朱艷麗

132506吉林市結核病醫(yī)院結核三科，吉林吉林

結核病屬于一種傳染性疾病，我國結核病的發(fā)病率較高，并且有不斷增長的趨勢，目前我國已經(jīng)將其列為重點防控的傳染疾病之一?，F(xiàn)階段，肺結核的治療已經(jīng)取得了較大的進展，治療方法也較多，但是由于各種因素的影響，導致患者的耐藥性明顯增加，肺結核發(fā)生耐藥會嚴重影響患者的治療效果及藥物的使用。耐藥結核病指病原體對抗結核藥物產(chǎn)生耐受性的疾病狀態(tài)，已成為當前全球重要公共衛(wèi)生問題[1]。根據(jù)當前流行性病學分析，全球結核病總耐藥率高達20%，耐多藥率達到5%[2]。2018-2019年全國對治療結核病藥物產(chǎn)生耐藥性的調(diào)查結果表明[3]，我國肺結核患者對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的概率已經(jīng)＞8%，據(jù)此推算，我國每年新產(chǎn)生的對多種藥物耐藥的結核病患者達到12萬例左右，所以，研究耐藥結核病的診斷及治療具有非常重要的意義。筆者查閱了大量的文獻，總結出耐藥結核病的診療進展，現(xiàn)將此報告如下。

耐藥結核病的診斷

分離培養(yǎng)：分離培養(yǎng)是一種比較常規(guī)的診斷方法，主要用于所有的結核桿菌及其他病原體的檢測，實用性較強，操作簡單[4]。但是也存在一定的缺點，此方法在操作時必須將一定量的菌量配以對應的培養(yǎng)基藥物濃度，如果偏差太大，會嚴重影響結果的準確性。因此，此方法受培養(yǎng)基藥物濃度等因素影響，導致分離培養(yǎng)的應用具有一定限制。

基因分型：結核桿菌對藥物產(chǎn)生耐藥的基本機制是其基因發(fā)生突變，常見的基因有耐利福平的rpoB基因、耐鏈霉素的hpsl與rrs基因、耐乙胺丁醇的emb A、emb B、emb C 基因[5]。當基因發(fā)生突變，藥物作用的靶位結構也會發(fā)生相應變化，導致藥物不能與相應的靶點結合等，進而不能發(fā)揮作用，導致藥物的效果較差。現(xiàn)階段的基因檢測技術已經(jīng)能夠為臨床快捷地進行藥物敏感性試驗提供很大的幫助。從2010年以后，世界衛(wèi)生組織就推薦采用gene Xpert 檢測儀方法，測定結核桿菌的核酸與利福平耐藥基因，可以大大縮短檢測耗時，使利福平耐藥性的檢出率得到顯著增長[6]。鎖定的核酸探針實時聚合酶鏈式反應技術可檢測MTB 旋轉酶A 基因突變，這一突變與結核分枝桿菌(MTB)對氟喹諾酮藥物的耐藥性相關[7]。該技術可簡單、快速地檢測出發(fā)生MTB 旋轉酶A 的氟喹諾酮耐藥相關突變。魏建華等[8]通過選取658 例初治結核患者進行XPert MTB/RIF 檢測結核分枝桿菌及利福平耐藥，與174例結核菌培養(yǎng)及藥敏檢測者比較，發(fā)現(xiàn)XPert MTB/RIF 檢測利福平耐藥的敏感度、特異度、結核分枝桿菌陽性率明顯高于其他兩種檢測方法，表明XPert MTB/RIF 檢測用于結核病診斷有較高應用價值。

診斷方法：當前，臨床已研究出一些新的診斷方法，并且已經(jīng)成熟并應用于臨床。如顯微鏡直視下藥物敏感性檢測技術，通過借助顯微鏡的作用能夠直觀地看到細菌培養(yǎng)情況和對藥物的敏感情況，此方法對于耐藥結核病的早期判斷有較好的效果[9]。有研究表明，顯微鏡直視下藥物敏感性培養(yǎng)、自動分枝桿菌培養(yǎng)與傳統(tǒng)羅氏培養(yǎng)敏感度較高，培養(yǎng)陽性的平均時間較短[10]。

孔雀石綠微管藥品檢測法的原理是當出現(xiàn)MTB生長時，孔雀石綠染料通過一些反應而出現(xiàn)染色改變的情況，利用此方法檢測標本中的MTB 的敏感性及特異度分別為84%、95%[11]。由此可見，孔雀石綠微管藥品檢測技術具有快速、操作簡單的優(yōu)點。硝酸還原酶測定法可迅速檢驗異煙肼、利福平耐藥，且敏感度及特異度較高。

