潘忠北 楊 晴

暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院(珠海市人民醫(yī)院)感染肝病科，廣東省珠海市 519000

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是一個重大的全球公共衛(wèi)生問題，每年約有88.7萬人死于HBV感染所致慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)、肝硬化或肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)[1]，嚴(yán)重威脅人民健康。目前，長期有效的抗HBV治療被認(rèn)為是延緩CHB患者疾病進(jìn)展及改善預(yù)后的有效手段。當(dāng)前國內(nèi)外指南[1-2]均推薦核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogs,NAs]恩替卡韋(Entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide, TAF)用于抗HBV的一線藥物。雖然強效的一線NAs能使大部分CHB患者實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答(Complete virological response, CVR)，即血清HBV DNA小于檢測下限。但有關(guān)研究[3]指出，仍有20%～40%長期、規(guī)律接受一線NAs治療的患者存在低病毒血癥(Low-level viremia, LLV)，即血清HBV DNA持續(xù)或間歇大于檢測下限但<2 000IU/ml。由于LLV可造成肝纖維化進(jìn)展、HCC發(fā)生風(fēng)險增加等多種不良臨床結(jié)局[3]，故提倡對其進(jìn)行積極干預(yù)，以實現(xiàn)CVR和改善患者長期預(yù)后。但是，目前關(guān)于如何治療一線NAs經(jīng)治的LLV還有待商榷，但從研究來看，主要有繼續(xù)原方案、增加藥物劑量、換用或加用另一種一線NAs和換用或加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFNα)四種方案。本文擬對近年來一線NAs經(jīng)治CHB患者LLV的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以供臨床參考。

1 繼續(xù)原方案

2017年版ESAL指南[4]建議，一線NAs治療但HBV DNA<69IU/ml或HBV DNA持續(xù)下降的患者可繼續(xù)原方案治療。2018年版AASLD指南[2]也建議，不管ALT水平如何，一線NAs治療96周后，持續(xù)LLV的患者可繼續(xù)原方案治療，但該建議證據(jù)等級較低。Terrault N等[5]認(rèn)為，對于間歇性LLV，尚無充足理由支持其改變原方案治療。除此之外，Lee SB等[6]認(rèn)為ETV經(jīng)治的LLV，若患者依從性好，則無須改變原方案，因為與CVR組相比，此類患者肝硬化并發(fā)癥或HCC發(fā)生風(fēng)險并沒有顯著差異。以上建議或研究表明，排除治療依從性差后，一線NAs經(jīng)治的LLV患者可繼續(xù)原方案治療。與上述觀點不同，已有多項研究顯示，繼續(xù)原方案治療可能會對LLV患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。香港一研究[7]發(fā)現(xiàn)，在116例ETV治療12個月后HBV DNA ≥20IU/ml的患者中，繼續(xù)ETV治療3年時的累積CVR僅為57.5%。Lee HW等[8]的研究納入142例ETV治療患者，發(fā)現(xiàn)治療1年時達(dá)到CVR的患者的累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于未達(dá)到CVR的患者(P=0.018)，并發(fā)現(xiàn)治療1年時HBV DNA≥5 000copies/ml者繼續(xù)原方案治療，無患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。韓國一項研究[9]發(fā)現(xiàn)，ETV治療24周時未實現(xiàn)CVR是發(fā)生ETV 耐藥的獨立危險因素。上述研究提示，ETV經(jīng)治LLV患者繼續(xù)ETV治療，短期內(nèi)將產(chǎn)生病毒學(xué)抑制率低下、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低下及耐藥率增高等不利影響。這可能會導(dǎo)致長期的LLV，而長期的LLV將造成肝纖維化進(jìn)展、HCC發(fā)生風(fēng)險增高等不良結(jié)局，不利于患者的預(yù)后。因此，鑒于LLV的短期和長期不良影響，避免繼續(xù)原方案治療，調(diào)整治療方案是必要的。

