邢 露，賈禮伊，孫曉瑩，郭 蒙，靳 潔，王引弟，黃 領(lǐng)，李奕衡，何鐘競(jìng)，李 蓉，曹慧玲1，，

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是一種累及50歲以上患者的黃斑結(jié)構(gòu)和功能惡化的疾病，其顯著的病理特征為細(xì)胞外沉積物(玻璃膜疣、基底線/板狀沉積)，可顯現(xiàn)新生血管或萎縮[1]。ARMD已成為全球第三大致盲性眼病，也是中國(guó)人不可逆視力喪失的主要原因。臨床上ARMD通常分為早、中、晚三期，晚期又分為新生血管性(濕性，nARMD)和干性(dARMD)兩類(lèi)，最終分別演變?yōu)楸P(pán)狀瘢痕及地圖狀萎縮，中心視力完全喪失，但周邊視野尚存。針對(duì)nARMD，臨床上以抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物作為一線治療藥物已取得顯著進(jìn)展。但針對(duì)ARMD中期以至dARMD病變進(jìn)展的控制仍無(wú)行之有效的干預(yù)療法。隨著研究的不斷進(jìn)展，目前有不少藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的治療效果，主要包括抗炎藥物、抗氧化藥物、補(bǔ)體抑制劑、視覺(jué)周期調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護(hù)劑、細(xì)胞替代療法(干細(xì)胞移植)、基因療法和中醫(yī)中藥等[2-3]。本文就上述藥物最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為dARMD的藥物研究與臨床治療提供參考。

1 ARMD的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，ARMD是中老年人不可逆視力喪失的主要原因之一，占全世界盲癥的8.7%，預(yù)計(jì)2040年ARMD患者將增至2.88億[4]。ARMD早期不會(huì)影響視覺(jué)功能，發(fā)展到中、晚期則嚴(yán)重?fù)p害視功能。在所有ARMD患者中，dARMD約占80%～85%，臨床特征為在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞和Bruch膜之間的細(xì)胞外沉積，包括玻璃膜疣，視力預(yù)后相對(duì)較好。隨著疾病進(jìn)展，光感受器和RPE細(xì)胞功能受損，中心視力進(jìn)行性下降，dARMD也可進(jìn)展為nARMD。nARMD的主要特征為黃斑新生血管(macular neovascularization，MNV)，表現(xiàn)為三種亞型[1]；這些新生血管容易出血、滲漏及纖維化，并導(dǎo)致突然的視力喪失。雖然僅占晚期ARMD的15%～20%，但90%由ARMD引起的視力喪失是nARMD造成的[5]。ARMD是一種多因素疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及補(bǔ)體、脂質(zhì)、血管生成、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)途徑失調(diào)等，遺傳、環(huán)境與衰老過(guò)程亦在疾病發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[6-8]。

2 dARMD的治療進(jìn)展

隨著人口老齡化程度的加劇，ARMD的患病率顯著上升，但失明和嚴(yán)重視力障礙的比例有所下降，主要?dú)w功于抗VEGF藥物對(duì)nARMD的有效治療，包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等。這些生物制劑和小分子藥物雖然有效，但在玻璃體內(nèi)注射后半衰期較短，需多次注射，加重了玻璃體出血、眼內(nèi)炎風(fēng)險(xiǎn)，并影響患者的依從性[9-11]。此外，仍有部分nARMD患者對(duì)抗VEGF藥物不敏感[12]。為了應(yīng)對(duì)以上挑戰(zhàn)，許多新的藥物和技術(shù)正在開(kāi)發(fā)中，分子治療和基因治療也給患者帶來(lái)了新的希望[13]。

雖然對(duì)于地圖狀萎縮尚無(wú)確切的治療和預(yù)防方法，但針對(duì)dARMD的一些潛在治療方法正在研究中。年齡相關(guān)性眼病研究(age-related eye disease study，AREDS)的研究結(jié)果表明，大劑量鋅和抗氧化劑維生素補(bǔ)充劑可減緩ARMD從早期到晚期的疾病進(jìn)展[14]，故臨床上對(duì)于僅累及單眼的dARMD病變，建議給予抗氧化維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。然而，對(duì)AREDS試驗(yàn)受試者的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)很大一部分高齡、有嚴(yán)重的玻璃膜疣或RPE異常的受試者仍會(huì)進(jìn)展到晚期ARMD[15]。鑒于此，近年來(lái)眾多學(xué)者致力于尋找新的療法，多種不同類(lèi)型的藥物或方法已在臨床試驗(yàn)中初步顯現(xiàn)較好的治療潛能，為dARMD的治療帶來(lái)了新希望。

