黎川華，陳森，糜旭昶，覃運(yùn)海，農(nóng)軍，林蔭光

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 a. PET/CT分子影像中心；b. 放射治療中心，廣西 桂林 541000

引言

鼻 咽 癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是 常 見的頭頸部惡性腫瘤，中年為發(fā)病高峰，男性發(fā)病率高于女性，且該病具有地域性，在我國呈南高北低趨勢[1-2]。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機(jī)斷層掃描（Positron Emission Tomography/Computed Tomography，PET/CT）是生物功能影像與解剖形態(tài)影像的組合，既能提供腫瘤位置、形態(tài)、大小等解剖學(xué)信息，又能體現(xiàn)腫瘤的代謝功能狀態(tài)。其在NPC 精準(zhǔn)放療靶區(qū)的設(shè)計、預(yù)后分析及療效監(jiān)測等方面具有明顯的優(yōu)勢，如依據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Standardizes Uptake Value，SUV）的靶區(qū)自動勾畫，以及依據(jù)腫瘤糖代謝濃聚引導(dǎo)放療劑量給予療效評估等。本文對PET/CT 在NPC 診療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 PET/CT在NPC精確放射治療中的應(yīng)用

放射治療是NPC 最主要的治療手段，隨著放療技術(shù)、影像技術(shù)及計算機(jī)數(shù)字化的發(fā)展，放射治療進(jìn)入精準(zhǔn)化時代，NPC 患者的局部控制率和總生存期也隨之明顯改善，但患者的放射毒副反應(yīng)仍不容忽略。由于鼻咽部周邊都是重要器官，大劑量照射會引起器官功能損傷，如吞咽困難、聽力障礙、顱神經(jīng)麻痹和顳葉壞死等[3]。如何實(shí)施精準(zhǔn)、低毒副反應(yīng)且不影響療效的NPC 放療是亟需解決的問題。分子影像技術(shù)可提供豐富的個體化信息，使其在精準(zhǔn)放療下降低放療毒副成為可能。

1.1 在靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用

準(zhǔn)確的腫瘤靶區(qū)勾畫是放射治療的首要任務(wù)。在代謝成像中靶體積的選擇和靶區(qū)勾畫具有關(guān)鍵的作用。PET/CT是功能與結(jié)構(gòu)成像模式，其在放療中不僅可以描繪原發(fā)腫瘤，還可以揭示以前未診斷的淋巴結(jié)區(qū)域，且與單純的結(jié)構(gòu)成像相比，PET/CT 被證實(shí)可以使靶區(qū)尺寸減小，在保護(hù)正常組織的同時也可允許靶區(qū)劑量的增加[4]。Karashima 等[5]研究表明，PET/CT 在區(qū)分腫瘤組織與炎癥、發(fā)現(xiàn)潛在轉(zhuǎn)移病灶等方面有顯著的優(yōu)勢，能減少靶區(qū)勾畫的差異，提高靶區(qū)的準(zhǔn)確性。PET/CT 是目前描述頭頸部腫瘤區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV)、臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）和計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）的最佳成像方法[6]，對于晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）疾病尤其重要[7]，據(jù)報道，約50% 的頭頸腫瘤放療計劃因PET/CT 的應(yīng)用而改變[8]。林勤等[9]的研究表明，在晚期NPC 中，不斷增大的腫瘤可能逐漸對周圍正常組織造成壓迫而引起水腫等，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)異常信號，使依據(jù)MRI 勾畫的GTV 增大，而依據(jù)PET 勾畫的GTV 可能更接近腫瘤的真實(shí)體積。Caldas 等[10]對全切除的喉部和下咽腫瘤進(jìn)行了研究，以手術(shù)標(biāo)本作為“金標(biāo)準(zhǔn)”與不同成像模式（CT、MRI、FDGPET）進(jìn)行對比，研究結(jié)果表明18F 標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET 在描繪原發(fā)腫瘤GTV方面顯示出更高的準(zhǔn)確性，且靶體積顯著減少。

