董子豪 鄭昱新 顧新豐 徐海濤 張健

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是常見的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。OA 的疾病特征是關(guān)節(jié)軟骨退化、骨贅形成和關(guān)節(jié)間隙變窄，可導致嚴重疼痛和殘疾，給患者個體和社會造成沉重負擔[1]。OA 引起的慢性疼痛可使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒障礙，而抑郁和焦慮患者的植物神經(jīng)系統(tǒng)對情緒壓力的反應(yīng)可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)及植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常[2],加重患者的疼痛感受，降低治療效果，造成惡性循環(huán)。近年的國外研究顯示，OA 患者中約20%有焦慮和抑郁癥狀[3]。國內(nèi)一項以“慢性骨關(guān)節(jié)病”患者為對象的研究發(fā)現(xiàn)，在204 例受調(diào)查對象中41.67%表現(xiàn)出抑郁癥狀[4]。焦慮抑郁情緒與OA 的疼痛癥狀呈正相關(guān)[5]，然而大多數(shù)臨床醫(yī)生主要關(guān)注患者的軀體癥狀，如疼痛、關(guān)節(jié)僵硬和肢體功能受損等，對患者的心理健康關(guān)注較少，甚至忽略。研究發(fā)現(xiàn)，針對焦慮、抑郁等情緒問題的治療可改善OA 患者的臨床癥狀。目前，情緒障礙影響OA 的病理機制尚未完全明確，我們回顧相關(guān)文獻，對OA 合并情緒障礙的機制及治療方法的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 OA 與植物神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系

1.1 OA 的病理機制

OA 的病理機制仍未完全明確，比較公認的是OA 病變涉及全關(guān)節(jié)組織。關(guān)節(jié)炎的研究主要集中于軟骨部位病變，新近研究發(fā)現(xiàn)軟骨下骨重建失衡是OA 的重要發(fā)病因素，主要大體組織病理表現(xiàn)包括軟骨退化、滑膜炎、軟骨下骨硬化和骨贅形成。OA 病變具有以下病理特征：低水平無菌性局部炎癥；關(guān)節(jié)軟骨細胞分化及退化；新生血管和神經(jīng)侵入鈣化軟骨；軟骨下骨的大量骨重塑可導致骨硬化或骨質(zhì)疏松。調(diào)節(jié)這些病理過程的分子機制很可能都參與了OA 的致病過程。此外，疼痛是OA 的主要癥狀，參與疼痛信號傳導的神經(jīng)系統(tǒng)也參與OA 的關(guān)節(jié)組織病變機制中[6]。

1.2 植物神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)在OA 中的作用

植物神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成,主要支配心肌、平滑肌、內(nèi)臟活動及腺體分泌，受大腦皮質(zhì)及下丘腦的支配調(diào)節(jié)[7]。交感神經(jīng)系統(tǒng)主要通過兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)作用于α 或β 腎上腺素能受體起作用，副交感神經(jīng)系統(tǒng)主要通過乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)作用于煙堿或毒蕈堿受體起作用。此外，植物神經(jīng)系統(tǒng)還可以通過多種肽類神經(jīng)遞質(zhì)（如神經(jīng)肽Y、血管活性腸肽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、鈴蟾肽、胃泌素釋放肽等）發(fā)揮作用[8]。

一些研究表明，植物神經(jīng)系統(tǒng)及其神經(jīng)遞質(zhì)可能在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)和OA 的病理生理學中起作用。在OA 發(fā)病期間，可以觀察到植物神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維在滑膜、骨軟骨連接處、鈣化軟骨處的密度發(fā)生顯著變化；交感神經(jīng)切除術(shù)可以預防OA 發(fā)生，這些研究結(jié)果表明植物神經(jīng)系統(tǒng)參與OA 的發(fā)生發(fā)展。骨關(guān)節(jié)組織的各種常駐非神經(jīng)元細胞（如間充質(zhì)干細胞、滑膜成纖維細胞、軟骨細胞、滑膜巨噬細胞、破骨細胞、成骨細胞、骨細胞）可表達植物神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括不同亞型的腎上腺素能受體和乙酰膽堿受體、血管活性腸肽受體、 P 物質(zhì)受體和降鈣素基因相關(guān)肽受體，它們能夠?qū)ψ灾魃窠?jīng)的刺激作出反應(yīng)，一些細胞還能夠在局部合成和分泌相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，在骨關(guān)節(jié)局部起調(diào)節(jié)作用[8-9]。