耐藥結核病的治療

化學治療：迄今為止，化學治療仍是耐藥結核病的主要治療方法，根據(jù)患者用藥史、耐藥情況及本地區(qū)的耐藥MTB 菌株流行情況來選擇化學治療方法[12]。WHO 在2018年《耐藥結核病指南》中將抗結核藥物分為3 類；A 類：左氧氟沙星或者莫西沙星、貝達喹啉及利奈唑胺；B 類：氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立齊酮；C 類：乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南或美羅培南、阿米卡星、丙硫異煙胺及對氨基水楊酸鈉。對于單耐藥結核病者采用A類結核病標準化療方案，有著較好療效，但復發(fā)率較高。對于多耐藥結核病者，其耐藥組合形式多種多樣，對于此類患者需采用相應的藥物，從而確保方案中有4種有效的核心藥物，代表性的化學藥物有貝達喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼。貝達喹啉的商品名為斯奈瑞，是近40年來食品藥品監(jiān)督管理局批準的首個抗結核新藥。貝達喹啉是一種二芳基喹啉類的抗生素，藥物機理是降低結合分枝桿菌三磷腺苷合成酶的活性，使細菌合成能量降低，可以顯著消滅耐藥結合分枝桿菌，并且有較長的半衰期[13]。利奈唑胺是一種新型抗結核藥物，可降低耐藥敏感性，抑制結核桿菌生長，有較好的殺菌效果。劉丹等[14]研究表明，利奈唑胺治療耐藥結核病的療效確實可靠。德拉馬尼是一種硝基雙氫咪唑并噁唑衍生物，商品名為德爾提巴，作用機制是通過自由基來抑制分枝菌酸的生產(chǎn)。對卡介苗的研究表明，該藥物機制是減少甲氧分枝菌酸和氧化分枝菌的產(chǎn)生，對生長及非生長分枝桿菌均有較強的消滅作用。德拉馬尼的水溶性較差，如果與食物一起服用可提高20%的吸收率，其半衰期為30～38 h，2 次/d。對于孕期、哺乳期女性不建議采用此藥物。

免疫治療：對于全身情況較好的單耐藥結核病者不推薦采用免疫治療；反之，全身情況較差的患者可采用1種免疫制劑治療。對于多耐藥結核病患者，根據(jù)患者全身情況可選取1～2 種免疫制劑。當前，耐藥結核病者若出現(xiàn)嚴重呼吸功能不全、血型播散性耐藥結核病及漿膜耐藥結核病，可采用皮質(zhì)類固醇治療，降低病死率，緩解患者病情。臨床常采用潑尼松治療，開始使用劑量為1 mg/kg，治療2～3 周后可根據(jù)患者病情相應減少劑量，共治療8～12 周。若患者病情緊急，可采用靜脈滴注皮質(zhì)類固醇治療。王紅等[15]研究結果發(fā)現(xiàn)，胸腺肽聯(lián)合抗結核藥治療多耐藥肺結核合并糖尿病者效果顯著。

外科治療：當耐藥結核病患者出現(xiàn)不同的空洞病變，導致肺葉壞死，使得人體的免疫因子、免疫細胞不能滲透到患者病灶處，無法起到殺菌效果時，就需要采用外科手術治療，最大限度清除病灶，并結合化療藥物提高臨床療效。

介入治療：近年來，隨著支氣管鏡在臨床中的應用，其在耐藥結核病的治療中也得到使用。將專用的針、導管等治療器械插入患者肺部病變器官局部，采用物理或藥物治療的方法達到治療耐藥結核病的目的。采用支氣管鏡作為引導，從而提高臨床療效[16]。介入治療已成為多藥耐藥結核可供選擇的輔助治療方法，可取得滿意療效。

營養(yǎng)支持治療：營養(yǎng)不良是誘發(fā)結核病的重要因素之一，同時結核病也會引發(fā)營養(yǎng)不良，導致病情進行性加重，是影響耐藥結核病治療效果的危險因素之一。WHO 建議，對耐藥結核病患者應加強營養(yǎng)風險篩查，對于營養(yǎng)不良的患者，及時進行營養(yǎng)支持治療，對于控制疾病進展具有重要意義。

中醫(yī)中藥治療：近年來，在我國中醫(yī)學不斷發(fā)展的背景下，臨床將中醫(yī)辨證治療技術引入耐藥結核病治療中，通過辨證治療，達到調(diào)節(jié)全身狀態(tài)、提高機體抵抗力、扶助人體正氣、抑菌及減毒增效的目的，可用于耐藥結核病輔助治療。在既往學者研究中，接受百合固金湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)抗結核方案治療的觀察組病灶吸收總有效率(93.3%)、空洞閉合總有效率(76.7%)，均高于接受常規(guī)西醫(yī)抗結核方案治療的對照組(73.3%、68.3%)，證實了中醫(yī)在治療耐藥結核病中療效顯著，可提高病灶吸收、空洞閉合的臨床效果[17]。

小結

目前，耐藥結核病的診斷及治療在臨床中取得了一定進展，傳統(tǒng)的診斷方法有著較高可重復性及可靠性。對其臨床治療不應僅依靠一種治療方法，可采用以化學為主的綜合性治療方法，輔以中醫(yī)治療手段，從而提高對耐藥結核病治療的臨床療效。相信隨著我國醫(yī)療技術的進步以及中醫(yī)學的發(fā)展，耐藥結核病的治療將會取得更大進展。