李錦秀 沈鎮(zhèn)揚 蔡曉波 陸倫根

肝纖維化是由各種病因引起的肝臟疤痕修復(fù)反應(yīng)，病理表現(xiàn)為肝臟細胞外基質(zhì)過度沉積，肝實質(zhì)被疤痕組織進行性替代。肝纖維化作為肝硬化的早期、可逆階段，肝臟儲備功能尚未明顯受損，因此早期癥狀并不明顯，但若未及時發(fā)現(xiàn)并進行干預(yù)，則肝纖維化將進展為肝硬化甚至肝癌[1]。近年來，隨著肥胖及患糖尿病的人群逐漸增多，由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的代償和失代償期肝硬化患病率明顯增加[2]。全世界超過7500萬人存在酒精濫用，面臨酒精性肝病(ALD)的風(fēng)險[3]，而肥胖和酒精之間的相互作用將進一步導(dǎo)致慢性肝病 (CLD)患者顯著增多。病毒性肝炎所導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)仍然很大，盡管有效的疫苗接種和治療方法可能會在未來幾年減輕這些疾病的負(fù)擔(dān)。然而，肝硬化每年仍造成約200萬人死亡[3]。因此，迫切需要在早期階段篩查出有肝纖維化的CLD患者，并在其進展為肝硬化和肝癌之前進行有效干預(yù)，以期改善該類患者的預(yù)后。

一、肝纖維化篩查的發(fā)展

CLD在肝硬化發(fā)生前具有較長的無癥狀期，其自然史相對明確，死亡率較高，且符合Wilson和Jungner[4]關(guān)于肝病篩查10項標(biāo)準(zhǔn)的前三項標(biāo)準(zhǔn)。然而，目前的醫(yī)療保健機構(gòu)尚無CLD的最佳診斷策略。傳統(tǒng)的肝臟檢測(如血清氨基轉(zhuǎn)移酶)識別肝纖維化的敏感性和特異性較差，而肝活檢由于侵入性大、并發(fā)癥多等原因?qū)е缕潆y以在臨床推廣。因此，無創(chuàng)篩查可能成為肝纖維化的理想診斷方法。瞬時彈性成像(TE)和血清生物標(biāo)志物等無創(chuàng)檢測方法已被廣泛使用，并被證明具有良好的應(yīng)用性[5]。然而，使用這些方法進行篩查的縱向數(shù)據(jù)很少，且不同的病因還有差異，因此仍需要更多的研究來證明其準(zhǔn)確性和適用性。肝纖維化早期篩查對于指導(dǎo)CLD的臨床診斷和治療，以及預(yù)防疾病的進展具有重要意義，也是減輕全球CLD負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。

二、肝纖維化篩查的非侵入性方法

Hagstr?m等[6]用五種間接纖維化標(biāo)志物：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)-血小板比值指數(shù)(APRI)，F(xiàn)ibrosis-4指數(shù)(FIB-4)、BARD、Forns和NAFLD評分(NAS)來預(yù)測普通人群中未來發(fā)生肝硬化等嚴(yán)重肝病的風(fēng)險。TE作為肝纖維化篩查工具目前已廣泛應(yīng)用于法國、中國、西班牙和英國的人群研究之中[7-10]。在結(jié)合XL探頭之后，TE篩查為肥胖受試者獲得更加準(zhǔn)確的判斷，超過97%的參與者獲得了可靠的結(jié)果。然而在篩查環(huán)境中，以肝活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)的診斷準(zhǔn)確性研究較少。此外，增強肝纖維化試驗(ELF)也可用于篩查，但關(guān)于其作為纖維化篩查工具潛力的研究也十分有限[11-12]。最近，一種新型的基于血液的診斷方法NIS4被開發(fā)出來，其能有效確定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者是否有疾病進展風(fēng)險，進而避免不必要的肝活檢[13]。此外，更精確的聯(lián)合診斷方法也被提出，如使用聯(lián)合了肝臟彈性超聲與血清AST指標(biāo)的FibroScan-AST指標(biāo)(FAST)來診斷NASH活動合并纖維化患者具有較高的靈敏度[14]。這些方法可能會在特定人群的肝纖維化篩查方面發(fā)揮作用。

