金鑫，張興華，楊立

解放軍總醫(yī)院 第一醫(yī)學(xué)中心 放射科，北京 100853

引言

炎癥在動脈粥樣硬化形成及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[1-2]，組織病理學(xué)顯示，發(fā)生在冠狀動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥現(xiàn)象是高危斑塊指標(biāo)之一。近年來，有研究以直接抗炎治療觀察對冠心病心梗術(shù)后再發(fā)心肌缺血的影響，發(fā)現(xiàn)可降低相關(guān)發(fā)生率[3-4]。既往各種炎癥因子與冠心病關(guān)系的研究主要集中在血液生化標(biāo)記物，如超敏C反應(yīng)蛋白（High Sensitivity C-Reactive Protein，h-CRP）和促炎細(xì)胞因子的相關(guān)研究，但這些血液生化標(biāo)記物與局部動脈粥樣硬化形成過程和粥樣硬化高危斑塊相關(guān)性較弱[5-6]，在顯示冠狀動脈血管炎癥方面提供的信息有限、重復(fù)性不高。近年來，應(yīng)用無創(chuàng)的CT技術(shù)顯示炎癥對冠狀動脈及鄰近脂肪結(jié)構(gòu)影響的研究取得了較大的突破，也受到國內(nèi)越來越多專家的關(guān)注[7-9]，該技術(shù)可顯示急性心肌梗死與穩(wěn)定性冠心病間、糖尿病與非糖尿病患者間冠周脂肪的差異[10-11]?；诖?，本文擬對CT顯示冠狀動脈周圍脂肪（以下簡稱冠周脂肪）炎癥的機理及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為未來深入開展相關(guān)研究提供一定的理論依據(jù)。

1 炎癥對冠周脂肪組織的影響

血管周圍脂肪組織與血管外膜緊鄰，形態(tài)上可視為一個整體。研究顯示，人類血管和血管周圍脂肪組織具有旁分泌效應(yīng)和雙向分泌作用，主要通過釋放生物活性因子來調(diào)節(jié)局部微環(huán)境[5]。特別是炎癥因子的雙向作用，對血管、血管粥樣硬化病變和血管周圍脂肪組織的生物學(xué)特征產(chǎn)生明顯影響[12-14]。脂肪組織的表觀生物學(xué)特征取決于自小而不成熟的前脂肪細(xì)胞向富含脂質(zhì)的大而分化良好的脂肪細(xì)胞的分化程度，而這一過程受過氧化物酶增殖物激活受體（Peroxisome Proliferater-Activated Receptor，PPAR-γ，為脂肪細(xì)胞早期分化標(biāo)志物）等因子活性的調(diào)控，使前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞。此外，脂肪組織釋放的多種生物活性分子、包括炎癥因子，通過抑制PPAR-γ活性[15]，來影響脂肪細(xì)胞大小和細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)含量。

2 CT測量冠狀動脈周圍脂肪炎癥的機理

為探討冠周脂肪組織細(xì)胞大小、脂質(zhì)含量的差異及能否被高分辨力CT所檢測到，Antonopoulos等[16]應(yīng)用CT技術(shù)對炎癥影響冠周脂肪表型變化的機理進(jìn)行了相關(guān)研究，該研究從6個相互關(guān)聯(lián)的過程，逐步揭示CT征象與脂肪表型關(guān)系的機理，其主要研究內(nèi)容如下。

2.1 胸部不同部位脂肪組織脂肪細(xì)胞大小和脂質(zhì)含量特征研究

采用在冠狀動脈搭橋手術(shù)（Coronary Artery Bypass Graft，CABG）術(shù)中獲取的不同部位的脂肪組織，即胸部切口處皮下脂肪組織、胸腔內(nèi)緊鄰心包膜脂肪組織和心包內(nèi)（右房室溝區(qū)）脂肪組織。首先觀察其脂肪細(xì)胞大小、單位視野內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果顯示，心包內(nèi)脂肪和胸腔內(nèi)脂肪的細(xì)胞較皮下脂肪細(xì)胞更小，形態(tài)上也有明顯差異；同時在脂肪細(xì)胞成熟機制的研究中觀察到，脂肪酸結(jié)合蛋白 -4（Fatty Acid Binding Protein-4，F(xiàn)ABP4）的基因表達(dá)與細(xì)胞大小明顯相關(guān)（r=0.827，P＜0.001）；在脂肪細(xì)胞較大的皮下脂肪區(qū)，多種調(diào)控因子的基因表達(dá)明顯升高（P＜0.001），如PPAR-γ、脂肪細(xì)胞晚期分化標(biāo)記物 [CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（CCAAT-Enhancer Binding Proteins），C/EBP]和終末脂肪細(xì)胞分化/成熟脂肪細(xì)胞標(biāo)記物（Terminal Adipocyte Differentiation / Mature Adipocyte Marker，F(xiàn)ABP4）等，這些基因表達(dá)可作為脂肪細(xì)胞成熟的指標(biāo)[16]。

