張一茂 楊雨菡 寧剛 李園*

醫(yī)學(xué)影像學(xué)在兒童惡性實(shí)體腫瘤的臨床診斷、治療策略以及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，常規(guī)的影像學(xué)檢查方法在兒童惡性實(shí)體腫瘤的診斷中仍然具有一定的局限性，如醫(yī)師分析影像的主觀性、影像信息的有限性以及依賴(lài)組織病理學(xué)結(jié)果才能確診。此外，惡性實(shí)體腫瘤在基因組、腫瘤微環(huán)境等方面具有時(shí)間和空間的異質(zhì)性，可直接影響組織病理學(xué)和分子生物學(xué)等的檢查結(jié)果。影像組學(xué)作為醫(yī)工結(jié)合的產(chǎn)物可將常規(guī)視覺(jué)影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的高維特征，從而進(jìn)一步挖掘腫瘤影像中的信息，為臨床醫(yī)生提供決策支持[1]。目前影像組學(xué)在成人腫瘤中的研究較為廣泛，如各種實(shí)體腫瘤的診斷與鑒別診斷、腫瘤預(yù)后判斷、腫瘤治療效果以及腫瘤分子生物學(xué)行為的預(yù)測(cè)[2]，但在兒童惡性實(shí)體腫瘤中的探索仍處于初級(jí)階段。由于CT 是兒童惡性實(shí)體腫瘤病人最常用的影像學(xué)檢查方式，本文就CT 影像組學(xué)在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的基本概念

影像組學(xué)的概念于2012 年由Lambin 等[3]首次定義，是指從CT、MRI、PET 等影像中高通量提取大量的影像學(xué)特征，并通過(guò)對(duì)特征分析進(jìn)一步挖掘圖像信息，可用于臨床決策支持系統(tǒng)，對(duì)疾病的診斷、腫瘤分型、預(yù)后判斷等方面具有積極意義。與既往的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)相比，影像組學(xué)方法除了提供病變的位置、毗鄰、血供等信息之外，還可深入挖掘圖像信息。與組織病理學(xué)方法相比，影像組學(xué)方法具有安全、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，能從整體水平上反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的變化，同時(shí)在活體實(shí)時(shí)進(jìn)行，且具有可重復(fù)性[4]。

影像組學(xué)的主要工作流程包括了圖像收集、興趣區(qū)識(shí)別、圖像分割、特征提取與篩選、模型構(gòu)建和模型驗(yàn)證[5]。其中，特征提取是其核心步驟，影像組學(xué)特征主要包括形狀特征、一階特征、紋理特征和小波特征等。形狀特征可以用來(lái)定量描述興趣區(qū)的幾何特性，如腫瘤的表面積、體積、表面積和體積比和三維直徑等；一階特征是從圖像的灰度直方圖中提取，包括偏度、峰度和熵等常見(jiàn)統(tǒng)計(jì)量；紋理特征反映圖像體素灰度之間的空間排列關(guān)系，包括灰度共生矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣和灰度游程矩陣等。模型構(gòu)建是其重要環(huán)節(jié)，在影像組學(xué)模型構(gòu)建中常常應(yīng)用一些機(jī)器學(xué)習(xí)算法，如邏輯回歸（logistic regression，LR）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、隨機(jī)森林（random forests，RF）、貝葉斯算法（Bayes algorithm，BA）等。

2 影像組學(xué)在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤中的研究進(jìn)展

許多高危兒童惡性實(shí)體腫瘤的預(yù)后較差，如Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤等[6]。提高兒童惡性實(shí)體腫瘤的綜合治療水平對(duì)于實(shí)現(xiàn)患兒的長(zhǎng)期存活非常重要。目前，臨床醫(yī)生難以對(duì)兒童惡性實(shí)體腫瘤的基因表型、生物學(xué)行為、遠(yuǎn)期預(yù)后等進(jìn)行準(zhǔn)確判斷；而影像組學(xué)在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤的鑒別、腫瘤分子表型預(yù)測(cè)以及預(yù)后判斷等領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，有望在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤的綜合治療過(guò)程中提供更為準(zhǔn)確的腫瘤信息，從而指導(dǎo)決策。

2.1 鑒別診斷 部分兒童體部惡性實(shí)體腫瘤術(shù)前難以通過(guò)常規(guī)影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別，如盆腔橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）與卵黃囊瘤(yolk sac tumor，YST)在腫瘤發(fā)生部位和影像學(xué)特點(diǎn)上高度重合，因此只能依靠組織病理學(xué)檢查，然而組織樣本的獲取為有創(chuàng)性操作，且缺乏對(duì)腫瘤整體情況的判斷[7-8]。影像組學(xué)通過(guò)對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行定量分析，有望為兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤的鑒別帶來(lái)新的診斷思路。