2 增加藥物劑量

關(guān)于通過增加藥物劑量來治療一線NAs經(jīng)治LLV的研究，目前僅見于ETV經(jīng)治患者。FDA批準(zhǔn)ETV 0.5mg qd用于CHB患者的初次治療[10]，這是目前ETV治療的最常見劑量。Yin GQ等[10]進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ETV的安全劑量范圍較廣，將ETV劑量增至2.5～20mg qd可提高抗病毒療效，并且較高的ETV劑量(高達(dá)20mg/d)被認(rèn)為是安全的，因此認(rèn)為可通過增加ETV劑量來治療ETV經(jīng)治的LLV，但目前還缺乏臨床數(shù)據(jù)來評估較高劑量的ETV治療對LLV患者的長期安全性如何。有研究[11]納入ETV 0.5mg qd治療>24周時HBV DNA>100IU/ml的患者，增加ETV劑量至1mg qd治療24周和48周，發(fā)現(xiàn)僅有29%和22%的患者實現(xiàn)CVR(HBV DNA<100IU/ml)，說明通過增加ETV劑量來治療LLV，療效有限。并且在有多種一線NAs可供選擇的當(dāng)下，該方案應(yīng)慎重考慮。

3 換用或加用另一種一線NAs

2017年版ESLA指南[4]建議對一線NAs治療過程中出現(xiàn)平臺期(HBV DNA不再下降)的患者換用另一種一線NAs或ETV+TDF/TAF聯(lián)合治療。2022年發(fā)表的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[12]建議對抗病毒治療1年以上但仍存在LLV的患者換用或加用一線NAs治療，或聯(lián)合PEG-IFNα治療。從目前研究來看，一線NAs經(jīng)治LLV改變治療方案的研究多集中在ETV經(jīng)治患者，而TDF或TAF經(jīng)治患者的研究尚少。

Yim HJ等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，對比繼續(xù)ETV治療，換用TDF顯著提高ETV經(jīng)治LLV患者的CVR率(55% VS 20%，P=0.022)。除了換用TDF外，研究發(fā)現(xiàn)ETV+TDF聯(lián)合也較繼續(xù)ETV治療實現(xiàn)更高的CVR率。唐紅教授團隊[14]發(fā)現(xiàn)，對ETV經(jīng)治的LLV患者，采用ETV+TDF聯(lián)合方案較換用TDF獲得更高的CVR率(88.8% VS 71.4%，P=0.009)。但一項系統(tǒng)評價和薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)，換用TDF與ETV+TDF對治療ETV經(jīng)治的未達(dá)到CVR的患者的療效相當(dāng)，考慮到經(jīng)濟及方便性因素，認(rèn)為僅換用TDF可能是個更好的選擇。因此，上述研究說明，無論是換用還是加用TDF，均能使ETV經(jīng)治的LLV患者實現(xiàn)更高的CVR率，但兩種方案是否存在療效上的顯著差異，可能還需要進(jìn)一步研究。

除了換用或加用TDF，近年來越來越多的研究開始關(guān)注TAF對NAs經(jīng)治LLV的治療效果。日本一項研究[16]納入191例ETV和122例NAs聯(lián)合(LAM+ADV/TDF、ETV+ ADV/TDF)治療≥2年的患者，換用TAF治療48周時，原ETV和NAs組分別有97.1%(33/34)和77.8%(7/9)的LLV患者實現(xiàn)CVR。臺灣一項研究[17]納入34例經(jīng)ETV、TDF或其他NAs治療≥1年，且合并進(jìn)展期肝纖維化的LLV患者，發(fā)現(xiàn)換用TAF后24周即有50%患者獲得CVR。紀(jì)冬教授團隊研究[18]納入211例ETV治療≥48周且無耐藥的LLV患者，根據(jù)患者意愿繼續(xù)ETV或換用TAF治療，通過傾向評分匹配，第12周和24周時，ETV組和TAF組的CVR率分別為6.7% VS 54.7%和9.3% VS 62.7%(P均<0.001)。除此之外，TAF組的第24周ALT復(fù)常率也顯著高于ETV組(47.6% VS 10.5%，P=0.027)。上述研究顯示，NAs經(jīng)治LLV患者換為TAF治療可獲得較高的CVR，并且安全性良好，因此TAF有望成為一線NAs經(jīng)治LLV患者的不錯選擇。