2.2 血管炎癥對前脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚影響的研究

既往研究顯示，血管壁內(nèi)粥樣硬化相關(guān)因子，也可作用于其鄰近血管周圍脂肪組織并改變其生物特性[6,12,17]。為探討擴散到血管周圍脂肪組織的炎癥信號是否影響脂肪細(xì)胞的分化、增殖和脂解過程，從而影響脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量，有研究[12]利用CABG手術(shù)時自主動脈壁獲得的管壁組織學(xué)材料（行搭橋血管與主動脈吻合時，需行主動脈壁局部組織切除），與血管緊張素-Ⅱ在體外孵育，以誘導(dǎo)其產(chǎn)生炎癥因子；將產(chǎn)生炎癥因子的組織與同一患者采集的前脂肪細(xì)胞孵育，觀察炎癥因子對脂肪細(xì)胞成熟過程的影響。結(jié)果顯示，炎癥因子[腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素 6（interleukin 6，IL-6）、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）明顯抑制了上述脂肪細(xì)胞成熟調(diào)控因子的基因表達(dá)（P=0.02），使得前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化過程受阻、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量降低。這一研究從細(xì)胞因子基因表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量水平，證實了冠周脂肪受血管炎癥因子影響并可改變脂肪組織形態(tài)的現(xiàn)象，為通過在體、無創(chuàng)形態(tài)檢查來間接反映血管炎癥狀態(tài)，奠定了細(xì)胞因子與組織病理學(xué)關(guān)系的基礎(chǔ)。

2.3 應(yīng)用CT顯示冠周脂肪表型的研究

有研究者采用離體和在體兩種方法進(jìn)行對照研究[12]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)行離體研究時，在CABG術(shù)中獲取冠周脂肪標(biāo)本并行CT掃描，對參與脂肪細(xì)胞分化的2種基因進(jìn)行檢測，回歸分析顯示，基因表達(dá)與CT測量值呈明顯負(fù)相關(guān)（P＜0.001），即基因表達(dá)越高，組織CT值越低；同時，應(yīng)用組織學(xué)方法判斷脂肪細(xì)胞的大小，對掃描的組織標(biāo)本測量局部組織平均 CT 衰減指數(shù)（Fat Attenuation Index，F(xiàn)AI），回歸分析顯示，兩者亦呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.505，P＜0.001），即脂肪細(xì)胞越大，脂肪組織的FAI越低。行在體研究時，在CABG術(shù)前CT圖像上匹配術(shù)中采集脂肪標(biāo)本處，測量冠周脂肪 FAI（Peri-Coronary Fat Attenuation Index，Pc-FAI），分析Pc-FAI與脂肪細(xì)胞分化基因表達(dá)、脂肪細(xì)胞大小、分化程度的相關(guān)性，結(jié)果顯示，均呈明顯負(fù)相關(guān)（P＜0.001）。以上離體和在體研究顯示，Pc-FAI參數(shù)與冠周脂肪組織表型相關(guān)，可作為冠周脂肪表型的影像學(xué)生物標(biāo)志物。

