人類包皮成纖維細(xì)胞micro-C實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集預(yù)測了一系列不同尺度的染色體三維構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)除了CTCF外，不同的細(xì)胞存在影響染色體三維構(gòu)象的特異蛋白。Orca使用敲除黏連蛋白cohesin的人結(jié)腸癌細(xì)胞Hi-C實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集預(yù)測染色體區(qū)室的形成(由于形成染色體區(qū)室和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域的力具有相互干擾作用，所以敲除cohesin后染色質(zhì)區(qū)室更明顯)，發(fā)現(xiàn)B區(qū)室可能是染色質(zhì)區(qū)室的預(yù)設(shè)狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)TSS富集在A區(qū)室并起到重要的驅(qū)動作用。這項(xiàng)工作是機(jī)器學(xué)習(xí)在三維基因組建模預(yù)測中的重要進(jìn)展。■推薦人：李經(jīng)緯，吳強(qiáng)

Science | 單細(xì)胞Stereo-seq揭示蠑螈腦再生的細(xì)胞機(jī)制

蠑螈是研究大腦再生的優(yōu)良模型。室管膜膠質(zhì)細(xì)胞(ependymoglial cell，EGC)是蠑螈中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，在發(fā)育過程中可產(chǎn)生許多細(xì)胞類型。EGC在腦損傷后被激活，是蠑螈腦再生的細(xì)胞來源。然而，目前尚不清楚在腦再生過程中EGCs是如何被激活，并重建所丟失的多種細(xì)胞類型的。2022年9月2日，發(fā)表了來自華大基因、廣東醫(yī)學(xué)科學(xué)院費(fèi)繼鋒課題組及合作團(tuán)隊(duì)題為“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”的論文(doi: 10.1126/science.abp9444)。該研究使用Stereo- seq的新方法，以高空間分辨率闡述了蠑螈腦發(fā)育與再生過程中 EGC 的動態(tài)變化和多樣性。發(fā)現(xiàn)了一類發(fā)育相關(guān)的EGC (dEGC)，及損傷后再生相關(guān)的反應(yīng)性EGC (reaEGC)。dEGC分化產(chǎn)生神經(jīng)母細(xì)胞(neuroblasts)，reaEGCs通過再生中間EGC (riEGC)，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的分化，產(chǎn)生端腦發(fā)育與再生的神經(jīng)細(xì)胞類型。與同期發(fā)表的其他關(guān)于蠑螈端腦再生的研究一起，該工作還揭示了蠑螈端腦發(fā)育與再生機(jī)制的相似性。這些研究成果構(gòu)建了蠑螈端腦發(fā)育與再生的細(xì)胞分化路徑/圖譜，為了解腦發(fā)育、進(jìn)化及再生機(jī)制提供了大量重要信息。■推薦人：林古法

Developmental Cell | Sonic Hedgehog作為觸發(fā)器而不是形態(tài)發(fā)生素特化小鼠所有的指

肢前–后軸的圖式形成是由位于肢芽后部邊緣的極化活性區(qū)(zone of polarizing activity, ZPA)控制的。而ZPA表達(dá)的Sonic Hedgehog(Shh)在特化肢的前–后軸，及指的屬性(從大拇指到小指)中起關(guān)鍵的作用。多年來，在肢發(fā)育特別是指特化中，Shh是一個(gè)肢芽形態(tài)發(fā)生素(Morphogen)的觀點(diǎn)已被廣泛接受。指的屬性首先由其所在肢芽區(qū)域的Shh濃度所決定，然后由其所接觸到的Shh的持續(xù)時(shí)間來特化。同時(shí)，Shh對維持肢芽細(xì)胞的存活至關(guān)重要，其功能缺失導(dǎo)致肢芽細(xì)胞大量凋亡。而這使得詮釋Shh在指早期特化中的特定作用變得復(fù)雜。2022年9月12日，發(fā)表了題為“Sonic hedgehog is not a limb morphogen but acts as a trigger to specify all digits in mice”的研究(doi: 10.1016/ j.devcel.2022.07.016)。該研究通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié)他莫昔芬的給藥時(shí)間，在Shh條件性敲除小鼠中剔除促凋亡基因Bax來強(qiáng)化細(xì)胞的存活，分析了早期Shh活性對肢發(fā)育的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在剝離了Shh對細(xì)胞存活的作用后，短暫的(約2小時(shí))Shh活性即能夠觸發(fā)所有指的特化，形成正常的指圖式。通過遺傳示蹤，該研究還發(fā)現(xiàn)Shh突變小鼠中僅存的第1指，實(shí)際來自于后端ZPA前體細(xì)胞。因此第1指的特化也依賴于Shh，這打破了之前的認(rèn)識。但作者認(rèn)為此依賴性是間接的，Shh可能通過尚待鑒定的下游中繼信號對非ZPA起源的前端指(1～3)進(jìn)行特化。該研究提出，小鼠指特化中，Shh在空間上不是形態(tài)發(fā)生素，也不能整合前體細(xì)胞接受Shh影響的時(shí)間。因此，該研究對小鼠肢芽早期特化中Shh的作用機(jī)制進(jìn)行了全新的解釋?！鐾扑]人：林古法

