張夢宇，肖英蓮

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510080

胃食管反流病(GERD)是一種臨床常見的慢性消化系統(tǒng)疾病，它是由胃和(或)十二指腸內(nèi)容物反流至食管,甚至達(dá)咽喉部、口腔和氣管等與食管相鄰的器官組織，從而引起一系列不適的食管或食管外癥狀和(或)并發(fā)癥，包括燒心、反流、胸骨后疼痛或不適、慢性咳嗽、哮喘等癥狀，以及食管黏膜糜爛出血、食管消化性狹窄、Barrett食管和食管腺癌等并發(fā)癥[1-2]。全球流行病學(xué)調(diào)查的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[3]顯示，在世界范圍內(nèi)大約有13%的人報(bào)告至少每周發(fā)作一次GERD癥狀。老年人群是罹患GERD的高危人群。隨著年齡增長，GERD的患病率明顯增高。據(jù)報(bào)道，在美國護(hù)理機(jī)構(gòu)的老年人中，GERD的患病率達(dá)23%[4]。此外，就診于初級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的老年門診患者中罹患GERD的百分比約20%[5]。如今，在全球人口老齡化的背景下，GERD作為老年人群的常見疾病，已嚴(yán)重影響老年人的健康相關(guān)生活質(zhì)量，給社會(huì)醫(yī)療資源帶來巨大的負(fù)擔(dān)[6]。

鑒于老年GERD患者往往缺乏典型的癥狀表現(xiàn)，臨床上漏診及誤診的情況時(shí)有發(fā)生。老年患者的食管病變程度往往較重，易發(fā)生食管狹窄、異型增生，甚至癌變等并發(fā)癥。因此，合理選擇診斷方法顯得尤為重要[7-8]。目前臨床上用于診斷GERD的方法包括：癥狀評估、診斷性抑酸治療、上消化道內(nèi)鏡檢查、動(dòng)態(tài)反流監(jiān)測等[9]。盡管老年GERD患者的診斷方法與成年人無異，但鑒于老年患者的臨床特殊性，在選擇診斷方法時(shí)需要更多地考量。

1 老年人GERD的發(fā)病機(jī)制

GERD發(fā)病機(jī)制及致病因素錯(cuò)綜復(fù)雜，包括抗反流屏障的解剖結(jié)構(gòu)及功能異常、一過性下食管括約肌松弛、食管清除能力下降、食管動(dòng)力障礙、胃排空延遲、反流感知異常等[10]。相比于中、青年患者，老年人群的GERD患病率更高，其可能的發(fā)病機(jī)制如下。

1.1 抗反流屏障異常 隨著年齡增長，膈肌力量下降，食管裂孔疝發(fā)生的概率上升，抗反流屏障受到破壞，從而促進(jìn)反流的發(fā)生。研究表明，老年患者的食管裂孔疝發(fā)生比例相比于成年患者更高[11]。另外，足夠的唾液是構(gòu)成食管黏膜上皮前防御的重要屏障。約25%的老年人存在口腔干燥，而黏膜保護(hù)蛋白，如黏蛋白和免疫球蛋白A的濃度隨著年齡的增長而降低，導(dǎo)致食管黏膜屏障受損[12]。

1.2 食管清除機(jī)制受損 當(dāng)反流發(fā)生時(shí)，機(jī)體隨即產(chǎn)生吞咽,迅速清除反流物，并將唾液中的碳酸氫鹽輸送到遠(yuǎn)段食管腔內(nèi)，中和食管腔內(nèi)的酸化狀態(tài)，從而完成容積清除和化學(xué)清除。由于老年人的唾液及碳酸氫鹽分泌減少，清除介質(zhì)不足，且食管體部蠕動(dòng)力度不足，最終導(dǎo)致食管清除機(jī)制受損。

1.3 食管動(dòng)力障礙 老年患者食管動(dòng)力不足[13]。最新研究發(fā)現(xiàn)，反流事件發(fā)生后，相比于青年人，老年人上食管括約肌收縮壓力及食管體部繼發(fā)性蠕動(dòng)頻率顯著降低，導(dǎo)致其氣道保護(hù)機(jī)制和食管清除機(jī)制明顯受損[14]。

1.4 反流感知異常 老年患者食管黏膜對反流的感知閾值異常。既往研究發(fā)現(xiàn)，65歲及以上的老年人對食管擴(kuò)張的感知閾值高于年輕人群[15]。食管酸灌注研究發(fā)現(xiàn)，與年輕患者相比，老年患者的酸灌注誘發(fā)癥狀發(fā)生所需的時(shí)間較長，GERD癥狀較輕[16]。

1.5 其他因素 老年患者常常合并其他疾病，如糖尿病、帕金森病等，對食管動(dòng)力及自主神經(jīng)功能造成影響[17-18]。部分老年人長期服用硝酸鹽、茶堿類、抗膽堿能藥、鈣拮抗劑或抗抑郁藥等，這些藥物可能會(huì)降低下食管括約肌壓力，削弱食管動(dòng)力，從而導(dǎo)致GERD的發(fā)生。