Chen 等[9]從49 例RMS 與45 例YST 患兒的術(shù)前CT 影像中提取平掃期、動(dòng)脈期和靜脈期共1 321個(gè)影像組學(xué)特征，同時(shí)將數(shù)據(jù)集分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，采用SVM 方法分別對(duì)篩選出的23 個(gè)平掃期特征、26 個(gè)動(dòng)脈期特征和17 個(gè)靜脈期特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示基于動(dòng)脈期的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分別為0.97 和0.80，且高于平掃期和靜脈期模型的預(yù)測(cè)效能，有助于RMS 與YST 的鑒別。

影像組學(xué)還可用于轉(zhuǎn)移瘤的鑒別。肺是骨肉瘤最為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，在常規(guī)CT 上鑒別骨肉瘤患兒的轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)比較困難，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師也只能正確識(shí)別64%～74%的轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)[10]。Yeon 等[11]回顧分析了16 例骨肉瘤患兒的24個(gè)轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)和18 個(gè)原發(fā)性肺結(jié)節(jié)的CT 紋理特征發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)往往具有更高的平均衰減值以及更大的直徑。

基于CT 的影像組學(xué)還能夠鑒別同一腫瘤不同的分化程度。根據(jù)外周神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤（peripheral neuroblastic tumors，pNT）分化程度的不同可分為節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤(ganglioneuroma，GN)、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ganglioneuroblastoma，GNB)和神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)，而常規(guī)影像學(xué)方法在術(shù)前對(duì)三者進(jìn)行鑒別非常困難。李等[12]通過(guò)對(duì)13 例縱隔NB 和17 例縱隔GNB 患兒術(shù)前增強(qiáng)CT 的平掃期、動(dòng)脈期和靜脈期的影像組學(xué)特征分析發(fā)現(xiàn)，一階小波ILH 1/4 半徑同心圓標(biāo)準(zhǔn)差、一階小波ILH 1/8 半徑同心圓標(biāo)準(zhǔn)差、一階小波IHL 1/8 半徑同心圓標(biāo)準(zhǔn)差和二階小波ILH 1/4 半徑同心圓標(biāo)準(zhǔn)差在NB 和GNB 的鑒別中具有較高價(jià)值，且動(dòng)脈期的一階小波IHL 1/4 半徑同心圓標(biāo)準(zhǔn)差在NB 和GNB 的鑒別診斷中價(jià)值最大（AUC 值為0.888）。王等[13]回顧分析了172 例腹膜后NB 和48 例腹膜后GNB 患兒不同掃描期的CT 影像，分別篩選出4 個(gè)平掃期、3 個(gè)動(dòng)脈期、2 個(gè)靜脈期和5 個(gè)不同時(shí)期(包括動(dòng)脈期、靜脈期和平掃期)的影像組學(xué)特征，采用LR 方法分別構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示基于平掃期和動(dòng)脈期的CT 影像組學(xué)模型有助于區(qū)分兒童腹膜后NB 和GNB（AUC 分別為0.804、0.815），同時(shí)紋理特征相對(duì)于一階直方圖特征能更好地反映病灶的差異，進(jìn)一步說(shuō)明了影像組學(xué)在pNT 鑒別中的臨床意義。

2.2 預(yù)測(cè)腫瘤分子表型 早期的影像基因組學(xué)主要是將傳統(tǒng)的影像學(xué)特征與基因組學(xué)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，而影像組學(xué)與腫瘤基因組學(xué)結(jié)合后，實(shí)現(xiàn)了影像組學(xué)表型和形態(tài)學(xué)特征與基因的關(guān)聯(lián)，從而將影像組學(xué)推進(jìn)到基因組與分子層面，真正實(shí)現(xiàn)宏觀信息和微觀信息的結(jié)合[14]，使利用影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)腫瘤分子表型成為可能。