2.4 炎癥相關(guān)冠周脂肪表型變化與Pc-FAI關(guān)系的研究

有研究[12]在CABG術(shù)中分別在粥樣硬化病變的右冠周圍和距離右冠2 cm以上且鄰近無血管分支處獲取心外膜脂肪組織，并行體外脂肪細(xì)胞分化基因（PPAR-g、CEBPA和FABP4）表達(dá)分析和脂肪細(xì)胞大小的組織學(xué)分析，結(jié)果顯示，基因表達(dá)和細(xì)胞大小均與血管外皮距離呈正相關(guān)（P＜0.05），即距血管外皮距離越大基因表達(dá)越高，脂肪細(xì)胞越大，提示冠周脂肪受炎癥影響可產(chǎn)生表型的空間差異。為驗證Pc-FAI可否顯示這一空間差異，應(yīng)用3D圖像分析軟件（Research Version of Aquarius Software，V.4.4.11,Terarecon），以在體圖像行冠脈多層面曲面重建，分割血管和測量Pc-FAI。選擇右冠，測量距開口10 mm以遠(yuǎn)10～50 mm節(jié)段的冠周脂肪，以每1 mm為單位，逐層測量冠周脂肪圓柱體，測量的厚度與血管直徑相等。共收集273例行CCTA檢查患者，其中冠脈無斑塊病例與有斑塊病例分別為117例和156例，結(jié)果顯示，兩組Pc-FAI均與血管外膜距離呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），即距離越大，F(xiàn)AI越低，兩組距離密度曲線均呈下降趨勢，但曲線差異始終明顯（P＜0.001，AUC=0.001），且斑塊組Pc-FAI明顯高于正常組（P＜0.001）[16]。這一結(jié)果表明Pc-FAI參數(shù)可顯示冠周脂肪受炎癥影響產(chǎn)生表型差異的空間變化。

2.5 冠脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷和狹窄與Pc-FAI關(guān)系的研究

在上述研究的基礎(chǔ)上，將斑塊組患者冠脈管腔狹窄＞50%作為斑塊負(fù)荷指標(biāo)，行多變量回歸分析，結(jié)果表明，Pc-FAI與斑塊負(fù)荷存在明顯獨立相關(guān)性（P=0.001），與年齡、性別和其他心血管危險因素?zé)o明顯相關(guān)性；同時測量遠(yuǎn)離冠脈區(qū)的FAI（距血管壁2 cm以上區(qū)域），顯示無論有無冠脈斑塊，F(xiàn)AI均無明顯差異。

2.6 冠脈易損斑塊與Pc-FAI相關(guān)性的研究

研究[16]收集72 h內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死、對罪犯病變和阻塞性但非罪犯病變同時行支架置入治療的患者，CCTA在術(shù)后刻即進(jìn)行，測量兩處節(jié)段Pc-FAI，結(jié)果顯示，罪犯病變比非罪犯病變高（8.76±2.87）HU（P＜0.001）。對罪犯病變和非罪犯病變支架術(shù)后5周CCTA隨訪觀察，顯示前者Pc-FAI下降幅度明顯大于后者（P=0.04），進(jìn)一步驗證了隨罪犯病變趨于穩(wěn)定后，其Pc-FAI亦發(fā)生降低變化。

通過以上6個相互關(guān)聯(lián)的研究，以離體、在體方法，對脂肪成熟過程受炎癥影響所產(chǎn)生的基因、組織病理變化及冠周脂肪表型差異，與CT測量的關(guān)系為切入點，闡明了Pc-FAI可作為冠狀動脈粥樣硬化受炎癥影響的CT影像學(xué)標(biāo)志物，為后續(xù)臨床應(yīng)用研究奠定了理論基礎(chǔ)。

3 CT檢查中冠周脂肪的臨床應(yīng)用研究

Pc-FAI本質(zhì)是冠周脂肪受炎癥影響發(fā)生表型變化的影像學(xué)指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，關(guān)于FAI臨床意義的研究主要集中于以下幾個方面。

3.1 Pc-FAI與冠狀動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)性研究

在一項針對急性冠脈綜合征與穩(wěn)定冠心病患者的對照研究中[17]，觀察罪犯病變Pc-FAI為-69.1 HU，非罪犯病變Pc-FAI為-74.8 HU，顯示明顯差異（P=0.01），近期發(fā)表的相關(guān)研究[7,11]也發(fā)現(xiàn)Pc-FAI與高危斑塊密切相關(guān)現(xiàn)象。一項研究[19]針對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者在支架置入術(shù)中應(yīng)用光學(xué)相干層析成像（Optical Coherence Tomographic，OCT）識別罪犯斑塊，并將其分為破裂斑塊（Rupture Plaque）和糜爛斑塊（Erosion Plaque），在術(shù)前的CCTA圖像上測量Pc-FAI，結(jié)果顯示，罪犯斑塊較正常節(jié)段 Pc-FAI高（-67.1±7.1 HUvs.-69.6±8.2 HU，P=0.024），破裂斑塊較糜爛斑塊高（-65.8±7.5 HUvs.-69.5±11.4 HU，P=0.010），多變量分析顯示，斑塊破裂與增高的Pc-FAI明顯相關(guān)。研究顯示[20]，即使在穩(wěn)定性冠心病患者中，高危斑塊周圍的高Pc-FAI也與隨后發(fā)生的心臟事件相關(guān)。

