孫海濤，王寧

中山市中醫(yī)院 放療室，廣東 中山 528400

引言

目前，放射治療已經(jīng)成為治療腫瘤的三大手段之一，其地位尤其重要。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，70%的惡性腫瘤患者需要不同程度地接受放射治療[1]。放射治療利用放射線對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行照射，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的?，F(xiàn)代放療技術(shù)正朝著“精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)治療”的方向發(fā)展。放射治療技術(shù)經(jīng)歷了傳統(tǒng)3D適形放療、調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT），以及目前常用的旋轉(zhuǎn)容積調(diào)強(qiáng)（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT），實(shí)現(xiàn)了將高劑量范圍限制在靶區(qū)體積區(qū)域內(nèi)，能夠同時(shí)滿足靶區(qū)適形與劑量適形的要求，提高治療增益比[2-3]。隨著照射方式的發(fā)展，治療前的劑量驗(yàn)證也至關(guān)重要，而目前臨床上使用的劑量驗(yàn)證體模大都為均勻體模，不能體現(xiàn)每位患者解剖結(jié)構(gòu)的不同，測(cè)量不準(zhǔn)確。因此設(shè)計(jì)能夠個(gè)體化體現(xiàn)患者特征的組織補(bǔ)償模進(jìn)行更準(zhǔn)確的劑量驗(yàn)證，對(duì)提高放射治療精度也比較有益。隨著3D打印技術(shù)的出現(xiàn)與快速發(fā)展，個(gè)體化打印出人體器官模型已經(jīng)不是難題，而其在精準(zhǔn)放療背景下的劑量學(xué)研究中的應(yīng)用有著重要的價(jià)值。本文就3D打印組織補(bǔ)償模在個(gè)性化放療劑量驗(yàn)證中的應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 當(dāng)前放療發(fā)展現(xiàn)狀

放射治療的每一步都要求做到精準(zhǔn)化，其步驟包括體模階段以及治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)、確認(rèn)和執(zhí)行階段[4]。體模階段要求放療技師對(duì)患者進(jìn)行臨床要求的擺位，并用螺旋CT進(jìn)行掃描，并將含有定位信息的CT圖像傳到治療計(jì)劃系統(tǒng)（Treatment Plan System，TPS）上，并由腫瘤科醫(yī)生對(duì)圖像中的腫瘤靶區(qū)進(jìn)行勾畫。治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)階段要求物理師根據(jù)醫(yī)生開的患者的處方劑量做計(jì)劃，該步驟是重中之重，因?yàn)槿绻麆┝坎蛔銜?huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)，而劑量過(guò)高則會(huì)使患者發(fā)生不良反應(yīng)，且對(duì)正常組織的損傷也會(huì)很大。因此，做好計(jì)劃之后一定要跟醫(yī)生確認(rèn)，也就是治療計(jì)劃的確認(rèn)階段，要給醫(yī)生看相應(yīng)靶區(qū)的劑量能不能達(dá)到治療要求，并且需要做好劑量驗(yàn)證的步驟。只有劑量驗(yàn)證的結(jié)果偏差在可接受的范圍內(nèi)，才可以真正執(zhí)行接下來(lái)的治療計(jì)劃。否則，需要重新擬定治療計(jì)劃。

目前，獲取患者輻射劑量的方法是通過(guò)TPS計(jì)算靶區(qū)劑量和處方劑量。這種方法的結(jié)果只是理論值，而不是實(shí)際的輻射劑量。只有多注意患者的實(shí)際劑量，才能更多地了解實(shí)際放射劑量，避免腫瘤復(fù)發(fā)。放射治療過(guò)程的復(fù)雜性會(huì)導(dǎo)致整個(gè)過(guò)程的許多因素都可產(chǎn)生劑量誤差。對(duì)于輻射劑量的測(cè)量，常用的方法是使用統(tǒng)一的體?；驕y(cè)量設(shè)備來(lái)測(cè)量輻射劑量[5-6]。Delta4和Archeck 4D測(cè)量方法可以有效測(cè)量IMRT和VMAT計(jì)劃劑量的分布情況。但由于其應(yīng)用的均為商用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量組件，不是根據(jù)患者實(shí)際解剖結(jié)構(gòu)、輪廓外形和腫瘤解剖結(jié)構(gòu)來(lái)自由定義測(cè)量條件的，所以測(cè)量結(jié)果必然與實(shí)際人體組織解剖結(jié)構(gòu)不完全相同，也就無(wú)法獲取腫瘤靶區(qū)實(shí)際受照射劑量和劑量分布情況。

