安靜，康鶴遙，邢義涓，李紅麗，楊永秀

近年來(lái)，婦科腫瘤的發(fā)病率逐年上升，其中，宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是危害女性健康的三大最常見(jiàn)婦科惡性腫瘤。與此同時(shí)，發(fā)生于子宮的碰撞瘤也日益增多。子宮碰撞瘤是指同時(shí)存在于子宮體或子宮頸的兩種或兩種以上不同腫瘤形成的一種特殊類型腫瘤[1]，術(shù)前極易誤診或漏診，確診需靠術(shù)后病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查[2]，目前尚缺乏對(duì)該病的充分認(rèn)識(shí)和規(guī)范的臨床指南?，F(xiàn)對(duì)子宮碰撞瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 定義及成分

目前尚缺乏對(duì)碰撞瘤統(tǒng)一的定義。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，碰撞瘤是指發(fā)生于同一器官同一部位的腫瘤組合，其具有兩種及兩種以上惡性腫瘤成分，且每種惡性腫瘤成分病理組織學(xué)不同，彼此位置靠近，無(wú)移行和過(guò)渡，并排除互為轉(zhuǎn)移[3]。其可發(fā)生于食管、胃腸道、肺、皮膚、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮等部位[4-6]。常見(jiàn)的結(jié)合類型是癌與癌或癌與肉瘤[1,7-8]，也可以是兩種間葉腫瘤的碰撞[9]。仍有少部分學(xué)者認(rèn)為，良性腫瘤成分相互碰撞、良性與惡性腫瘤成分共存甚至良性或惡性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤的組合及碰撞也被歸為碰撞瘤[10-11]。

子宮碰撞瘤實(shí)體成分是兩種或兩種以上的腫瘤成分，根據(jù)不同的碰撞組合，可出現(xiàn)多種多樣的成分類型。宮頸碰撞瘤中最常見(jiàn)的碰撞類型為腺癌和鱗癌，其次為腺癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[1]，此外還可能有腺癌和腺癌，鱗狀細(xì)胞癌或腺癌和肉瘤，鱗狀細(xì)胞癌或腺癌或腺鱗癌和淋巴瘤等組合類型[12-13]。目前確定子宮體碰撞瘤主要由腺癌（子宮內(nèi)膜樣腺癌或漿液性腺癌）和肉瘤（平滑肌肉瘤或子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤）碰撞組成，而不尋常成分包括肝樣癌、惡性橫紋肌瘤和子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[8,14]。此外，子宮三源性碰撞瘤更為少見(jiàn)，Jang 等[15]發(fā)現(xiàn)了1 例含有3 種成分的碰撞瘤，即子宮前壁（惡性苗勒管混合瘤）、后壁（子宮內(nèi)膜樣腺癌）和子宮底（乳頭狀漿液性癌）不同組織起源的碰撞瘤；Masuyama 等[16]報(bào)道了1 例由絨毛膜癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌和未分化癌3 個(gè)組織學(xué)上不同的腫瘤組成的子宮體碰撞瘤。除此之外，也曾出現(xiàn)過(guò)子宮內(nèi)膜癌、平滑肌肉瘤和平滑肌瘤的碰撞。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

子宮碰撞瘤的發(fā)生原因不清，但其病因可能與所包含腫瘤的病因相關(guān)。根據(jù)子宮解剖位置，子宮腫瘤多分為子宮頸腫瘤（宮頸癌、宮頸肌瘤）和子宮體腫瘤（子宮內(nèi)膜癌、子宮體肌瘤和子宮肉瘤）。發(fā)生于子宮的碰撞瘤可為宮頸碰撞瘤、子宮體碰撞瘤，也可為宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤或子宮肉瘤的碰撞。其中宮頸癌病因明確，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）與鱗狀上皮內(nèi)瘤變、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌及小細(xì)胞癌的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)[17]，多個(gè)性伴侶、性生活過(guò)早（＜16 歲）、早婚、早育和多產(chǎn)也是相關(guān)因素。子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤及子宮肉瘤病因尚不十分明確，肥胖、女性雌激素水平和遺傳都可能與此類腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