2 老年人GERD的臨床特點(diǎn)

2.1 癥狀表現(xiàn)不典型，容易誤診漏診 GERD典型癥狀包括燒心和反酸，不典型癥狀包括胸痛、吞咽困難以及咳嗽、哮喘、聲音嘶啞等食管外癥狀。臨床實(shí)踐中，老年人GERD常常被忽略。由于老年人食管黏膜對反流刺激的感知閾值異常，老年患者對GERD癥狀的耐受性往往較高，因此常常不報(bào)告癥狀[5]。典型的GERD癥狀在老年患者中并不常見，而不典型癥狀更為常見。醫(yī)生可能無法通過癥狀評估直接甄別老年GERD患者，誤診和漏診時(shí)有發(fā)生。據(jù)報(bào)道，約50%的糜爛性食管炎患者并無燒心癥狀[19]。一項(xiàng)納入超過600例糜爛性食管炎患者的研究表明，只有40%的老年患者(65歲或以上)報(bào)告典型的GERD癥狀，隨著年齡增長，不典型癥狀如吞咽困難、嘔吐、體重下降等更為常見[20]。另一項(xiàng)納入行胃底折疊術(shù)的GERD患者的研究發(fā)現(xiàn)，與年輕患者相比，年齡大于65歲的老年患者的燒心癥狀較少見，咳嗽癥狀更為常見[21]。因此，對于伴有不典型的食管外表現(xiàn)的老年患者應(yīng)考慮GERD的可能，以避免漏診誤診。

2.2 食管病變程度較重，更傾向出現(xiàn)并發(fā)癥 老年GERD患者的食管損傷程度相比于年輕患者明顯加重[4,22]。一項(xiàng)納入燒心患者行內(nèi)鏡檢查的研究[23]發(fā)現(xiàn)，近90%的70歲以上老年患者存在食管黏膜損傷，其患病率是60歲以下人群的2倍。隨著年齡增長，食管黏膜損傷的患病率呈現(xiàn)遞增趨勢。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧顯示，隨著年齡增長，食管酸反流及糜爛性食管炎的嚴(yán)重程度增加[24]。此外，老年GERD患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。相比于年輕GERD患者，60歲以上GERD患者患有糜爛性食管炎和Barrett食管的比例更高(分別為81%比47%；25%比15%)[23]。老年患者更容易發(fā)生食管狹窄、食管潰瘍及出血[25-26]。鑒于老年人的氣道保護(hù)機(jī)制和食管清除機(jī)制明顯受損，伴有食管外呼吸道癥狀的老年患者發(fā)生反流誤吸的風(fēng)險(xiǎn)亦更高。

總的來說，老年人GERD呈現(xiàn)出臨床表現(xiàn)較輕或不典型，但食管病變程度較重的不平衡現(xiàn)象，急需合理的診療措施，加強(qiáng)隨訪監(jiān)測，以減少漏診誤診及并發(fā)癥的發(fā)生。

3 老年人GERD的診斷

3.1 癥狀評估 由于GERD的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，單純癥狀評估缺乏足夠的敏感性和特異性。據(jù)報(bào)道，燒心和反酸癥狀診斷GERD的敏感度和特異度分別為30%～76%、62%～96%[27-28]。癥狀問卷，如反流病問卷(RDQ)和GERD問卷(GERDQ)亦存在類似的局限性[29-30]。鑒于老年人GERD臨床表現(xiàn)往往較輕或不典型，單純癥狀評估可能會(huì)導(dǎo)致漏診或誤診，尤其是對于伴有不典型的食管外表現(xiàn)的老年患者應(yīng)警惕GERD的可能，需完善消化道內(nèi)鏡或動(dòng)態(tài)反流監(jiān)測等檢查以進(jìn)一步明確診斷。

3.2 診斷性抑酸治療 對于疑診GERD患者，診斷性抑酸治療在臨床上常被作為GERD診斷手段，然而其特異性不足且具有安慰劑效應(yīng)；目前常用抑酸藥物是質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。對于燒心患者，與上消化道內(nèi)鏡及反流監(jiān)測相比，診斷性抑酸試驗(yàn)的敏感性和特異性分別為71%、44%[28,31]。然而，對于不典型癥狀(胸痛、慢性咳嗽、咽喉癥狀等)，其對抑酸治療的應(yīng)答率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于燒心癥狀[32]。鑒于老年人GERD患者常缺乏典型燒心癥狀，導(dǎo)致該方法在老年人群中的診斷效能大大下降。當(dāng)抑酸治療反應(yīng)不佳時(shí)，臨床上常盲目加大PPI的劑量或延長療程、加用其他藥物等，容易造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。長期濫用PPI亦可能導(dǎo)致潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加[33]。因此，對于老年人GERD患者，應(yīng)當(dāng)避免盲目濫用PPI藥物。鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)是近年來推出的新型抑酸藥物。目前仍缺乏P-CAB用于診斷性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，未來需進(jìn)一步研究探索其用于診斷GERD的效能。