Nature Microbiology | 基于計(jì)算分析挖掘抗革蘭氏陰性菌的代謝產(chǎn)物

由于具有限制性的滲透屏障，目前尚缺乏針對革蘭氏陰性菌的有效藥物，使耐藥性革蘭氏陰性菌感染成為臨床上亟需面對的難題。挖掘具有革蘭氏陰性菌抑制活性的新型代謝產(chǎn)物，能夠?yàn)橹委熌退幮愿锾m氏陰性菌感染提供候選藥物。計(jì)算分析已應(yīng)用于活性代謝產(chǎn)物的挖掘，并顯現(xiàn)出強(qiáng)大的活力。近日，美國Northeastern University的Lewis教授課題組與瑞士University of Basel的Hiller教授課題組合作，通過計(jì)算分析的方法從線蟲內(nèi)生細(xì)菌中挖掘到一種抗大腸桿菌的化合物Dynobactin A(2022年9月26日發(fā)表, doi: 10.1038/s41564-022-01227-4)。作為線蟲腸道微生物共生菌，對線蟲無毒，因此其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物相對安全。在計(jì)算分析的基礎(chǔ)上，通過篩選光桿菌文庫，研究人員發(fā)現(xiàn)一種靶向BamA14蛋白的新型抗生素Dynobactin A。這是通過計(jì)算分析結(jié)合活性篩選發(fā)現(xiàn)具有抗革蘭氏陰性菌的新結(jié)構(gòu)化合物的一個(gè)典型案例。■推薦人：劉鋼

Science Advances | 發(fā)現(xiàn)肥胖是一種“神經(jīng)發(fā)育障礙”

肥胖是全球廣泛關(guān)注的健康問題。最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明肥胖主要是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，在關(guān)鍵的個(gè)體發(fā)育窗口期受到營養(yǎng)的強(qiáng)烈影響。美國貝勒醫(yī)學(xué)院Robert A.Waterland研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，早期大腦發(fā)育的分子過程可能是肥胖風(fēng)險(xiǎn)的主要決定因素。該團(tuán)隊(duì)通過研究小鼠大腦的下丘腦弓狀核(hypothalamic arcuate nucleus, ARH)區(qū)域的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)兩大類腦細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后表觀遺傳成熟具有明顯的細(xì)胞類型和性別特異性，且發(fā)生在富含人類體重指數(shù)遺傳性的基因組區(qū)域中(2022年9月28日在線發(fā)表，doi: 10.1126/sciadv.abo3991)。ARH在出生后早期經(jīng)歷了廣泛的表觀遺傳成熟，這一時(shí)期對體重調(diào)節(jié)的發(fā)育程序非常敏感。研究人員在出生后體重發(fā)育的關(guān)鍵窗口關(guān)閉前后，對基因表達(dá)和DNA甲基化進(jìn)行了全基因組分析，表明肥胖癥可能是表觀遺傳成熟失調(diào)的結(jié)果。有趣的是，將小鼠的表觀遺傳數(shù)據(jù)與篩選肥胖相關(guān)基因變異的人類數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在小鼠弓形核中靶向表觀遺傳成熟的基因組區(qū)域與體重指數(shù)(BMI)相關(guān)的人類基因組區(qū)域高度重疊。該研究表明，人類的肥胖風(fēng)險(xiǎn)部分取決于弓形核的表觀遺傳發(fā)育，通過調(diào)整個(gè)體發(fā)育窗口期營養(yǎng)很可能是阻止肥胖流行的關(guān)鍵?！鐾扑]人：何思燕，龔吉紅，陽小飛

Nature | 繪制人類大腦類器官發(fā)育的多組學(xué) 圖譜

得益于單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來科學(xué)家們已獲得小鼠和人類發(fā)育中的腦細(xì)胞的高分辨率圖譜。但由于發(fā)育早期的腦組織不易獲得，且缺乏系統(tǒng)操縱基因的方法，調(diào)節(jié)人腦發(fā)育的具體機(jī)制仍然不明，而人腦類器官則為此開辟了新途徑。近日，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)刻畫了人類大腦類器官內(nèi)的數(shù)千個(gè)細(xì)胞在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的特征，基于基因轉(zhuǎn)錄水平(基因表達(dá))和基因組可及性(調(diào)節(jié)活性)構(gòu)建了每個(gè)細(xì)胞的分子指紋(2022年10月5日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-022-05279-8)。該研究采集了來自3個(gè)人類iPS細(xì)胞系和1個(gè)胚胎干細(xì)胞系的類器官發(fā)育過程中的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄物組和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)，涵蓋了2個(gè)月的發(fā)育過程(11個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn))，包括胚狀體形成、神經(jīng)外胚層誘導(dǎo)、神經(jīng)上皮化、神經(jīng)祖細(xì)胞模式和神經(jīng)發(fā)生。同時(shí)開發(fā)了框架程序Pando，用于推斷類器官發(fā)育的整個(gè)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。基于此，研究人員建立了大腦類器官發(fā)育的多組學(xué)圖譜，揭示了發(fā)育層次和命運(yùn)決定的關(guān)鍵階段，以及每個(gè)細(xì)胞的分子指紋。此外，利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)首次證明轉(zhuǎn)錄因子 GLI3 參與了人類前腦模式的形成。該研究為如何利用類器官系統(tǒng)和單細(xì)胞技術(shù)重建人類發(fā)育路徑提供了框架?！鐾扑]人：許琪