PET/CT 在NPC 靶區(qū)勾畫中有一定的優(yōu)勢，常用的勾畫方法包括目測法、SUV 2.5 閾值法、35%～50%峰值范圍定義邊緣法，但何種方法更適合在放療中應(yīng)用仍值得進(jìn)一步研究。臨床上通常采用SUV＞2.5 的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)記高代謝區(qū)域作為腫瘤范圍，但在實(shí)際勾畫中存在差異。林勤等[9]研究表明，目測手動勾畫以高于本底繞鼻咽部腫瘤環(huán)暈逐層勾畫或以30% SUV 為閾值自動勾畫都是可行的。黃光等[11]的研究指出最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（Maximum Standardized Uptake Value，SUVmax）的40%勾畫的靶區(qū)與實(shí)際體積比較相符。Samolyk-Kogaczewska 等[12]在舌癌的閾值勾畫研究中指出，SUVmax的30%用于原發(fā)性腫瘤勾畫和SUVmax的30%～40%用于GTV 的勾畫是最匹配的。以上幾種方式的勾畫都存在爭議，其實(shí)利用SUV 值自動勾畫腫瘤體積都可能存在差異，因?yàn)椴煌膱D像重建、算法及量化方法[13-14]，以及部分體積效應(yīng)、感興趣區(qū)的大小和形狀等因素都會影響SUV 值。同時PET/CT 應(yīng)用于放療計劃中，其成像、可變形圖像配準(zhǔn)和劑量傳遞的不確定性，都會影響靶區(qū)勾畫。目前NCCN 指南尚未將18F-FDG PET/CT引入NPC 的治療療程中，也尚無統(tǒng)一的方法勾畫靶區(qū)，所以這些仍需我們進(jìn)行驗(yàn)證及進(jìn)一步研究。

1.2 在靶區(qū)劑量引導(dǎo)中的應(yīng)用

隨著診療技術(shù)的進(jìn)展，NPC 的治療療效得到了顯著的改善，但仍有7%～13%的NPC 患者在治療后有殘留及復(fù)發(fā)[15]。有文獻(xiàn)[16]指出NPC 復(fù)發(fā)可能是由在劑量約為70 Gy的第一個療程的確定性放療中存活下來的抗輻射腫瘤細(xì)胞引起的。因此，用類似于70 Gy 的劑量照射患者，對疾病控制可能不是最理想的，更高的劑量可能會更好地控制腫瘤。如何識別這些需要更高劑量的區(qū)域，且不引起更嚴(yán)重的輻射毒性作用需要我們?nèi)ヌ剿?。?000 年Ling 等[17]首次提出的“劑量雕刻”放療概念，就是將腫瘤劃分成對射線不同敏感的區(qū)域，進(jìn)而增加射線抗拒區(qū)或減少敏感區(qū)的放療劑量。PET 分子成像生物學(xué)特性，包括代謝、增殖、氧氣輸送和消耗、受體或基因表達(dá)，這些都可能是潛在的電離輻射反應(yīng)因子[18]。Cao 等[19]回顧分析了接受正電子發(fā)射斷層顯像/磁共振檢查（Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance，PET/MR）的NPC 患者圖像，進(jìn)而獲取了腫瘤代謝相關(guān)區(qū)域，并指出這些可能是NPC 放療劑量雕刻的潛在靶區(qū)。Zhao 等[20]的研究表明，腫瘤內(nèi)部的乏氧環(huán)境與其中乏氧因子的存在有關(guān)，乏氧促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和己糖激酶的表達(dá)，其表達(dá)水平的提升會增加細(xì)胞對18F-FDG 的吸收，所以FDG 濃聚區(qū)也是腫瘤乏氧嚴(yán)重區(qū)，該區(qū)會成為放射線抗拒區(qū)，進(jìn)而成為放療后殘留和復(fù)發(fā)的根源。在放療中依據(jù)這些腫瘤內(nèi)的生物學(xué)特性差異，可調(diào)整腫瘤內(nèi)部的放療劑量[21]，Chao 等[22]的研究指出，選擇性地提高頭頸部腫瘤的乏氧區(qū)域劑量可以減輕輻射抵抗，進(jìn)而提高控制率。Yan 等[23]研究指出，與傳統(tǒng)的劑量計劃相比，基于PET/CT 圖像體素引導(dǎo)的自適應(yīng)“劑量雕刻”放療可以將患者的腫瘤控制概率從平均30%提高到90%，而正常器官劑量體積參數(shù)保持相似或更小。因此基于PET/CT 的放療計劃可勾畫更精準(zhǔn)的劑量靶區(qū)，給予更優(yōu)化的劑量分布且更能保護(hù)重要器官。由此可見，放療劑量雕刻是非常具有前景的放療技術(shù)，也取得了一些有重要價值的結(jié)果，但功能影像的生物代謝信號強(qiáng)度和治療劑量之間的依賴關(guān)系仍未知，臨床實(shí)施中存在不確定性，這些都需進(jìn)一步研究探索。