篩查工具在低患病率人群中的敏感性和陽性預(yù)測值較低。從癌癥篩查中得到的經(jīng)驗是，選擇預(yù)測概率較高的個體進行早期篩查會帶來更高的效益[15]。篩查的性質(zhì)和所選的截止值不同也會導(dǎo)致假陽性和假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。結(jié)合無創(chuàng)篩查的逐步算法可以降低假陽性結(jié)果的發(fā)生率[16]。更重要的是，要認(rèn)識到肝臟活檢作為參考標(biāo)準(zhǔn)的局限性，以及所有基于血液的生物標(biāo)志物的潛在可變性，這可能影響其作為篩查工具的潛力[17]。

三、肝纖維化篩查的潛在策略及限制

CLD、纖維化和/或肝硬化的早期診斷策略通?？梢栽O(shè)計為基于人群或有針對性的篩查。一項基于人群的橫斷面研究對巴塞羅那地區(qū)3 076名參與者使用TE進行篩查，結(jié)果表明，TE值<9.2 kPa在排除肝纖維化(F2-F4)時具有最高的敏感性和特異性，可達到篩查目的[9]。一項針對具有危險因素(例如NAFLD或2型糖尿病)患者的無創(chuàng)肝纖維化篩查研究顯示，在有危險因素人群中的晚期肝纖維化和肝硬化的檢出率要高于一般人群[18]。因此，在普通人群中，使用無創(chuàng)肝纖維化標(biāo)志物對CLD進行危險分層可作為篩查的新途徑。一項研究對諾丁漢肝病分層途徑用于肝病檢測和風(fēng)險分層的效果進行評估，該途徑以AST與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)比率≥0.8、有害飲酒或脂肪肝指數(shù)≥60作為轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)。在滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的968例患者中，有23%的TE值≥8 kPa。如果遵循以肝酶升高作為評價標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)方法(BSG指南)，在因NAFLD或AST/ALT比率升高轉(zhuǎn)診的患者中將有38.7%患有嚴(yán)重肝病(TE值≥8 kPa)的患者無法被檢測到[19]。一項縱向研究評估了NAFLD患者結(jié)合FIB-4和ELF的轉(zhuǎn)診策略，使用該策略檢測到的肝纖維化和肝硬化病例比原先增加了5倍，并使不必要的轉(zhuǎn)診率減少了近90%[20]。

需要注意的是，篩查項目的實施不僅要考慮特定地區(qū)的健康風(fēng)險狀況(年齡、性別及合并癥)，還要考慮特定地區(qū)的參與情況差異和健康不平等情況(社會經(jīng)濟差異、與醫(yī)療機構(gòu)的距離及人口流動性)，醫(yī)療保健系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)(尤其是社區(qū)及基層醫(yī)療保健機構(gòu))以及監(jiān)管要求(醫(yī)療道德、數(shù)據(jù)保護、費用覆蓋)等問題。

四、肝纖維化篩查的成本效益

近年來，關(guān)于肝纖維化篩查的成本效益證據(jù)逐漸增多，使用無創(chuàng)篩查程序進行風(fēng)險分層與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療途徑相比，具有高成本效益。來自6項獨立前瞻性隊列研究(5項來自歐洲，1項來自亞洲)的分析表明，在初級醫(yī)療保健機構(gòu)中使用TE進行肝纖維化篩查是一種極具成本效益的篩查措施[15]。一項研究評估了四種初級醫(yī)療保健機構(gòu)的肝纖維化篩查策略，根據(jù)人群中肝纖維化或肝硬化患病率使用不同的篩查策略，優(yōu)先對高危人群進行無創(chuàng)篩查是一種具有成本效益的干預(yù)措施[21]。有關(guān)風(fēng)險分層策略在初級醫(yī)療保健機構(gòu)中檢測NAFLD的成本效益也得到了廣泛驗證[22]。更早地診斷肝纖維化意味著更早的治療、更有效的醫(yī)療資源利用以及更好的社會回報。

五、總結(jié)及展望

無創(chuàng)篩查在評估肝纖維化中具有重要作用，這些方法有助于肝纖維化的人群篩查，進而改變目前CLD的診斷模式，即從晚期診斷(失代償期肝硬化)轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙谠\斷(肝纖維化或代償期肝硬化)，從而在疾病進展為不可逆階段之前進行更好的干預(yù)。然而，仍需進行更大樣本量的研究來解決現(xiàn)有篩查策略的局限性，尤其是在特定條件下無創(chuàng)篩查的準(zhǔn)確性和適用性。此外，篩查的成本效益及潛在的長期益處等方面還需要更多的研究來驗證。