李玉川 王建設(shè)

20世紀80年代和90年代，隨著成人肝病學的發(fā)展，兒童肝病學得到了普遍發(fā)展。兒童和成人之間重疊的肝臟疾病包括肝豆狀核變性、自身免疫性肝病和慢性膽道疾病(如膽道閉鎖，該病仍是最常見的危及生命的兒童肝病)。過去的十余年，兒童肝病學已發(fā)展到新的階段，例如肝臟相關(guān)的代謝性疾病和對肝功能有重要影響的系統(tǒng)性疾病。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，遺傳代謝性疾病得到了更及時準確的診斷，肝移植降低了兒童肝病的死亡率，為終末期兒童肝病提供了新的選擇[1]。我國兒童肝病的發(fā)病率尚不清楚，在美國，每年有15 000例兒童因肝臟疾病住院，但這些疾病仍然沒有得到充分的認識或被延誤診斷[2]。許多兒童肝病的病因與年齡相關(guān)，如果不能及時診斷和處理，會對遠期預后產(chǎn)生重大影響。臨床上，兒童肝病的緊急事件各不相同，從需要立即進行重癥救治的危重癥兒童到需要及時診斷的病情穩(wěn)定的兒童。對這些疾病的及時識別和適當?shù)亩鄬W科管理可以產(chǎn)生有利的結(jié)局[3]。本文旨在對兒童肝病相關(guān)的5種緊急事件進行總結(jié)，以提高兒童肝病醫(yī)生對常見的緊急事件的認識。

一、嬰兒期肝病

嬰兒是兒童肝病的最大群體，患有肝病的嬰兒即使無明顯不適，也應作為緊急事件處理。建立正確診斷，及時識別和治療凝血障礙、低血糖和其他代謝紊亂等并發(fā)癥，可預防影響生活質(zhì)量或生存的并發(fā)癥。嬰兒期肝病的診斷具有時間敏感性，如膽道閉鎖(BA)占新生兒膽汁淤積癥病因的25%，BA嬰兒貌似很好，但診斷和治療超過2月齡通常與較差的自體肝存活率有關(guān)。足月兒黃疸持續(xù)超過2周，早產(chǎn)兒黃疸持續(xù)超過3周，應注意查找引起嬰兒膽汁淤積的病因，糞便比色卡已被證明是一種成本效益較高的BA篩查工具，可將父母對陶土樣大便的識別率從66%提高到87%，在我國臺灣地區(qū)，糞便比色卡診斷BA的敏感性達到97%，特異性達到99%[4-5]，肝活檢在快速診斷BA方面發(fā)揮了重要作用，準確率為88%～96.8%[6-7]。

由于嬰兒肝病的病因多，診斷性檢查通常分階段進行，同時要考慮到每種檢查的緊迫性及其相對頻率。詳細的病史和體檢是否伴有畸形或其他器官受累(如內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等)有助于明確病因。遺傳性肝病常在嬰兒期起病，臨床表現(xiàn)多樣，多無特異性，根據(jù)臨床表現(xiàn)特征有助于及時明確病因，盡早進行病因特異性治療[8]。實驗室檢查結(jié)果對嬰兒肝病的診斷可提供有價值的線索，如轉(zhuǎn)氨酶明顯升高可能提示新生兒單純皰疹病毒感染或缺血性肝炎，與新生兒肝衰竭不相稱的正常轉(zhuǎn)氨酶提示存在廣泛的肝實質(zhì)損傷(如妊娠同族免疫性肝病)；正常或低γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)膽汁淤積癥需考慮進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型和2型(PFIC1和PFIC2)、TJP2基因突變、NR1H4基因突變、MYO5B基因突變或先天性膽汁酸合成障礙(CBAS)；低膽汁酸水平和低或正常GGT膽汁淤積癥提示可能是CBAS。