患者從治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)到治療實(shí)施的每一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的隨機(jī)誤差，其誤差來(lái)源主要包括三個(gè)部分：① 放射治療計(jì)劃原始參數(shù)數(shù)據(jù)的誤差來(lái)源：放射治療計(jì)劃系統(tǒng)參數(shù)是根據(jù)有限的實(shí)際測(cè)量數(shù)據(jù)擬合而來(lái)的，本身就存在系統(tǒng)誤差，同時(shí)實(shí)際測(cè)量的數(shù)據(jù)在獲取時(shí)也包含有測(cè)量誤差；② 算法誤差：目前的劑量算法主要包括Philips Pinnacle的Colapsed Cone算法，Cmsxio的超級(jí)迭代算法和快速傅立葉變換卷積算法，以及最精確的蒙特卡羅算法，根據(jù)不同的算法計(jì)算得到的計(jì)劃劑量分布與實(shí)際劑量分布之間都會(huì)存在誤差[7-9]；③ 治療實(shí)施時(shí)的直線加速器機(jī)械誤差，機(jī)械誤差包括加速器是否按照預(yù)先設(shè)定的放療計(jì)劃實(shí)施照射，加速器輸出劑量是否準(zhǔn)確以及治療機(jī)的激光燈、光距尺、等中心等外圍設(shè)備是否精確等產(chǎn)生的誤差。根據(jù)ICRU第24號(hào)報(bào)告，原發(fā)性腫瘤根治術(shù)處方劑量的準(zhǔn)確性不應(yīng)超過(guò)5%。如果靶劑量偏離最佳劑量，原發(fā)腫瘤將失去控制或增加并發(fā)癥，可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗，甚至造成嚴(yán)重的后果。由于在IMRT的整個(gè)過(guò)程中存在許多不確定因素，在實(shí)施IMRT之前，必須對(duì)IMRT計(jì)劃的劑量進(jìn)行驗(yàn)證。

2 3D打印技術(shù)在放療中的應(yīng)用與發(fā)展

2.1 3D打印技術(shù)在制作電子線擋鉛模中的應(yīng)用

針對(duì)某些特定疾病部位的放射治療，如手術(shù)后電子線照射、皮膚表淺部腫瘤照射以及其他部位電子線3D適形放射治療，用低熔點(diǎn)的鉛來(lái)制作適形擋鉛模不可或缺，其對(duì)于控制和提高電子線擋鉛模的制作精度有重要的意義。但傳統(tǒng)擋鉛模制作流程繁瑣復(fù)雜，擋鉛模制作精度很難保證，而且制作工藝涉及熱絲切割機(jī)的質(zhì)量控制以及切割過(guò)程中熱絲溫度的掌控。在制作擋鉛模的過(guò)程中，雖然可以通過(guò)控制加熱絲的溫度、泡沫的切割速度、鉛水的澆注溫度（約75 ℃）以及控制鉛水澆鑄的方式來(lái)控制電子擋絲鉛模的隨機(jī)誤差，但熱絲切割機(jī)不可避免的誤差將導(dǎo)致模具泡沫表面出現(xiàn)不平整和粗糙。鉛塊在與陰模的接觸面上容易形成小氣泡，甚至造成表面不平整，對(duì)電子線擋鉛模的精度和質(zhì)量有很大的影響。阮長(zhǎng)利等[10]開發(fā)了一套基于患者體表標(biāo)志線的電子線擋鉛模3D打印方法，這套打印方法與傳統(tǒng)的電子線擋鉛模制作方法相比，不僅能使電子線擋鉛模的形狀更加規(guī)則，而且還提高了電子線擋鉛模的制作精度。