宮頸癌在全球女性最常見(jiàn)惡性腫瘤中位居第四，是發(fā)展中國(guó)家女性惡性腫瘤死亡的主要原因[18]。高危型HPV 感染與宮頸癌的發(fā)病密切相關(guān)。HPV 感染宿主細(xì)胞，一旦其整合到宿主基因組中，E2 開(kāi)放閱讀框（ORF）就被刪除，可引起癌基因E6、E7 的過(guò)表達(dá)，進(jìn)而干擾了細(xì)胞周期途徑（p53、pRb），從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和異常分化，并抑制細(xì)胞凋亡。兩者協(xié)同作用，促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[19]。舒思楠等[20]報(bào)道了1 例宮頸鱗狀細(xì)胞癌與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤組成的碰撞瘤，其術(shù)前檢測(cè)高危型及低危型HPV 均提示陰性。國(guó)內(nèi)外研究顯示，8%～19%的宮頸癌患者HPV 檢測(cè)呈陰性[21-22]。HPV 檢測(cè)陰性可以概括為以下兩種情況，一種是與HPV 感染相關(guān)，但由于多種原因?qū)е录訇幮越Y(jié)果，如病灶局限、取材有限、病毒載量低、攜帶非高危HPV 基因型、技術(shù)錯(cuò)誤或檢測(cè)不敏感等；另一種是與HPV 感染無(wú)關(guān)的真陰性檢測(cè)結(jié)果，非HPV 相關(guān)的宮頸癌很少見(jiàn)，主要由不尋常的腺癌變體組成，如漿液性癌、中腎腺癌、微小偏差/胃型黏液腺癌和透明細(xì)胞癌等，此類腫瘤往往預(yù)后更差[23-25]。

碰撞瘤的發(fā)生機(jī)制尚不明確且存在爭(zhēng)議。碰撞瘤的出現(xiàn)是一個(gè)偶發(fā)事件[15]；兩個(gè)形態(tài)截然不同的腫瘤可能由于該區(qū)域相同的致癌因素而相鄰發(fā)展，例如輻射、微環(huán)境的惡性轉(zhuǎn)化和變化等[26]。除了單純的巧合或外部因素外，有學(xué)者提出了一些理論化的致病機(jī)制，包括旁分泌機(jī)制、胚胎起源學(xué)說(shuō)和共同起源細(xì)胞學(xué)說(shuō)[27]。旁分泌機(jī)制指的是某些因素通過(guò)分泌潛在致癌物質(zhì)，刺激腫瘤近旁組織，誘導(dǎo)其鄰近腫瘤發(fā)展，具體分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究探討。胚胎起源學(xué)說(shuō)是指碰撞瘤起源于共同的前體多能干細(xì)胞，發(fā)育成為兩種不同的細(xì)胞系[13]。共同起源細(xì)胞學(xué)說(shuō)則認(rèn)為兩種成分是單克隆來(lái)源，在同一腫瘤克隆細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遺傳異質(zhì)性使腫瘤細(xì)胞發(fā)展成多個(gè)平行的組織學(xué)表達(dá)樣式，本質(zhì)上與亞克隆腫瘤細(xì)胞的組裝相關(guān)[1]。Kersemaekers 等[28]通過(guò)對(duì)2 例宮頸碰撞瘤常見(jiàn)的染色體是否發(fā)生雜合性缺失（LOH）來(lái)進(jìn)行分子遺傳分析，結(jié)果顯示碰撞瘤中這2 種腫瘤成分最初都來(lái)自一個(gè)共同的前體細(xì)胞，導(dǎo)致了相同的LOH 事件，這一結(jié)果驗(yàn)證了共同起源細(xì)胞學(xué)說(shuō)。莫祥蘭等[29]對(duì)1 例宮頸碰撞瘤進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，宮頸小細(xì)胞癌與腺癌2 種腫瘤細(xì)胞均以相同模式表達(dá)CK7、癌胚抗原（CEA）和p16 蛋白，它們的發(fā)育可能源自相同的上皮多能干細(xì)胞，這似乎更支持胚胎起源學(xué)說(shuō)。