在嬰兒肝病明確診斷前進行緊急治療至關(guān)重要，患有肝病的嬰兒可能會出現(xiàn)急性并發(fā)癥，如出血(由于維生素K缺乏或肝衰竭引起)或代謝失代償(如低血糖)。這些并發(fā)癥的處理應與快速診斷檢查同步進行。嬰兒膽汁淤積癥常伴有脂溶性維生素缺乏，其中維生素K缺乏表現(xiàn)為凝血功能障礙，補充維生素K后凝血功能障礙多能被糾正。新生兒急性肝功能衰竭或內(nèi)分泌紊亂可導致低血糖。對于餐后低血糖的膽汁淤積癥要考慮半乳糖血癥(galactosemia)可能；在肝臟合成功能正常的情況下，低血糖提示存在內(nèi)分泌紊亂，如全垂體功能減退伴或不伴視隔發(fā)育不良。對于新生兒急性肝功能衰竭，在確診之前及時使用阿昔洛韋治療單純皰疹病毒感染，并更換為無乳糖配方奶喂養(yǎng)治療半乳糖血癥是改善預后的早期干預措施。

二、急性肝衰竭

兒童急性肝衰竭(PALF)的定義是在沒有已知慢性肝病的患兒中，出現(xiàn)以肝病為基礎(chǔ)的無法通過維生素K糾正的凝血功能障礙，并有急性肝損傷的生化學證據(jù)，在存在肝性腦病時，國際標準化比值(INR)≥1.5，或者無論是否存在肝性腦病或INR≥2.0。由于兒童肝性腦病難以識別，與成人ALF定義的區(qū)別在于肝性腦病不作為診斷PALF的強制標準。有些疾病如肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可能不符合嚴格意義上的ALF定義，但臨床表現(xiàn)類似ALF。早期識別、支持性治療和針對病因的治療至關(guān)重要，對于部分患兒需要進行肝移植，但許多患兒經(jīng)過適當治療后也可康復，無需肝移植[9]。

PALF比較罕見，由不同疾病引起，包括藥物或毒物、感染、遺傳代謝性疾病、免疫性疾病和缺血等，然而，仍有超過一半的PALF無法明確病因。PALF病因與成人ALF有很大程度的不同，在兒童不同年齡段，不同地域病因也不相同。徹底的病因?qū)W檢查有利于針對性治療，并有助于評估預后。目前，在標準化適齡病因?qū)W檢查方面還有待改進[3]。需要注意的是，部分疾病表現(xiàn)為PALF時常用的實驗室檢查并不可靠，如銅藍蛋白和24 h尿銅對表現(xiàn)為PALF的肝豆狀核變性的診斷并不可靠；20%不明原因的PALF和22%其他原因(特別是肝豆狀核變性)引起的PALF可存在自身抗體陽性，14%～20%的患兒表現(xiàn)為PALF的自身免疫性肝病可表現(xiàn)為IgG水平正常[10, 11]。肝活檢在診斷PALF方面存在爭議，對于缺乏典型臨床特征或生物標志物的疾病，如自身免疫性肝病和肝豆狀核變性，肝活檢有助于臨床決策[12]。

PALF的管理需要多學科協(xié)作，凝血功能進行性惡化的患兒應轉(zhuǎn)運至附近的肝移植中心。明確病因的PALF應根據(jù)不同病因進行針對性治療，如酪氨酸血癥1型(tyrosinemia type 1)可使用尼替西農(nóng)，對乙酰氨基酚中毒可使用N-乙酰半胱氨酸解毒，單純皰疹病毒感染使用阿昔洛韋抗病毒治療。支持性治療主要通過監(jiān)測肝功能和肝外器官功能，同時適當安排干預措施來維持生命穩(wěn)定、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和正常灌注，以實現(xiàn)肝臟再生。臨床上應注意以下幾點：(1)目標血容量是確保腦灌注，根據(jù)年齡和體質(zhì)量從80%維持量開始；(2)煩躁或機械通氣的患者首選嗎啡或芬太尼鎮(zhèn)靜，避免使用苯二氮卓類藥物；(3)凝血因子僅用于出血和侵入性操作，維持血小板在50 000/mL可將出血風險降至最低；(4)注意維持血糖穩(wěn)定，必要時輸注葡萄糖； (9)預防性使用廣譜抗生素和抗真菌藥減少了感染的頻率，但對死亡率的影響尚不清楚，抗生素使用前應做好病原菌培養(yǎng)；(6)由于缺乏循證學依據(jù)，在兒童中不推薦常規(guī)使用人工肝支持[3]。對于未治療的感染或經(jīng)過48 h適當?shù)目垢腥局委煾腥救约又?，侵襲性真菌感染，對血管活性藥物需求快速增加，存在腦死亡和急性呼吸窘迫綜合征的證據(jù)，提示肝移植可能無效。晚期或進行性神經(jīng)系統(tǒng)損傷、粒體疾病、活動性肝外惡性腫瘤和多系統(tǒng)疾病可能使患兒無法肝移植[3, 13]。