2.2 3D打印技術(shù)在制作個(gè)體化補(bǔ)償模型中的應(yīng)用

由于高能X射線和電子線的吸收劑量具有累積效應(yīng)，可采用組織補(bǔ)償?shù)姆椒▉?lái)增加淺表腫瘤的皮膚表面輻射劑量。目前在臨床上普遍采用的是尺寸為20 cm×20 cm的Bolus補(bǔ)償膜，它是具有一定厚度（0.5、1、1.5、2 cm）和柔韌性的方形補(bǔ)償膜。但以乳腺癌患者和部分面部淺表腫瘤患者為例，治療部位的體表往往不平整，補(bǔ)償膜與人體皮膚貼合不緊密，凹凸不平的部分與補(bǔ)償膜間會(huì)存在一定距離，而大大降低表面劑量，從而影響治療效果。張敏等[11]利用3D打印技術(shù)制作出了光子線治療中適用于外陰部、頭面部等表淺腫瘤患者的個(gè)性化組織補(bǔ)償物，結(jié)果表明采用3D打印技術(shù)得到的組織補(bǔ)償材料不但能支撐和固定腫瘤表面，而且能將靶區(qū)適形指數(shù)控制在0.15～3（中位值0.06），靶區(qū)劑量分布均勻性好。有研究根據(jù)3D打印技術(shù)的特點(diǎn)提出了一種針對(duì)嗜酸性淋巴肉芽腫的個(gè)性化補(bǔ)償模型[12-14]，它能更好地?cái)M合外耳的輪廓和外耳道不規(guī)則的外輪廓形狀，既能滿足靶區(qū)的劑量要求也能降低靶區(qū)外熱點(diǎn)的形成。Zou等[15]研究的是基于3D打印的補(bǔ)償模在質(zhì)子放療中的應(yīng)用，研究成果顯示3D打印的補(bǔ)償模型在質(zhì)子放療中可有效提高質(zhì)子雙散射治療的效率。綜上所述，3D打印技術(shù)在個(gè)體化補(bǔ)償模型制作中的應(yīng)用，對(duì)于提高目標(biāo)輻射劑量的準(zhǔn)確性、降低危及器官的吸收劑量具有重要意義。

2.3 3D打印技術(shù)在放療質(zhì)量保證中的應(yīng)用

放療計(jì)劃質(zhì)量保證通常使用MatriXX（IBA）或Mapcheck等平板探測(cè)器陣列，采集歸一化角度后的計(jì)劃數(shù)據(jù)，或使用Arccheck或Octavius等的3D計(jì)劃驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量保證（Quality Assurance，QA）驗(yàn)證，然后將測(cè)量數(shù)據(jù)與驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行對(duì)比以判斷放療計(jì)劃的準(zhǔn)確性。目前劑量比較的主要方法有等效間隔法、伽馬值比較法、正則化比較法等，其中伽馬值比較法是臨床應(yīng)用最廣泛的方法[16-19]。然而，上述評(píng)價(jià)方法都是在IMRT質(zhì)量控制的早期階段產(chǎn)生的，存在一些不足。雖然評(píng)價(jià)方法不斷改進(jìn)，但仍無(wú)法驗(yàn)證患者體重對(duì)劑量的影響以及放療圖像引導(dǎo)移位對(duì)IMRT質(zhì)量控制的影響。Ehler等[20]利用3D打印技術(shù)結(jié)合Rando體模的CT圖像制作了一個(gè)模擬Rando體模，同時(shí)在仿真體模內(nèi)放置了膠片和熱釋光探測(cè)器來(lái)測(cè)量放療的絕對(duì)劑量，結(jié)果表明3D打印出來(lái)的仿真模型能很好地模擬Rando體模的等效電子密度，絕對(duì)劑量測(cè)量結(jié)果的偏差為1.1%；另外，3D打印體模的劑量測(cè)量和分析結(jié)果表明，3D打印模具能很好地反映模體的劑量偏差，但傳統(tǒng)的IMRT質(zhì)量控制方法不能反映這方面的差距，這進(jìn)一步顯示了3D打印在質(zhì)量控制方面具有較好的優(yōu)勢(shì)。