3 診斷與鑒別診斷

目前，由于子宮碰撞瘤缺乏特異的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，術(shù)前易誤診和漏診，大多數(shù)子宮碰撞瘤患者術(shù)后可經(jīng)組織病理學(xué)檢查進(jìn)行診斷。該病常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，以陰道出血為最常見(jiàn)的癥狀[1,17]，影像學(xué)主要表現(xiàn)為宮頸占位、宮頸肥大或?qū)m腔腫物。陰道鏡、宮腔鏡檢查和診斷性刮宮雖可輔助診斷，但很難同時(shí)取到幾種不同成分，往往影響治療方案的選擇。因不同成分子宮碰撞瘤的手術(shù)方式及范圍有所差異，應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況及時(shí)進(jìn)行冰凍病理檢查和細(xì)胞學(xué)檢查，避免過(guò)度治療或二次手術(shù)[4]。最終確診往往依靠石蠟病理切片證實(shí)，借助免疫組織化學(xué)方法可以確定碰撞瘤中多種不同組織學(xué)成分的來(lái)源[30]。病理報(bào)告應(yīng)包括腫瘤組織學(xué)類型、各種腫瘤成分所占比例、腫瘤分期和分級(jí)、浸潤(rùn)程度和深度、是否有轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的組分及比例和病理分期等，為后續(xù)治療提供依據(jù)[2]。對(duì)于診斷存疑的情況，建議進(jìn)行基因融合分析、多中心會(huì)診并由多名資深病理學(xué)專家閱片，以確保診斷的可靠性。

碰撞瘤容易與混合性腫瘤、復(fù)合性腫瘤及多原發(fā)癌混淆，故診斷該病時(shí)需予以鑒別。①混合性腫瘤為同一干細(xì)胞起源但不同分化形態(tài)的腫瘤，在組織水平上相互混合，可見(jiàn)移行過(guò)渡，不能通過(guò)影像學(xué)檢查明確區(qū)分，混合癌的不同腫瘤成分常同時(shí)出現(xiàn)于同一轉(zhuǎn)移灶，而碰撞瘤的轉(zhuǎn)移灶中常僅看到一種腫瘤組織[13]。②復(fù)合性腫瘤同樣是發(fā)生于同一解剖位置、不同來(lái)源的腫瘤，但瘤體間分界不清，組織或細(xì)胞混合存在，如腺鱗癌[28]、癌肉瘤等。10%～20%的碰撞瘤很可能被錯(cuò)誤地歸類為雙克隆性癌肉瘤的一個(gè)亞群[7]，應(yīng)主要與之鑒別。碰撞瘤在組織學(xué)上表現(xiàn)為2 個(gè)獨(dú)立的腫瘤成分，其不同于癌性肉瘤中常見(jiàn)的惡性腫瘤高級(jí)別特征，且預(yù)后好于同期別的癌肉瘤。③多原發(fā)癌又稱為重復(fù)癌，是不同器官或同一臟器的不同部位出現(xiàn)2 種或2 種以上的惡性腫瘤，各腫瘤相互獨(dú)立，且癌灶間有正常黏膜。多原發(fā)癌可以同時(shí)發(fā)生，也可與第一病變間隔一段時(shí)間后發(fā)生。當(dāng)其中一種腫瘤組織向另一腫瘤組織里轉(zhuǎn)移并生長(zhǎng)時(shí)，為腫瘤-腫瘤轉(zhuǎn)移[10]，更應(yīng)與碰撞瘤相鑒別。多原發(fā)癌和碰撞瘤不完全對(duì)立，只是定義角度不同所致，前者是從時(shí)空角度定義，后者則更多強(qiáng)調(diào)空間上或解剖上的碰撞。碰撞瘤可以由多原發(fā)癌組成，反之則不成立。只要多原發(fā)癌患者病理提示同一取材部位多種腫瘤成分，就要考慮有碰撞瘤發(fā)生的可能性。因此，要正確辨別不同腫瘤組織，需要全面了解病史、多次影像學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)來(lái)明確組織來(lái)源和原發(fā)部位。