目前，不同研究顯示，冠脈不同成分的斑塊其Pc-FAI值差異較大，如一項以血管內(nèi)超聲（Intravascular Ultrasound，IVUS）為標(biāo)準(zhǔn)測量斑塊不同成分對應(yīng)的Pc-FAI值研究顯示[21]，正常節(jié)段的Pc-FAI為-56±16 HU，纖維斑塊和富脂質(zhì)兩種斑塊平均為-34±14 HU，而纖維斑塊與富脂質(zhì)斑塊之間差異不顯著（-35±19 HUvs.-36±16 HU，P=0.8）。一項采用直方圖測量方法，針對急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病兩組患者，測量狹窄節(jié)段冠脈的冠周脂肪密度的研究顯示[22]，前者脂肪平均密度為-60.7 HU，后者為-68.7 HU，兩者差異顯著（P＜0.01），但其數(shù)值與前述研究有所不同。不同研究中，高危斑塊相關(guān)的Pc-FAI值不同可能與研究人群差異、測量方法不同有關(guān)，Pc-FAI測量的標(biāo)準(zhǔn)化可望克服這一不足，但Pc-FAI與高危斑塊明顯相關(guān)在各項研究中均得到了證實，可為其臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

3.2 FAI與冠脈管腔狹窄的相關(guān)性研究

相關(guān)研究[23]顯示，以冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)（Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR）＜0.8為標(biāo)準(zhǔn)，測量血管管腔狹窄組 Pc-FAI明顯低于無狹窄組（-64.0vs.-74.0，P＜0.001）。Hoshino等[24]研究結(jié)果顯示，Pc-FAI是冠脈狹窄（FFR＜0.75）的獨立預(yù)測因子，F(xiàn)FR越低，Pc-FAI預(yù)測能力（差異顯著性）越明顯?？傮w來看，其內(nèi)在機制可能為，當(dāng)炎癥介導(dǎo)的斑塊形成和進(jìn)展導(dǎo)致管腔明顯狹窄時，局部Pc-FAI反映了局部較為活躍的炎癥狀態(tài)。一項將FAI與管腔面積狹窄相結(jié)合，預(yù)測冠脈血流動力學(xué)異常研究顯示[9]，兩者聯(lián)合預(yù)測血流動力學(xué)意義的管腔狹窄達(dá)到與CT-FFR類似的水平，其中Pc-FAI的作用值得關(guān)注。