2 PET/CT在判斷NPC預(yù)后中的運(yùn)用

盡管NPC 對放化療敏感且使用精準(zhǔn)調(diào)強(qiáng)放療等新治療技術(shù)，但局部晚期患者的預(yù)后仍不理想[24-25]，有近30%的患者出現(xiàn)治療失敗，甚至是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]。預(yù)后分析對治療的決策有重要的意義，NPC 預(yù)后預(yù)測因素眾多，分期是重要的因素，吳事海等[27]通過多因素預(yù)后分析指出，TNM分期是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危因素，隨著TNM 分期增加，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率升高。也有學(xué)者[28-29]指出，一些以早期T/N 和臨床分期為特征的NPC 患者在根治性放化療后短期內(nèi)疾病進(jìn)展迅速，這種現(xiàn)象很難與臨床分期狀態(tài)所預(yù)測的預(yù)后相一致。因此，更加需要分析其他指標(biāo)來量化預(yù)后，進(jìn)而針對預(yù)后不良因素加強(qiáng)治療和監(jiān)測，才有助于提高患者生活質(zhì)量和生存率。18F-FDG PET/CT 可以反映腫瘤生物學(xué)特征，如SUV、腫瘤代謝體積（Metabolic Tumor Volume，MTV）和病灶糖酵解總量（Total Lesion Glycolysis，TLG）。這些腫瘤代謝參數(shù)在NPC 的相關(guān)研究中正在被探索，可能是預(yù)后及確定長期生存的標(biāo)志物。

SUV 值作為衡量病灶增殖、代謝的參考，與患者的預(yù)后有著密切的關(guān)系。Hung 等[30]研究指出，原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結(jié)的SUVmax是調(diào)強(qiáng)放療NPC 患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（Distant Metastasis-free Survival，DMFS）的獨(dú)立預(yù)后因素，具有較低SUVmax患者的5 年DMFS 顯著提高。Chan 等[31]研究原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結(jié)的SUVmax時指出當(dāng)原發(fā)腫瘤SUVmax＜7.5 和頸部淋巴結(jié)SUVmax＜6.5 的患者具有更好的無病生存率。Cho 等[32]報道NPC 頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的SUVmax是DMFS 的重要預(yù)測因子，而鼻咽的SUVmax 并不能很好地預(yù)測DMFS。其實(shí)SUVmax僅是代表感興趣體積內(nèi)的最高體素值，其并未揭示腫瘤體積內(nèi)的異質(zhì)性，且局部體積效應(yīng)、SUV 評估時間、測量方法、體型等因素都會影響SUVmax。因此使用代謝參數(shù)SUVmax進(jìn)行預(yù)后評估仍存在爭議。近年來，代謝體積參數(shù)如MTV 和TLG 在預(yù)后方面被認(rèn)為比代謝參數(shù)更有效，因?yàn)樗鼈兛梢苑从衬[瘤負(fù)荷以及代謝活動[33]。John 等[34]比較PET/CT 各種代謝參數(shù)，并得出了高M(jìn)TV＞25.8 cm3都是負(fù)面的預(yù)后因子，且高M(jìn)TV 可以被認(rèn)為是接受同步放化療NPC 患者總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。李金嬌等[35]研究分析指出，PET/CT 勾畫的腫瘤代謝活躍區(qū)鼻咽原發(fā)灶劑量是5 年無局部復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)后因素；鼻咽原發(fā)灶腫瘤代謝體積≥11cm3、頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SUVmax≥7 和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤代謝體積≥14 cm3是5 年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。

MRI 結(jié)合PET 通過多參數(shù)成像在頭頸部惡性腫瘤的表征和預(yù)后方面提供更多的優(yōu)勢[36]，表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent Diffusion Coeffcient，ADC）是通過擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像獲得的參數(shù)，是功能性MRI 的一個組成部分，反映了組織的微血管循環(huán)、細(xì)胞密度和膜完整性，在NPC 中具有較好的預(yù)后價值[37]，且與PET 參數(shù)具有互補(bǔ)性。Kim 等[38]在一項(xiàng)分析72 例患者治療前的前瞻性研究中，確定了幾種PET/MR 衍生的生物標(biāo)志物作為術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，其中包括代謝性腫瘤體積、代謝性腫瘤體積比和平均表觀擴(kuò)散系數(shù)。Becker 等[39]的研究比較SUV 和ADC 參數(shù)及其互補(bǔ)性，通過結(jié)合SUV 和ADC 參數(shù)顯示更好的風(fēng)險分層，并發(fā)揮出色的作用。