3.3 上消化道內(nèi)鏡檢查 借助上消化道內(nèi)鏡檢查，我們可以對食管病變及并發(fā)癥情況進(jìn)行評估。由于老年人GERD的臨床表現(xiàn)較輕或不典型，但食管病變程度較重，更容易發(fā)生潰瘍出血、食管狹窄、Barrett食管甚至食管癌等并發(fā)癥。另外，我國是上消化道腫瘤高發(fā)的國家，內(nèi)鏡檢查普及率高、成本低。我中心早期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無報(bào)警癥狀的初診燒心患者的食管癌和胃癌檢出率為0.8%[34]。一則薈萃分析結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)上消化道癥狀患者的腫瘤檢出率達(dá)1.3%[35]。胃鏡檢查對于老年患者具有較高的診斷價(jià)值，據(jù)估計(jì)，約一半行內(nèi)鏡檢查的老年人存在上消化道解剖學(xué)或黏膜病變[36]。因此，對于老年患者，尤其是伴有不典型癥狀、報(bào)警癥狀(吞咽困難、不明原因的體重下降、持續(xù)嘔吐、消化道出血等)或腫瘤家族史的患者，應(yīng)盡早完善胃鏡檢查，以進(jìn)行腫瘤篩查和疾病狀態(tài)評估。

3.4 動(dòng)態(tài)反流監(jiān)測 動(dòng)態(tài)反流監(jiān)測可提供胃食管反流的客觀證據(jù)，并可評估癥狀與反流事件的關(guān)聯(lián)性，是目前公認(rèn)的用于診斷GERD的金標(biāo)準(zhǔn)[37]。對于臨床癥狀不典型、內(nèi)鏡下表現(xiàn)正?；驍M行抗反流手術(shù)的患者需行動(dòng)態(tài)反流監(jiān)測[38]。食管單純pH監(jiān)測僅能檢測酸反流事件，pH-阻抗監(jiān)測還可檢測非酸反流，并區(qū)分反流物的性質(zhì)，從而大大提高GERD的檢出率。根據(jù)導(dǎo)管pH電極放置位置，可分為遠(yuǎn)端食管、近端食管、咽喉部和胃內(nèi)pH監(jiān)測。對于臨床癥狀不典型，尤其是伴有食管外癥狀(慢性咳嗽、哮喘等)的老年患者，可推薦進(jìn)行咽喉反流監(jiān)測，以明確有無咽喉反流證據(jù)并評估其與癥狀的關(guān)聯(lián)性[39-40]。然而，目前尚缺乏被廣泛公認(rèn)的咽喉反流正常參考值，未來研究方向可通過大規(guī)模多中心的健康志愿者研究建立穩(wěn)健的正常參考值數(shù)據(jù)。

3.5 唾液胃蛋白酶檢測 胃蛋白酶是一種蛋白水解酶，其前體胃蛋白酶原是由胃主細(xì)胞釋放的。近年來興起的唾液胃蛋白酶檢測有望成為一種診斷GERD的無創(chuàng)檢測手段[41]。Hayat等[42]以食管反流監(jiān)測作為金標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)GERD患者的唾液胃蛋白酶檢出率和濃度均顯著高于功能性燒心患者和健康對照者，診斷GERD的敏感度為78.6%，特異度為64.9%。唾液胃蛋白酶檢測對于食管外癥狀患者亦有潛在的診斷價(jià)值。英國的1項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)咽喉癥狀患者的唾液胃蛋白酶陽性率為69.2%～85.8%，診斷敏感度為76.4%，特異度為100.0%[43]。然而，Woodland等[44]無法重復(fù)該方法診斷GERD的高特異度。還有研究發(fā)現(xiàn)，唾液胃蛋白酶檢測無法有效區(qū)分GERD患者和無癥狀健康對照[45]。因此，唾液胃蛋白酶檢測診斷GERD的價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

老年GERD 患者的臨床表現(xiàn)輕且不典型，食管外癥狀多見，但內(nèi)鏡下食管病變程度較重，具有漏診誤診率高、易出現(xiàn)并發(fā)癥的特點(diǎn)。單純的癥狀評估可能會(huì)導(dǎo)致診斷延誤；食管外癥狀對抑酸治療反應(yīng)欠佳，故診斷性抑酸治療在老年人群中的診斷價(jià)值較低；對于伴有不典型的食管外表現(xiàn)的老年患者，建議盡早完善上消化道內(nèi)鏡或動(dòng)態(tài)反流監(jiān)測等檢查以明確診斷、評估食管病變嚴(yán)重程度及并發(fā)癥情況。

合理選擇恰當(dāng)?shù)脑\斷方法并開展多學(xué)科聯(lián)合診治對老年GERD 患者顯得尤其重要，有助于減輕癥狀、防治并發(fā)癥，改善老年GERD患者的生活質(zhì)量。