碰撞瘤這一術(shù)語(yǔ)需要準(zhǔn)確把握，在同一器官中同時(shí)出現(xiàn)兩種成分，不一定是碰撞瘤。另外，混合腫瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌成分的存在也會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，神經(jīng)內(nèi)分泌癌中同時(shí)含有其他類型的癌被稱為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在1 例宮頸中腎腺癌合并HPV 陰性的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，MYC 擴(kuò)增、GATA3 突變和U2AF1 突變，這些分子改變均證明了其是單細(xì)胞克隆，可以解釋為中腎腺癌引起的神經(jīng)內(nèi)分泌癌形式的去分化現(xiàn)象，而不是碰撞瘤[23]。因此，對(duì)活檢診斷為宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌者，應(yīng)仔細(xì)研判，重點(diǎn)區(qū)分碰撞瘤或混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌[29]。

4 治療

子宮碰撞瘤尚無(wú)明確的治療指南，臨床實(shí)踐中該病的治療原則與單一子宮腫瘤類似，采用以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療，但也有不同之處。根據(jù)腫瘤所在部位、大小及數(shù)目決定手術(shù)方式。不同的分期、是否有高危因素（淋巴結(jié)陽(yáng)性、切緣陽(yáng)性和宮旁浸潤(rùn)）、中危因素（腫瘤大小、間質(zhì)浸潤(rùn)、淋巴脈管間隙陽(yáng)性）等均會(huì)影響其個(gè)體化治療方案[31]。此外，碰撞瘤中一種組織學(xué)成分對(duì)另一種成分的生物學(xué)行為的影響增加了治療的復(fù)雜性，還必須考慮到腫瘤組成成分比例、惡性程度的大小、腫瘤的生物學(xué)行為和治療的敏感性等因素。Masuyama 等[16]報(bào)道了1 例子宮內(nèi)膜樣癌、未分化癌和絨毛膜癌三癌碰撞患者，行子宮切除術(shù)、雙側(cè)附件切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，隨后進(jìn)行了6 個(gè)周期的TC 方案（紫杉醇/卡鉑）輔助化療，人絨毛膜促性腺激素β 亞單位（β-hCG）水平仍高于正常范圍，遂繼續(xù)進(jìn)行了5 個(gè)周期的甲氨蝶呤（MTX）化療，之后腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)，且在隨訪的1 年內(nèi)無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。而另1 例小細(xì)胞癌伴普通型高分化腺癌的宮頸碰撞瘤患者，初診時(shí)已有小細(xì)胞癌的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雖采取了手術(shù)、化療和放療等聯(lián)合治療，患者終因腫瘤播散（多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移）死亡，生存期僅為13 個(gè)月[29]。因此，子宮碰撞瘤的治療不能完全參照某一腫瘤，需要進(jìn)行全方位的綜合評(píng)估，同時(shí)也要加強(qiáng)隨訪，并根據(jù)腫瘤播散情況及時(shí)調(diào)整方案。

5 預(yù)后

子宮碰撞瘤的預(yù)后尚存爭(zhēng)議。Jang 等[15]提出，臨床結(jié)果通常取決于腫瘤的分期，而與組織學(xué)亞型無(wú)關(guān)。然而在Shu 等[1]研究中，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅠA1～ⅡB 的宮頸碰撞瘤患者均預(yù)后良好，只有2 例復(fù)發(fā)。有研究表明，碰撞瘤的預(yù)后取決于腫瘤各自原有的生物學(xué)特性，尤其是更具侵襲性的組織類型，預(yù)后差異較大[32]。也有研究表明，與單一癌相比，腫瘤成分間相互促進(jìn)，顯著增加了侵襲性且預(yù)后更差[33]；還有學(xué)者認(rèn)為2 種腫瘤組織相互抑制，從而降低了惡性程度，預(yù)后優(yōu)于單一癌[7]?？傊?，準(zhǔn)確的診斷和綜合性治療是改善腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

子宮碰撞瘤是一種罕見(jiàn)的疾病，文獻(xiàn)報(bào)道較少。其缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易誤診及漏診，從而影響治療策略并導(dǎo)致不良后果。因此，臨床、病理及影像醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，準(zhǔn)確地診斷該病并制定出規(guī)范的診療方案。關(guān)于子宮碰撞瘤的發(fā)生機(jī)制也亟待進(jìn)一步探索，需加強(qiáng)分子生物學(xué)研究，多學(xué)科交叉合作，為子宮碰撞瘤的治療提供新思路。