3.3 FAI用于預(yù)測心血管事件和冠心病風(fēng)險分層

Pc-FAI用于預(yù)測心血管事件和冠心病風(fēng)險分層是該領(lǐng)域研究最受關(guān)注的方向，近期一項應(yīng)用Pc-FAI預(yù)測心血管事件研究引起了較大的關(guān)注[25]，該研究利用既往以CCTA征象（高危斑塊特征數(shù)量）加臨床常規(guī)指標(biāo)（年齡、性別、改良Duke冠狀動脈疾病指數(shù)等）預(yù)測心血管事件（全因死亡和心因死亡）的隊列研究的相關(guān)數(shù)據(jù)[26]，測量全部患者Pc-FAI，在1872例（平均隨訪時間72個月）患者中分析Pc-FAI與臨床事件的相關(guān)性，在2040例（平均隨訪54個月）患者中應(yīng)用Pc-FAI指標(biāo)進(jìn)行驗證。結(jié)果顯示，在調(diào)整了常規(guī)冠心病高危因素后，以Pc-FAI值-70.1HU作為臨界值，高Pc-FAI值與全因死亡率[風(fēng)險比（Hazard Ratio，HR）：2.55，95%CI：1.65～3.92，P＜0.001）和心因性死亡率（HR：9.04，95%CI：3.35～24.40，P＜0.001）明顯相關(guān)，且與心因性死亡率相關(guān)性更強。該研究提示可將Pc-FAI用于指導(dǎo)冠心病的一級預(yù)防和強化二級預(yù)防。在該項研究隨后的補充結(jié)果中[27]，將高危斑塊與Pc-FAI在預(yù)測模型中整合，回顧分析對心因性死亡的影響，結(jié)果顯示，高Pc-FAI+無高危斑塊組死亡率增加了5.62倍，高Pc-FAI+高危斑塊組則增加了7.29倍，這一結(jié)果特別強調(diào)了高危斑塊與Pc-FAI在心臟事件中的協(xié)同作用，提示將Pc-FAI納入冠心病事件風(fēng)險因素的必要性。在上述工作的基礎(chǔ)上，該研究團隊采用云計算、深度學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)了1個標(biāo)準(zhǔn)化心臟、冠脈及冠周脂肪和Pc-FAI測量的自動分割平臺（CaRi Heart?），利用該平臺得出每支冠脈血管的Pc-FAI積分（FAI-score）；進(jìn)一步利用FAI-score與CCTA冠狀動脈斑塊和臨床風(fēng)險因素（糖尿病、吸煙、高脂血癥和高血壓）整合生成風(fēng)險預(yù)測模型（CaRi Heart?@Risk）；應(yīng)用該模型回顧性分析上述隊列[26]患者心臟事件，顯示出增加Pc-FAI指標(biāo)，較既往常規(guī)CCTA+臨床風(fēng)險因素模型具有更佳的預(yù)測價值[28]。將CCTA+HRP+Pc-FAI聯(lián)合作為心血管疾病風(fēng)險分層指標(biāo)，可使冠心病預(yù)防更為精準(zhǔn)，且歐洲心臟病學(xué)專家推薦了一個臨床應(yīng)用流程[29]，值得借鑒。以上研究表明，將Pc-FAI與傳統(tǒng)心臟事件風(fēng)險因素整合加以預(yù)測MACE研究，雖然處于起步階段，但其應(yīng)用前景較好，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注。

3.4 Pc-FAI用于冠心病治療效果的評估

一項針對134例中-重度銀屑病合并低風(fēng)險冠心病患者，應(yīng)用抗炎因子治療的臨床研究[30]顯示，82例患者接受抗腫瘤壞死因子、抗白介素等抗炎治療后Pc-FAI明顯降低，52例患者應(yīng)用常規(guī)治療方法Pc-FAI無明顯變化。該研究驗證了Pc-FAI作為抗炎治療直觀、明確的影像生物學(xué)指標(biāo)作用。但上述研究僅為Pc-FAI作為臨床療效觀察指標(biāo)的初步應(yīng)用，而將其用于更廣泛的診療工作中，影像學(xué)醫(yī)師還需進(jìn)行更多的研究。

4 小結(jié)

既往基礎(chǔ)和臨床前研究證實了Pc-FAI是較為明確的血管炎癥相關(guān)CT影像生物學(xué)指標(biāo)，在臨床應(yīng)用方面集中于Pc-FAI與冠脈斑塊和預(yù)測MACE事件相關(guān)性探討，其結(jié)果顯示出高于既往其他指標(biāo)的價值。但Pc-FAI與臨床常用炎癥標(biāo)志物的關(guān)系尚不清晰。一項探討高危斑塊和Pc-FAI與hs-CRP相關(guān)性的研究[31]顯示，高危斑塊明顯增多與hs-CRP明顯升高相關(guān)，但hs-CRP升高與Pc-FAI并不相關(guān)，深入挖掘與Pc-FAI關(guān)系更為密切的炎性指標(biāo)，可能為與Pc-FAI異常的個性化治療提供依據(jù)。雖然Pc-FAI數(shù)據(jù)易于量化，但Pc-FAI值在不同高危斑塊相關(guān)性研究中，其絕對值尚未一致，用于冠心病危險分層的能力仍需提高。目前多數(shù)研究均應(yīng)用CCTA圖像進(jìn)行Pc-FAI測量，包括AI測量[32-33]，若能采用以心臟平掃圖像測量Pc-FAI，則可達(dá)到更加簡單、實用的目的[34]，并顯示出一定的可行性。

Pc-FAI技術(shù)的開發(fā)過程，以基因、組織病理及離體、在體的遞進(jìn)相關(guān)研究，其邏輯縝密、技術(shù)先進(jìn)可靠，將其作為影像學(xué)炎性標(biāo)志物指標(biāo)穩(wěn)定，未來在關(guān)注這一領(lǐng)域進(jìn)展的同時，借鑒這一研究過程，期望能為影像學(xué)在基礎(chǔ)與表型關(guān)系的研究中提供新的研究思路。