三、食管胃底靜脈曲張破裂出血

兒童食管胃底靜脈曲張破裂出血可能由于肝硬化或非肝硬化引起的門靜脈高壓造成。食管胃底靜脈曲張破裂出血的患兒中，引起門靜脈高壓的病因在發(fā)達國家和發(fā)展中國家分別為門靜脈阻塞33%和84.5%、肝內(nèi)型非肝硬化性門靜脈高壓12%和5.5%、肝硬化55%和10%。肝內(nèi)型非肝硬化性門靜脈高壓中先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis)是最常見的病因，占44%～92%[3]。BA是兒童慢性肝病的一個常見原因，門靜脈高壓發(fā)生較快，且與肝臟合成功能不相稱。3/4的BA患兒在2.5歲前會出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血[14]。

對于大量消化道出血的患兒應評估氣道、呼吸、循環(huán)和血糖，低血壓患兒靜脈注射晶體液，但血壓正常的兒童，快速推注晶體液有可能誘發(fā)或加重出血，應謹慎使用，根據(jù)成人的經(jīng)驗，建議采用限制性輸血策略，目標血紅蛋白在70～80 g/L[9, 15]。食管胃底靜脈曲張破裂出血早期可使用奧曲肽控制，特利加壓素具有皮下間歇給藥的優(yōu)勢，但在兒童中的經(jīng)驗有限，與奧曲肽相比，特利加壓素出血控制率相似或更低[16]。存在慢性肝病和凝血功能障礙的兒童除了維生素K外還需要輸注凝血因子，凝血因子的使用僅限于對藥物和內(nèi)鏡治療無反應的患兒。當食管靜脈曲張較大，套扎裝置可以進入食管時(通常適用于體質(zhì)量>10～12 kg的兒童)，內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)是首選的治療方式，有報道稱出血控制率為100%，在不能進行套扎術(shù)的小年齡兒童中，內(nèi)鏡下注射硬化劑是一種有效的選擇，可以控制97%的出血[17-19]。對于藥物治療和內(nèi)鏡治療失敗的患兒，應考慮經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)控制靜脈曲張破裂出血，需要注意的是TIPS可能會導致肝硬化患兒出現(xiàn)肝性腦病[20]。

四、肝臟的代謝紊亂

由先天性代謝缺陷(IEM)引起的代謝性腦病通常在嬰兒和兒童早期出現(xiàn)。排除腦病的其他原因(感染、毒物和原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病)后，如果有代謝性疾病家族史，嬰兒不明原因死亡，父母近親結(jié)婚，新生兒期起病的腦病，反復發(fā)作和存在相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙，要考慮IEM可能。腦病可能以暴發(fā)性昏迷出現(xiàn)，也可能波動性出現(xiàn)，發(fā)作間期易被誤認為病情改善[9]。常見的作為緊急事件的IEM包括尿素循環(huán)障礙(UCD)、有機酸血癥(organic acidemias)、氨基酸代謝缺陷(aminoacidopathies)、脂肪酸氧化障礙(fatty acid oxidation disorders)、線粒體病(mitochondriopathies)和糖原累積病(glycogen storage disorders)等[9]。

