胡君茹 劉效栓

1.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

血流感染（BSI）是致病微生物突破皮膚、黏膜等免疫防御屏障，移位入血及播散至全身的過程。重癥患者一旦發(fā)生血流感染，患者預(yù)后會顯著惡化［1］。重癥患者的血流感染是臨床關(guān)注的難題之一，臨床藥師作為醫(yī)療團隊成員，應(yīng)發(fā)揮藥學(xué)人員的專業(yè)特長，對治療方案進行調(diào)整，實施藥學(xué)監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)師為患者提供安全、有效的藥物治療。本文就臨床藥師對1例術(shù)后血流感染患者藥物治療方案的調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護進行總結(jié)分析，為醫(yī)師在抗感染治療提供一定的參考。

1 病例資料

患者，女，64歲，體重60kg，2019年6月16日因“全身皮膚及鞏膜黃染10天，伴惡心、嘔吐1天”入院。入院查體：體溫36.3℃，脈搏100次/min，血壓133/95mmHg，呼吸25次/min。?？茩z查：全身皮膚、黏黏膜黃染，鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，腹軟無膨隆，右胸部乳腺缺如，見一陳舊性手術(shù)疤痕，未見腸型、蠕動波，腹部柔軟，全腹未觸及包塊，臍周輕壓痛，無反跳痛，肝脾臟未觸及，Marphy’s征陰性，無麥?zhǔn)宵c壓痛，腸鳴音正常，無移動性濁音。近1月體重減輕20斤。既往史：自述有高血壓病20余年，自服降壓藥，血壓控制可，2010年因右側(cè)乳腺癌行手術(shù)切除術(shù)，否認(rèn)其他病史，否認(rèn)食物及藥物過敏史。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腹部MRI示：膽囊炎；膽總管下段壁輕度增厚，增強環(huán)形強化，其上膽系擴張，建議進一步檢查。結(jié)合血常規(guī)、生化指標(biāo)及其他檢驗項。診斷：膽總管惡性腫瘤；梗阻性黃疸；高血壓病2級；乳腺癌術(shù)后；膽囊炎；血流感染。

2 治療進程

患者入院后完善各項化驗、檢查，排除了手術(shù)禁忌證后，于6月17日行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）+支架植入術(shù)，術(shù)程順利。術(shù)后予以注射用頭孢他啶2g ivgtt q12h經(jīng)驗性抗感染，并予以多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用門冬氨酸鳥氨酸以保肝降酶、減輕黃疸，鹽酸托烷司瓊止吐，能量合劑一組以支持、水化治療，預(yù)防造影劑腎病等。術(shù)后6月20日查血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)（WBC）23.54×109/L，中性粒細(xì)胞比例（NEUT%）82.40%，淋巴細(xì)胞比例（LYMPH%）6.6%。較術(shù)前6月17日的血常規(guī)WBC 11.48×109/L，NEUT%72.8%，LYMPH%13%，有上升，說明抗感染治療效果不佳，經(jīng)驗性更換抗感染治療方案為頭孢哌酮鈉他唑巴坦2.25g ivgtt q12h，合用奧硝唑氯化鈉注射液1g ivgtt qd，同時送檢血液標(biāo)本的微生物檢驗，停用注射用頭孢他啶，注射用門冬氨酸鳥氨酸，鹽酸托烷司瓊注射液。6月22日復(fù)查血常規(guī)WBC 16.10×109/L，NEUT%77.20%，LYMPH%9.20%。6月24日回報血培養(yǎng)結(jié)果，血液標(biāo)本的微生物檢驗需氧和厭氧結(jié)果均顯示“糞腸球菌”陽性，醫(yī)生考慮糞腸球菌為革蘭氏陽性菌，再次更換抗菌藥物哌拉西林鈉舒巴坦鈉3.75g（3支）ivgtt q12h，6月27日，查血常規(guī)WBC 16.35×109/L，NEUT%83.50%，LYMPH%8.90%，抗感染效果無改善，此時臨床科室請求臨床藥師會診?；颊咧委熯^程中，6月20日體溫38.5℃，余正常。