目前影像組學(xué)特征在成人腫瘤領(lǐng)域預(yù)測(cè)分子表型已有較多報(bào)道[15-16]，但在兒童惡性實(shí)體腫瘤方面報(bào)道較少，目前僅在預(yù)測(cè)兒童NB MYCN 基因擴(kuò)增中有相關(guān)報(bào)道。MYCN 基因擴(kuò)增與NB 的惡性生物學(xué)行為以及病人的遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系密切[17]。基于CT的影像組學(xué)對(duì)NB MYCN 基因進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)為目前的重要研究方向。Wu 等[18]采用影像組學(xué)方法提取了78 例NB 患兒術(shù)前CT 平掃期、動(dòng)脈期和靜脈期共計(jì)1 188 個(gè)影像組學(xué)特征，根據(jù)篩選的7 個(gè)影像組學(xué)特征、臨床資料和影像組學(xué)特征-臨床資料分別建立模型來(lái)預(yù)測(cè)NB 患兒MYCN 基因的擴(kuò)增情況，結(jié)果顯示基于影像組學(xué)特征-臨床資料的列線圖模型具有最高的預(yù)測(cè)效能，其在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的AUC 和準(zhǔn)確度分別為0.95、90.9%和0.91、82.6%，決策曲線分析顯示其凈獲益率高于臨床資料模型和單純影像組學(xué)特征模型。Di Giannatale 等[19]回顧性分析了99 例NB 患兒的術(shù)前CT 影像，通過(guò)Boruta算法和Pearson 相關(guān)性分析對(duì)232 個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)，體素強(qiáng)度直方圖均值和區(qū)域大小不均勻性在MYCN 基因不同擴(kuò)增狀態(tài)的NB 患兒中相關(guān)性較高；再利用LR 建立基于影像組學(xué)特征的MYCN 基因擴(kuò)增預(yù)測(cè)模型，該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的AUC 分別為0.879 和0.813，在驗(yàn)證組中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度達(dá)到85%。由此可見(jiàn)，基于CT 的影像組學(xué)在預(yù)測(cè)MYCN 基因擴(kuò)增中具有較高效能。

此外，不同的機(jī)器學(xué)習(xí)方法也可以影響模型的預(yù)測(cè)結(jié)果。在上述研究的基礎(chǔ)上，Chen 等[20]分析了172 例兒童腹部NB 患兒的增強(qiáng)CT 影像，從1 218 個(gè)影像組學(xué)特征中篩選出了14 個(gè)特征，并分別用LR、RF、SVM 和BA 算法構(gòu)建MYCN 基因擴(kuò)增預(yù)測(cè)模型，在驗(yàn)證集中的AUC 分別為0.909、0.851、0.909 和0.729；同時(shí)，將影像組學(xué)特征和腫瘤Shimada 分型、尿24 h 香草扁桃酸等臨床指標(biāo)結(jié)合構(gòu)建的列線圖模型在驗(yàn)證集中的AUC 為0.977。

2.3 預(yù)后判斷 基于CT 的影像組學(xué)還能對(duì)腫瘤病人遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行判斷，但在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤預(yù)后中的研究?jī)H在肝母細(xì)胞瘤中有相關(guān)報(bào)道。肝母細(xì)胞瘤是兒童肝臟最為常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，Jiang 等[21]回顧性分析了88 例肝母細(xì)胞瘤患兒的術(shù)前CT 影像和臨床資料，建立了基于CT 影像組學(xué)的肝母細(xì)胞瘤遠(yuǎn)期無(wú)事件存活率的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)評(píng)分越高的患兒，其遠(yuǎn)期無(wú)事件存活率越低，同時(shí)經(jīng)過(guò)篩選后的影像組學(xué)特征聯(lián)合肝母細(xì)胞瘤的病理分型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等臨床因子構(gòu)建的可視化列線圖模型在肝母細(xì)胞瘤患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)中展現(xiàn)出了較高的價(jià)值。但由于目前影像組學(xué)在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤預(yù)后中的研究較少，因此未來(lái)需要更多相關(guān)研究在這一領(lǐng)域進(jìn)行探索性的工作。

3 小結(jié)

影像組學(xué)與大數(shù)據(jù)、人工智能結(jié)合緊密，代表了今后影像學(xué)的重要發(fā)展方向。盡管其用于兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤的研究目前取得了一定的進(jìn)展，但也面臨一些困難與挑戰(zhàn)。首先，與成人惡性腫瘤相比，其研究進(jìn)展較為緩慢，仍處于初始階段，并且在腫瘤分子表達(dá)、輔助治療、預(yù)后及療效監(jiān)測(cè)等方面的研究尚不多見(jiàn)，未來(lái)需要更多的研究在相關(guān)領(lǐng)域做出探索；其次，目前提取的影像組學(xué)特征較為單一，掃描方案、研究方法等也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，相關(guān)模型的診斷預(yù)測(cè)效能不太穩(wěn)定，同時(shí)缺乏多中心驗(yàn)證[22]。盡管如此，影像組學(xué)仍作為一種無(wú)創(chuàng)的、新興的輔助診斷工具可將傳統(tǒng)的宏觀圖像信息推進(jìn)到分子和基因?qū)用?，?shí)現(xiàn)了較大的進(jìn)步，拓展了應(yīng)用領(lǐng)域。相信在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大背景之下，影像組學(xué)將在兒童體部常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤中展現(xiàn)出更為廣闊的應(yīng)用前景。