植物神經(jīng)系統(tǒng)及其神經(jīng)遞質(zhì)在OA 發(fā)病機制相關(guān)的分子機制中均有重要影響，涉及炎癥、骨轉(zhuǎn)換平衡、血管生成、疼痛信號傳導及中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化等。植物神經(jīng)系統(tǒng)及其神經(jīng)遞質(zhì)具有炎癥調(diào)節(jié)功能，單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞能夠響應(yīng)兒茶酚胺刺激，調(diào)節(jié)炎癥因子表達水平；α7煙堿型受體具有顯著抗炎作用；血管活性腸肽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、鈴蟾肽/胃泌素均有炎癥調(diào)節(jié)作用[10]。

植物神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)骨發(fā)育和骨生長，大量研究表明成骨細胞和破骨細胞存在各種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體，高劑量去甲腎上腺素可抑制間充質(zhì)干細胞和祖細胞的軟骨形成分化， 交感神經(jīng)系統(tǒng)可促進OA 病程中軟骨下骨的骨丟失[8]。在骨質(zhì)疏松癥中，交感神經(jīng)系統(tǒng)可增強核因子-κB 受體活化因子配體（RANK-L）的產(chǎn)生，刺激破骨細胞，促進骨吸收。膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)和毒蕈堿型受體3 可下調(diào)巨噬細胞的RANK-L 水平及抑制破骨細胞活化，在調(diào)節(jié)骨量中發(fā)揮積極作用。其他神經(jīng)肽遞質(zhì)，如神經(jīng)肽Y、P 物質(zhì)、血管活性腸肽等，也參與調(diào)節(jié)軟骨細胞基質(zhì)降解、破骨細胞生成、破骨細胞活化和骨量變化[9-10]。

植物神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)疼痛，攝入β 受體阻滯劑可減輕OA 患者的疼痛。軟骨下骨和滑膜中的神經(jīng)肽，如血管活性腸肽、 P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和神經(jīng)肽Y 等，通過與其他神經(jīng)肽和細胞因子相互作用，影響疼痛感知的轉(zhuǎn)導、傳遞和調(diào)節(jié)。神經(jīng)肽Y 可增強骨髓間充質(zhì)干細胞的血管生成能力，而血管化是神經(jīng)支配的驅(qū)動力，神經(jīng)支配又是OA 患者潛在的疼痛來源[2,10]。

植物神經(jīng)系統(tǒng)及其神經(jīng)遞質(zhì)對這些生理機制的調(diào)節(jié)提示其可能在OA 發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。事實上，在自發(fā)的與年齡相關(guān)的OA小鼠模型中，關(guān)節(jié)神經(jīng)的損傷總是先于軟骨退變的組織學變化，去神經(jīng)支配手術(shù)可以加速軟骨退化和OA 進展[11]。這些結(jié)果提示，植物神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)可能是導致OA 發(fā)生和進展的致病機制之一。

2 情緒障礙對OA 發(fā)病機制的影響

焦慮和抑郁均屬于情緒障礙。抑郁和焦慮患者植物神經(jīng)系統(tǒng)對情緒壓力的反應(yīng)可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)及植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常[2]。情緒壓力刺激可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)[12]，情緒障礙患者及接受精神藥物治療者可表現(xiàn)出心率受到顯著影響等交感神經(jīng)系統(tǒng)的變化[13]，當壓力緩解時，副交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，平衡交感神經(jīng)系統(tǒng)以維持生理穩(wěn)態(tài)。在長期情緒異常情況下，交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)激活而缺乏副交感神經(jīng)系統(tǒng)的反作用，可造成兒茶酚胺水平升高，乙酰膽堿水平降低[12]。

2.1 OA 與焦慮抑郁發(fā)生的機制

有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮與慢性肌肉骨骼疼痛存在聯(lián)系，且與星形膠質(zhì)細胞在中腦導水管周圍灰質(zhì)和前扣帶腦皮質(zhì)的活化有關(guān)[14]。焦慮的產(chǎn)生與中腦導水管周圍灰質(zhì)和前扣帶腦皮質(zhì)有關(guān)[15-16]， OA患者疼痛時大腦中這兩個區(qū)域均被激活[17-18]。OA患者常有慢性疼痛，而焦慮和抑郁與慢性疼痛狀態(tài)下增加的疼痛反應(yīng)有關(guān)，其可導致OA 患者疼痛閾值降低，進一步加重疼痛癥狀。