2.1 治療方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護 臨床藥師結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病、整體病情發(fā)展、術(shù)后感染指標(biāo)變化等情況進行分析后，建議：①此患者使用的頭孢他啶，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉合并奧硝唑氯化鈉注射液，哌拉西林鈉舒巴坦鈉三種抗感染治療方案均未達到較好的控制感染的效果，首先建議停用之前使用的抗菌藥物。②根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果，血培養(yǎng)“糞腸球菌”陽性，糞腸球菌為需氧革蘭陽性球菌，參考《桑德?？刮⑸镏委熤改?019》［2］，調(diào)整選用對糞腸球菌有活性、活性強的抗菌藥物。哌拉西林鈉舒巴坦鈉雖然對糞腸球菌有一定的抗菌活性，但此病例抗感染效果不明顯。此患者為血流感染，腎功能正常，為防止膿毒血癥的發(fā)生，建議醫(yī)生先使用萬古霉素，若病原菌為萬古霉素耐藥的糞腸球菌，則可選用利奈唑胺或達托霉素治療。截止藥師會診，患者術(shù)后抗感染治療時間已達10天，考慮血流感染，結(jié)合抗菌藥物的PK/PD特征，建議萬古霉素的給藥方案為1g ivgtt q12h。③對于肝功能異常，因患者本身梗阻性黃疸，與醫(yī)生達成共識，停用保護肝細(xì)胞膜的藥物多烯磷脂酰膽堿注射液，予以抗炎護肝藥物復(fù)方甘草酸苷膠囊行降酶、抗炎保肝治療。

藥學(xué)監(jiān)護點：①抗感染治療的有效性（即感染指標(biāo)的變化趨勢）。②萬古霉素的配液濃度及使用：萬古霉素0.5g以至少100mL的生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋；囑托護師萬古霉素每次靜脈滴注時間超過60min。③監(jiān)測肝腎臟功能及聽力的變化，防止萬古霉素的腎毒、耳毒性。

2.2 調(diào)整后的治療效果及治療終點的確定 6月27日醫(yī)生采納臨床藥師的建議，再次調(diào)整抗感染治療方案為萬古霉素1g ivgtt q12h治療。后續(xù)跟蹤萬古霉素抗感染的治療效果，7月1日血常規(guī)提示W(wǎng)BC 9.21×109/L，NEUT%71.9%，腎功能無異常，耳毒性的表現(xiàn)未出現(xiàn)，抗感染治療有效。隨治療的進行，術(shù)后肝功能各項指標(biāo)呈進行性下降，逐漸好轉(zhuǎn)。治療終點的確定：血流感染用抗菌藥物的劑量（按體重或體表面積計算）可達治療量的高限、一般是靜脈用藥；療程為2周左右，若血流感染存在轉(zhuǎn)移性感染灶和并發(fā)癥者應(yīng)適當(dāng)延長使用抗菌藥物的時間，常用至體溫正常及感染癥狀、體征消失后5～10天［1，3］。此患者未發(fā)現(xiàn)血流感染的轉(zhuǎn)移性感染灶和并發(fā)癥，7月5日查血常規(guī)：WBC 8.64×109/L，NEUT%70.50%，至7月5日該患者萬古霉素共治療9天。該患者更換萬古霉素治療后，感染指標(biāo)逐漸下降并趨于正常，予以出院，出院時體溫正常，感染指標(biāo)正常，出院后繼續(xù)保肝治療，4周后隨訪復(fù)查肝功能基本恢復(fù)正常，感染未復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 基于藥理學(xué)基礎(chǔ)和PK/PD理論的方案調(diào)整依據(jù)患者行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）+支架植入術(shù)后并發(fā)感染，先后給予三代頭孢菌素頭孢他啶治療3天，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合奧硝唑治療4天，哌拉西林鈉舒巴坦鈉治療3天，萬古霉素抗感染治療9天，前三種抗菌方案抗感染治療效果不明顯，主要原因是頭孢他啶，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉，奧硝唑，哌拉西林鈉舒巴坦鈉，針對病原學(xué)檢查的血液標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果“糞腸球菌”無抗菌活性或活性較弱。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中指出，應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥敏試驗結(jié)果盡可能選擇針對性強、窄譜、安全、價格適當(dāng)?shù)目咕幬?。在患者更換抗感染藥物的同時，血培養(yǎng)結(jié)果已篩查出明確的病原菌，故選用抗菌藥物的抗菌譜應(yīng)覆蓋病原菌且有較強的抗菌活性，即選用的的抗菌藥物應(yīng)對“糞腸球菌”有針對性。文獻《古德曼·吉爾曼治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)12版》［4］記述，Gales AC等［5］和Critchley IA等［6］研究了所選8種抗微生物藥物對7種常見革蘭氏陽性致病菌的抗菌活性，試驗結(jié)果列出了抑制致病菌分離物90%生長所需的抗微生物藥物濃度。其中糞腸球菌對萬古霉素，利奈唑胺，達托霉素，替加環(huán)素有較高的敏感性，在萬古霉素，利奈唑胺，達托霉素的藥物濃度為2μg/mL時，這三者抑制糞腸球菌的百分?jǐn)?shù)分別為94.5%，99.9%，100%。因此，在藥物選擇方面，可選擇萬古霉素，利奈唑胺，達托霉素。此患者腎功能正常，從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度考慮，首選萬古霉素治療，若為萬古霉素耐藥的腸球菌備選利奈唑胺和達托霉素治療。