3 3D打印組織補(bǔ)償模的體模制作方法

一般的流程是先獲取患者的醫(yī)學(xué)影像CT圖像，由物理師做好相應(yīng)的治療計(jì)劃，得到醫(yī)生的確認(rèn)后做好定位驗(yàn)證工作；然后將CT圖像導(dǎo)入到Mimics軟件中，選擇感興趣的區(qū)域進(jìn)行3D重建，根據(jù)在CT圖像上勾畫出的腫瘤靶區(qū)圖像和正常組織器官，將CT圖像的各個(gè)部分繪制成與實(shí)際形狀一致的3D薄層空殼組件；用3D打印機(jī)打印出各個(gè)3D薄層空殼組件后，使用組織輻射等效材料填充靶區(qū)對(duì)應(yīng)的空殼組件，將各個(gè)填充好的空殼組件組裝成人體模擬體模；插上指形電離室，用CT掃描體模并重建圖像，將其導(dǎo)入TPS中，將之前做好的治療計(jì)劃移植到體模上，做好QA驗(yàn)證計(jì)劃并導(dǎo)入直線加速器系統(tǒng)；根據(jù)實(shí)際擺位方式和放療計(jì)劃，對(duì)人體模擬體模進(jìn)行照射，用指形電離室測(cè)量待測(cè)區(qū)域的劑量，并與計(jì)劃系統(tǒng)上其對(duì)應(yīng)位置的劑量值進(jìn)行對(duì)比和評(píng)估。

3.1 基于3D打印技術(shù)的體模制作流程

基于放療患者定位時(shí)的CT圖像重建出患者各個(gè)器官的3D空殼結(jié)構(gòu)，并將其利用3D打印機(jī)打印，找到合適的輻射等效材料進(jìn)行人體等效材料填充，進(jìn)而得到與人體結(jié)構(gòu)相似且CT值也相似的劑量驗(yàn)證體模[21-22]。定位時(shí)獲取的CT圖像都是灰度圖像，如何準(zhǔn)確地分割出每個(gè)器官及腫瘤也是非常重要的問(wèn)題。參考臨床醫(yī)生勾畫的各個(gè)器官與腫瘤靶區(qū)，并利用閾值分割等方法對(duì)基礎(chǔ)圖像進(jìn)行分割，并利用相關(guān)的醫(yī)學(xué)圖像處理軟件進(jìn)行3D重建，就可以得到能打印的3D結(jié)構(gòu)。經(jīng)過(guò)體模的設(shè)計(jì)和制作，成形的3D模體可測(cè)量靶區(qū)和組織器官的受照射體積以及靶區(qū)和組織器官的輻射劑量，模擬真實(shí)人體的輻射劑量分布，保證放療的合理實(shí)施，減少對(duì)組織器官的輻射損傷，提高腫瘤的控制率。

3.2 基于3D打印技術(shù)的模型打印

對(duì)于目前的3D打印技術(shù)來(lái)說(shuō)，有一些結(jié)構(gòu)是不能直接進(jìn)行打印的，還需要進(jìn)一步的處理，而且人體組織器官間會(huì)有交互作用，打印得到的結(jié)構(gòu)可能無(wú)法進(jìn)行組裝。綜合這些問(wèn)題，打印之前需對(duì)重建的3D模型進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，使其變成當(dāng)前技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)又不影響各個(gè)器官打印精度的模型。最后將模型以STL格式導(dǎo)出，將其復(fù)制到RUIDA400感光樹脂等3D打印機(jī)上，選擇要打印的模型。模型采用光敏樹脂材料制成，其密度約為1.1 g/cm3，略高于水。它可以模擬人體皮膚組織的薄層。骨骼的打印材料為石膏粉，采用3DP技術(shù)，即3D打印與粘接（噴墨沉積）技術(shù)的聯(lián)合。為了測(cè)試石膏打印材料是否滿足研究的要求，將石膏打印出的骨骼用CT進(jìn)行掃描，即可得出這種材料的CT值為600～700 HU，而在軟件上得到的骨骼模型的平均CT值為400 HU，二者間有一定的偏差。打印3D模型前，需要將模型導(dǎo)入到Magics軟件中，進(jìn)行加支撐操作，讓模型能夠適用于3D打印機(jī)。如果沒(méi)有這步操作，模型將打印失敗。用光敏樹脂打印需要5～6 h。打印完成后取出模型，取下支架，用90%酒精清洗模型，利用相似相溶原理[23]對(duì)模型表面的樹脂進(jìn)行清洗，再將模型放入紫外線機(jī)進(jìn)行照射，即完成打印操作。