PET/CT 不同部位的代謝參數(shù)與NPC 預(yù)后的關(guān)系尚未明確[40]。PET/CT 功能參數(shù)對NPC 預(yù)后預(yù)測受制因素較多，包括PET/CT 機(jī)器掃描參數(shù)設(shè)置、功能參數(shù)測定閾值設(shè)定、計算方法以及放化療方案等。依據(jù)PET/CT 掃描的參數(shù)、NPC 的生物學(xué)組特性、治療方案及患者的身體狀況等資料建立預(yù)后評估模型或許是今后預(yù)后評估的一個方向。

3 PET/CT在NPC診療、復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

鼻咽部放療后其局部解剖結(jié)構(gòu)改變會干擾局部殘留、復(fù)發(fā)的檢出。因此，鑒別診斷一直是臨床急需解決的問題，早期檢出復(fù)發(fā)并及時進(jìn)行治療，對提高患者的生存率具有重要意義。鼻咽鏡是顯示黏膜復(fù)發(fā)最直接有效的方法，然而由于放療后鼻咽部黏膜出現(xiàn)廣泛的纖維痂皮生成、黏膜充血，且部分復(fù)發(fā)位于咽旁，致使鼻咽鏡的檢查均比較困難。同樣CT 或MRI 在診斷NPC 復(fù)發(fā)時也受到放療后組織結(jié)構(gòu)改變、腫瘤殘留等因素的影響，且對于病灶較小還未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變的NPC 更是難以實(shí)現(xiàn)早期診斷。而PET/CT 具有代謝顯像功能，且這些代謝的改變先于形態(tài)的改變，可以根據(jù)這些差異提供病變信息，因此其診斷殘留或復(fù)發(fā)比常規(guī)影像學(xué)具有更高的靈敏度和特異性[41-42]。李繼會等[43]研究顯示，在判斷NPC 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值方面，18F-FDG PET/CT 的判斷均高于CT、MR。劉麗娟等[44]薈萃分析PET/CT 與DWI/MRI 在評估NPC 放療后的價值指出，PET/CT 敏感度（92%）高于DWI（88%）。雖然PET/CT 在鑒別治療后病變與殘留或復(fù)發(fā)方面很有前景，但其檢查繁瑣、費(fèi)用高且未納入醫(yī)保范圍，限制了該項(xiàng)目的廣泛使用。

4 總結(jié)與展望

PET/CT 在NPC 診療領(lǐng)域取得了一定的成果，如精準(zhǔn)放療靶區(qū)勾畫、生物靶區(qū)劑量引導(dǎo)、預(yù)后分析等方面均顯示了較好的應(yīng)用價值，但仍存在一些不足。受藥物及成像參數(shù)等影響，基于SUV 值的自動勾畫大體瘤床區(qū)有較大的差異；因生物代謝信號強(qiáng)度和局部放療劑量增減之間的關(guān)系仍然未知，基于PET 代謝特性的劑量雕刻存在盲目性；PET/CT 影像學(xué)特性對NPC 預(yù)后預(yù)測存在度量單一可能不夠客觀，特別是對有限的生物學(xué)特性數(shù)據(jù)，因此，預(yù)后分析應(yīng)綜合考慮患者的身體狀況和治療方案等。隨著PET/CT的廣泛應(yīng)用及相應(yīng)技術(shù)的發(fā)展，乏氧PET 成像、細(xì)胞增殖和代謝PET 成像、PET/CT 組學(xué)及人工智能等技術(shù)引起了人們的廣泛關(guān)注。乏氧顯像劑18F-氟硝基咪唑可識別、定位腫瘤中的缺氧，為精確的放射計劃提供了希望；增殖顯像劑18F-胸腺嘧啶可衡量腫瘤細(xì)胞的增殖活性，為治療方案的指導(dǎo)發(fā)揮積極作用；人工智能的應(yīng)用及機(jī)器學(xué)習(xí)算法的發(fā)展為PET/CT 組學(xué)研究提供了更多的參考信息，利用先進(jìn)技術(shù)可以直接從影像中提取高斯紋理特征數(shù)據(jù)，是傳統(tǒng)影像指標(biāo)的補(bǔ)充[45-47]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，以上這些新興的研究方法，勢必會在NPC 患者風(fēng)險分層、治療方案選擇及預(yù)后的評估等方面凸顯較大的應(yīng)用價值。