4 換用或加用PEG-IFNα

PEG-IFNα被證實在HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)及HBsAg清除方面比NAs更具優(yōu)勢，但目前專門用于評估PEG-IFNα治療LLV的研究尚缺乏，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要來源于既往有關(guān)于PEG-IFNα治療在HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)及HBsAg清除的效果的研究。OSST研究[19]納入200例ETV治療9～36周時HBV DNA≤1 000copies/ml、HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg陽性患者，入組患者隨機序貫(換用)PEG-IFNα(前8周重疊ETV治療)或繼續(xù)ETV治療48周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與繼續(xù)ETV治療組相比，序貫PEG-I FNα治療組的病毒反彈發(fā)生率顯著增高(28% VS 2.2%，P<0.000 1)。日本一篇綜述[20]總結(jié)了NAs經(jīng)治后序貫PEG-IFNα的多項研究，從其中的HBV DNA數(shù)據(jù)可看出，序貫PEG-IFNα治療后，CVR率仍較低，HBV DNA<1 000copies/ml和200IU/ml的患者分別為37%～72%和34.6%～48.7%。以上研究可能說明，在LLV患者中，實施“停用NAs而序貫PEG-IFNα治療”的方案存在導(dǎo)致HBV DNA反彈的風(fēng)險，無法幫助LLV患者實現(xiàn)CVR，這可能是PEG-IFNα的抗病毒能力較弱的原因。

除了序貫PEG-IFNα方案外，臨床上還存在NAs聯(lián)合PEG-IFNα治療的方案。SWAP研究[21]納入NAs治療時間>1年、HBeAg陽性或陰性、HBV DNA陰性患者，隨機分成繼續(xù)NAs、序貫PEG-IFNα和NAs+PEG-IFNα三組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論在HBeAg陽性組還是陰性組，序貫組HBV DNA再激活比例均最高，而聯(lián)合組均最低。相關(guān)綜述[22]總結(jié)的有關(guān)NAs聯(lián)合PEG-IFNα治療的研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療可使77%～82%及57%～77%的患者HBV DNA<200IU/ml及<20IU/ml，顯示出比該文納入的序貫PEG-IFNα方案更高的CVR率。提示：與NAs序貫PEG-IFNα方案相比，NAs聯(lián)合PEG-IFNα方案的CVR率更高，可能更適合用于LLV的治療。

此外，國內(nèi)一項研究[22]納入NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBe Ag陽性患者，分成NA組(換用或加用無交叉耐藥的NAs藥物)和IFN組(換用或加用無交叉耐藥的NAs藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用PEG-IFNα)，結(jié)果顯示IFN組48及96周時HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于NAs組(96.6%、100% VS 67.3%、71.4%，P=0.015、0.002)。該研究結(jié)果提示換用或加用NAs基礎(chǔ)上聯(lián)合PEG-IFNα治療的HBV DNA抑制率高，有望成為LLV治療的新選擇。但該研究樣本較小，仍需臨床大樣本隊列進(jìn)行驗證。

5 總結(jié)

目前關(guān)于一線NAs經(jīng)治LLV患者的方法有待商榷。在排除用藥依從性差后，延長原方案治療時間可能會提高CVR率，但繼續(xù)原方案治療有導(dǎo)致疾病進(jìn)展的風(fēng)險。增加藥物劑量理論上可提高ETV抗病毒療效，用于治療LLV，但當(dāng)下尚缺乏較高劑量的ETV治療的長期安全數(shù)據(jù)，故選擇需慎重。換用或加用另一種一線NAs都顯示出比繼續(xù)ETV治療獲得更高的CVR率，尤其是多項臨床研究已證實TAF用于治療NAs經(jīng)治的LLV不僅效果佳，而且安全性良好，是存在腎、骨損害LLV患者的極佳選擇。但考慮到費用因素，對不存在腎、骨損害的LLV患者，TDF也可能是一個不錯的選擇。盡管換用或加用另一種一線NAs可使大部分LLV患者獲得CVR，但仍未能完全解決LLV問題。因此，不同抗病毒機制的PEG-IFNα被引入到研究中觀察。現(xiàn)有研究顯示，停用NAs后序貫PEG-IFNα有很高的病毒反彈率，可能不適用于LLV治療。而在換用或加用另一種一線NAs的基礎(chǔ)上再聯(lián)合PEG-IFNα，可獲得100%的CVR，但該結(jié)果還需臨床大樣本隊列進(jìn)行驗證。除此之外，PEG-IFNα的耐受性低、不良事件發(fā)生風(fēng)險較高，這在一定程度上限制了其臨床使用。鑒于NAs經(jīng)治后持續(xù)存在的LLV可導(dǎo)致肝病進(jìn)展，故臨床應(yīng)對LLV進(jìn)行積極干預(yù)，以延緩疾病進(jìn)展及改善患者預(yù)后。在治療方案的選擇上，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合考慮患者病情、藥物毒副作用、患者經(jīng)濟能力等因素，根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化選擇。