3.3 3D體模組織等效材料填充

輻射等效材料的依據(jù)是CT值相近原理，從Mimics軟件中[24]查看模型的特性，即可得到模型組織結(jié)構(gòu)的平均CT值，其中肺、骨骼（含骨松質(zhì)）、肌肉的平均CT值分別約為760、400、30 HU。

對(duì)3D打印空殼組件進(jìn)行組裝，需按照其真實(shí)的CT值進(jìn)行等效材料的配比。實(shí)驗(yàn)用到的材料為PVC和增塑劑，借鑒Sandborg等[25]的方法可將配比計(jì)算出來(lái)，其函數(shù)公式為y=6.9083x-65.5645，x為PVC和增塑劑的比值，y為CT值。根據(jù)這個(gè)關(guān)系即可計(jì)算出材料的配方。將所需材料倒入燒杯中加熱至一定溫度，不斷攪拌材料直至材料變透明并靜置至氣泡消失。趁熱將材料倒入模型中冷卻固化即可。由于骨骼對(duì)劑量衰減較大，為盡量模擬真實(shí)人體骨骼情況，一般需要做出骨骼的陽(yáng)模和陰模，陽(yáng)模即用隨便一種材料3D打印出骨骼模型，然后將該骨骼模型置于一個(gè)容器中，再將一種材料加熱注入容器中，待其冷卻凝固后將里面的骨骼陽(yáng)模取出即為陰模。再往陰模里灌注骨骼的等效材料，這種材料為白水泥與增塑劑按一定比例進(jìn)行配制得到的，其CT值為所需值，待材料冷卻凝固成型，從陰模中取出即為具有所需CT值的骨骼模型。

4 劑量驗(yàn)證的實(shí)施

將用等效組織材料填充好的體模放在CT模擬定位機(jī)下，插好指形電離室后進(jìn)行掃描，將CT圖像導(dǎo)入到TPS中，在CT圖像上逐層勾畫出電離室的有效測(cè)量體積，將患者的IMRT計(jì)劃移植于體模中進(jìn)行劑量計(jì)算，并記錄該過(guò)程有效測(cè)量體積的平均劑量。將體模放置在真空墊上置于直線加速器下，按照患者的治療定位信息進(jìn)行定位，將移植后的治療計(jì)劃導(dǎo)入到直線加速器中，在相同的條件下插好指形電離室，打開治療計(jì)劃對(duì)體模進(jìn)行照射并記錄指形電離室的劑量測(cè)量讀數(shù)，與在TPS上所計(jì)算的劑量進(jìn)行對(duì)比、評(píng)估。

5 小結(jié)

近年來(lái)3D打印技術(shù)發(fā)展迅速，在很多領(lǐng)域中都取得了成功應(yīng)用。目前，梁巖等[26]將3D打印應(yīng)用于肺癌的治療；高瑩等[27]獲得了腫瘤放射治療劑量個(gè)體化驗(yàn)證仿真體模及建立方法的專利；戎帥等[28]報(bào)道了基于3D打印技術(shù)的腰椎多節(jié)段峽部裂個(gè)性化手術(shù)治療的成功。這些研究為將此技術(shù)應(yīng)用于體模設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。隨著3D打印技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，其可利用的材料不斷豐富，對(duì)個(gè)體化劑量驗(yàn)證體模的設(shè)計(jì)將有更大幫助，在應(yīng)用方面也會(huì)更加方便實(shí)用，價(jià)格更經(jīng)濟(jì)?；?D打印和組織等效技術(shù)所設(shè)計(jì)的個(gè)體化放療體模進(jìn)行的劑量驗(yàn)證，在很大程度上模擬了人體、腫瘤及其他危及器官等的解剖結(jié)構(gòu)和輪廓外形，有利于制作出合理有效的劑量驗(yàn)證模體。因?yàn)樗梢垣@得人體腫瘤的受照劑量及劑量分布的實(shí)際情況，可為放射治療的實(shí)施提供更加準(zhǔn)確的測(cè)量數(shù)據(jù)，從而為治療計(jì)劃的改進(jìn)、腫瘤受照劑量的增加及減少危及器官的受照劑量提供更有力的依據(jù)，進(jìn)而增加腫瘤的治愈率，降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，在腫瘤治療的臨床應(yīng)用上有著重大意義。