一項綜述研究表明，抑郁與OA 的發(fā)生均與炎癥相關(guān)[19]。Attur 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)OA 患者的發(fā)病與炎癥細胞因子過度表達有關(guān)，這些因子包括白細胞介素-1B、白細胞介素-8、環(huán)氧化酶-2、巨噬細胞炎性蛋白-1α 和巨噬細胞炎性蛋白-1β。已有越來越多的證據(jù)支持炎癥在抑郁病因?qū)W中的作用，這些研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者往往伴隨促炎標志物水平升高和軀體共病的存在，此外炎癥性疾病和促炎標志物水平上升增加了患者抑郁發(fā)病風險。研究還顯示，在抑郁活躍期有伴隨的神經(jīng)炎癥跡象[21]，而使用非甾體抗炎藥治療OA 急性發(fā)作時有較好的抗抑郁效果[22]。這些研究結(jié)果表明，OA 所引發(fā)的疼痛與抑郁之間可能存在共通的中樞機制。

2.2 情緒障礙影響OA 的致病機制

研究顯示，合并焦慮或抑郁的OA 患者，其臨床癥狀更顯著，就診和藥物需求更多，且常規(guī)治療效果欠佳，對患者生活質(zhì)量和預后均有顯著影響，合并焦慮或抑郁成為OA患者管理中的重要問題[23]。一些心理干預措施（如患者自我管理、溝通支持、心理教育）以及針對心理疾病的藥物治療可以改善OA 患者的癥狀，顯示了OA 與焦慮、抑郁之間存在密切關(guān)系[23-24]。 情緒和心理狀態(tài)可以影響疼痛，焦慮和抑郁可以改變疼痛閾值[23]，焦慮和抑郁癥狀進一步加重了患者的疼痛感受[25]。但焦慮和抑郁是否影響其他OA 相關(guān)致病機制，尚缺乏深入研究。有學者研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨重建受到植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，而軟骨下骨重建失衡是OA 的重要發(fā)病因素，故情緒障礙可通過影響植物神經(jīng)系統(tǒng)間接影響OA 發(fā)病，然而具體機制還缺乏深入研究。

3 骨科疾病合并情緒障礙的臨床治療

梁欣等[26]選取61 例手術(shù)前存在焦慮、抑郁狀態(tài)的單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換患者，將其隨機分為干預組和對照組，干預組術(shù)前2 周予阿普唑侖治療（每天1.2 g，分3 次口服），術(shù)前1 d 停用，對照組給予安慰劑。他們發(fā)現(xiàn)，干預組焦慮狀態(tài)顯著改善，且外周血中5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平上升；手術(shù)后不同時期，干預組靜息及運動時的疼痛評分均顯著低于對照組，術(shù)后鎮(zhèn)痛泵及鎮(zhèn)痛藥物使用均顯著少于對照組。研究表明，5-羥色胺降低是抑郁的重要表現(xiàn)之一[27]，而γ-氨基丁酸具有肌肉松弛、抗焦慮、抗痙攣及鎮(zhèn)靜的作用[27-28]。

Iyengar 等[22]的研究表明，與使用安慰劑相比，單獨使用塞來昔布、萘普生和布洛芬在OA 活躍期患者中顯示出更好的抗抑郁效果，并可改善患者的骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀。

張家玉等[29]將100 例膝關(guān)節(jié)OA 患者隨機分為對照組及干預組，對照組予基礎(chǔ)治療（口服獨活寄生合劑），干預組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心理干預治療，包括支持療法、認知療法、放松療法、集體心理療法。4 周后，兩組抑郁自評量表評分及焦慮自評量表評分均有所下降，干預組較對照組下降明顯。

臨床實踐表明，膝關(guān)節(jié)OA 患者因長期關(guān)節(jié)疼痛和畸形，生活質(zhì)量明顯下降，逐漸表現(xiàn)出消極、焦慮、抑郁等情緒障礙和心理問題，影響臨床治療效果，故心理干預也應(yīng)作為治療及康復的一個重要方面。

4 展望

目前，OA 治療主要以緩解臨床癥狀、改善關(guān)節(jié)活動功能、提高患者生存質(zhì)量為主，大部分醫(yī)生忽略了對患者心理健康的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，針對情緒問題和植物神經(jīng)功能紊亂的治療可以改善OA 患者的臨床癥狀和疼痛感受。在植物神經(jīng)功能紊亂及情緒障礙對OA 的影響機制和臨床應(yīng)用方面開展進一步研究可為OA 治療提供指導，是未來OA 治療的一個發(fā)展方向。