抗菌藥物PK/PD綜合考慮病原體、宿主和藥物三者的相互關(guān)系，對制定抗菌治療方案、優(yōu)化感染治療以及耐藥菌感染治療等方面具有重要價值。PK/PD參數(shù)是藥動學(xué)參數(shù)和體外抗菌活性參數(shù)之間的綜合定量參數(shù)，濃度依賴性和時間依賴性抗菌藥物的抗菌行為各不相同，與治療效果相關(guān)的參數(shù)也有所差異，據(jù)此的臨床用藥方式也各有側(cè)重。依照抗菌藥物PK/PD理論的分類與相關(guān)指數(shù)，對于時間依賴性抗菌藥物，藥物濃度維持在MIC以上的時間，即%T＞MIC是評價療效的主要PK/PD指數(shù)，該類藥物制定給藥方案時需保證足夠的有效藥物濃度時間，一般推薦日劑量分多次給藥和（或）延長滴注時間的給藥方案。萬古霉素為時間依賴性抗菌藥物，且有較長的抗菌藥物后效應(yīng)（PAE），評估此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC0-24/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案［7-8］。故本病例采用1日2次的給藥頻次，另外，血流感染用抗菌藥物的劑量可達治療量的高限，此患者腎功能正常，萬古霉素給藥劑量選用1g。

3.2 術(shù)后血流感染可能的致病機制及病原學(xué)分析血流感染可能的致病機制［1］包括：①皮膚黏膜屏障功能破壞，致病微生物入血，病原體突破皮膚或呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜入血是常見的通路，導(dǎo)管相關(guān)的血流感染即屬于此類。②病原體隨循環(huán)播散，致病微生物入血后隨血液循環(huán)至全身各器官。③病原體遷移形成轉(zhuǎn)移性感染灶，臨床診斷BSI時，注意尋找可能的原發(fā)感染源和遷徙感染灶，并及時處理是BSI治療成功的前提和基礎(chǔ)。對原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶強調(diào)通暢引流至關(guān)重要，對于導(dǎo)管相關(guān)BSI，拔除導(dǎo)管即相當(dāng)于清除感染源。

按照發(fā)病場所，社區(qū)獲得性BSI最常見的致病菌是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌，這三種病原體占半數(shù)以上［9］。醫(yī)院獲得性BSI最常見的病原體包括腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等［3，10］。

腸球菌屬是引起血流感染的重要病原菌之一，與相對更為常見的革蘭氏陰性桿菌血流感染相比，具有治療難預(yù)后差的特點，尤其是耐萬古霉素腸球菌（VRE）引起的血流感染，患者的死亡率可達40%［11］。腸球菌血流感染傾向于分布在肝膽外科和消化內(nèi)科的患者群中，這與腸球菌本是腸道中的正常菌群有密切關(guān)系，容易通過因腹腔手術(shù)或其他原因受損的腸壁而入血引起血流感染。普遍認(rèn)為，腸球菌屬中糞腸球菌比屎腸球菌的分離率高［12］。

由血管內(nèi)導(dǎo)管置入引起的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染是主要的醫(yī)院內(nèi)血流感染，臨床表現(xiàn)常因基礎(chǔ)疾病癥狀的掩蓋而不典型［3］。本病例依據(jù)現(xiàn)病史、治療史、病程特點判斷為醫(yī)院獲得性導(dǎo)管相關(guān)的腸球菌血流感染，在臨床治療中頻繁更換抗生素種類易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，臨床藥師應(yīng)及時與醫(yī)生溝通，告知醫(yī)生治療藥物的藥理學(xué)特征，如抗菌譜，抗菌活性，組織分布，血清蛋白結(jié)合率等PK/PD特征等，選用合適的抗菌藥物，設(shè)計適宜的給藥劑量和給藥間隔，有針對性用藥，提高抗菌藥物療效，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，少走藥物治療的彎路。治療的同時考慮個體患者的基礎(chǔ)疾病，因為多種基礎(chǔ)疾病與腸球菌血流感染的預(yù)后相關(guān)，如低白蛋白血癥是其28天病死率獨立預(yù)后指標(biāo)［13］，慢性腎病、惡性腫瘤為其死亡獨立因素［14］。

從上述病例可看出，臨床藥師通過發(fā)揮專業(yè)特長，在抗感染治療臨床思路上對醫(yī)師提供藥理學(xué)理論參考，詳細(xì)地詢問病史、挖掘發(fā)病原因及感染病程，在經(jīng)驗治療的同時，盡早開展感染性疾病的病原學(xué)檢測，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果有針對性用藥，提高藥物治療的安全性和有效性，保證患者的用藥安全。