懷疑代謝性腦病的兒童應立即檢查血糖、電解質(zhì)、血氨、肝功能、凝血功能、血氣分析，進一步的檢查包括血氨基酸，血和尿?；鈮A譜、尿有機酸譜。低血糖是IEM的常見表現(xiàn)之一，新生兒早期出現(xiàn)低血糖除外嚴重全身性疾病、膿毒血癥、小于胎齡兒、糖尿病母親嬰兒和內(nèi)分泌紊亂后應懷疑IEM，實驗室評估包括肝功能、胰島素、生長激素、皮質(zhì)醇、C肽、血β-羥丁酸、尿酮體和還原物質(zhì)、血氨基酸水平、尿有機酸、血游離脂肪酸水平、?；鈮A譜、乳酸和丙酮酸[21-23]。

IEM的緊急處理在于迅速糾正代謝紊亂，以提高生存率并減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。存在低血糖的患兒應立即糾正低血糖，并保證足夠的容量和積極治療可疑的感染。高氨血癥可使用苯丁酸鈉、苯甲酸鈉、精氨酸治療，血氨>300 μmol/L應進行血液濾過。另外，應至少保證每日100 kal/kg的能量攝入以避免內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解，蛋白質(zhì)以每日1g/kg開始并逐漸增加，為滿足合成代謝需要，在不能腸內(nèi)營養(yǎng)時需要進行腸外營養(yǎng)[9]。

五、肝臟腫塊和肝臟創(chuàng)傷

在兒童中發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊時，應盡早明確病變性質(zhì)，常見的病因包括肝膿腫、肝臟腫瘤。腫瘤標志物如甲胎蛋白(AFP)和CT或MRI可明確診斷，有時需要進行肝活檢。超聲可發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，腫塊內(nèi)或包膜下血腫，腹腔內(nèi)液體(腹腔內(nèi)出血的證據(jù))。

肝血管瘤的嬰兒可能表現(xiàn)為較大的或多灶性病變，表現(xiàn)為高輸出量心力衰竭，初步的干預包括使用利尿劑或正性肌力藥物。肝臟腫瘤的出血可能是由于腹腔內(nèi)腫瘤破裂、腫瘤內(nèi)出血或極少數(shù)的膽道出血[24]。沒有破裂的腫瘤內(nèi)出血可在影像學上偶然發(fā)現(xiàn)，或表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的腹痛、腹脹，而腹腔內(nèi)腫瘤破裂出血往往是致命性的，臨床上表現(xiàn)為面色蒼白、腹痛、突然腹脹和血流動力學異常。對出現(xiàn)低血容量和貧血的患兒需要進行液體復蘇、輸血，必要時使用正性肌力藥物。休克和腹脹導致的呼吸抑制可能需要呼吸支持。一旦患兒血流動力學穩(wěn)定，應盡早進行腹部CT血管造影，以確定腹腔內(nèi)血腫和肝臟血腫，造影劑外滲表明有活動性出血，確定腫瘤出血的血管并對其進行干預。經(jīng)動脈栓塞術(shù)是目前治療肝臟腫瘤破裂活動性出血的首選方法，對血流動力學不穩(wěn)定或放射性栓塞失敗的患者，需緊急開腹手術(shù)。

兒童肝臟創(chuàng)傷由鈍性或穿透性損傷造成，并可能影響其他器官。目前，越來越多的肝臟創(chuàng)傷進行保守治療。在一項單中心研究中，90%肝臟創(chuàng)傷通過非手術(shù)方式成功處理[25]，當然，介入醫(yī)學和ERCP至關(guān)重要。在患兒病情穩(wěn)定，控制出血后，應注意對膽管和血管并發(fā)癥進行隨訪。

綜上所述，本文總結(jié)了大多數(shù)兒童肝病緊急事件的早期識別和處理，臨床情況千變?nèi)f化，即使面對類似的緊急事件也可能會出現(xiàn)不同的干預方案，基本原則是保障患兒的利益最大化，并盡量減少對患兒的傷害。