2.1抗炎藥物炎癥反應(yīng)會(huì)加重視網(wǎng)膜病變，炎癥因子和炎癥相關(guān)因子是dARMD潛在的治療靶點(diǎn)，治療藥物有強(qiáng)力霉素、FHTR2163等，主要應(yīng)用于ARMD早期。

2.1.1強(qiáng)力霉素強(qiáng)力霉素具有抗炎活性[16]，含有40mg強(qiáng)力霉素的膠囊ORACEA?在治療dARMD的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，招募患者286例，經(jīng)過(guò)6mo的觀察后，隨機(jī)分入治療組或安慰劑組，分別口服ORACEA?或安慰劑膠囊，每日1次，持續(xù)24mo，觀察治療期間研究眼地圖狀萎縮區(qū)域的擴(kuò)大率和最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)的變化，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)已于2020-11完成，但目前無(wú)結(jié)果公布[17]。ORACEA?藥物臨床試驗(yàn)的期望目標(biāo)是與安慰劑相比dARMD的地圖狀萎縮面積減少30%[18]。

2.1.2生物制劑FHTR2163 玻璃膜疣和炎癥產(chǎn)生是早期ARMD的標(biāo)志，高溫需求A絲氨酸肽酶1(high-temperature requirement A serine peptidase 1，HTRA1)可促進(jìn)玻璃膜疣和炎癥產(chǎn)生[19-21]。FHTR2163(又稱(chēng)RG6147)是針對(duì)HTRA1的抗原結(jié)合片段，在食蟹猴玻璃體內(nèi)注射后安全性和耐受性良好[22]，在dARMD患者中劑量依賴(lài)性抑制DKK3的裂解而產(chǎn)生抗HTRA1活性，其中大劑量(20mg)單次注射的抗HTRA1活性持續(xù)8wk以上[23]。目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)期招募dARMD患者360例，每4wk或每8wk通過(guò)玻璃體內(nèi)注射20mg FHTR2163，以地圖狀萎縮面積從基線到第72wk的平均變化作為主要考察指標(biāo)，評(píng)估其療效、安全性和耐受性，該項(xiàng)研究開(kāi)展于2019-06，預(yù)期2023-12結(jié)束[24]。

2.2抗氧化藥物

2.2.1生物制劑利舒尼布利舒尼布(Risuteganib，C22H39N9O11S，分子量：637.7g/mol)是一種新型抗整合素肽，玻璃體內(nèi)注射可減少活性氧損傷，在dARMD中顯示出令人鼓舞的試驗(yàn)結(jié)果[25]。利舒尼布在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了安全性和有效性，共入組中度ARMD患者40例，基線時(shí)按1.7∶1的比例隨機(jī)分入利舒尼布組或假治療組，在第16wk利舒尼布組進(jìn)行第2次治療，假治療組交叉接受單劑量1.0mg利舒尼布的治療。結(jié)果表明，BCVA增益≥8個(gè)字母(對(duì)于BCVA超過(guò)20/100的dARMD患者，有>5個(gè)字母的增益被認(rèn)為具有真正的臨床改變)的患者比例在利舒尼布組第28wk時(shí)為48%，顯著高于假治療組在第12wk時(shí)的7%，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，且該藥物具有良好的安全性，無(wú)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件報(bào)道[26]。

2.2.2生物制劑依來(lái)米普瑞肽依來(lái)米普瑞肽(Elamipretide，C32H49N9O5，分子量：639.8g/mol)是心磷脂過(guò)氧化物酶抑制劑，為線粒體靶向的小分子多肽，通過(guò)減少活性氧產(chǎn)生緩解ARMD進(jìn)程。非中心凹地圖狀萎縮(n=19)和高危玻璃膜疣(n=21)患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了依來(lái)米普瑞肽皮下注射的安全性和有效性。每日皮下注射依來(lái)米普瑞肽40mg 24wk后，與基線相比，高危玻璃膜疣患者BCVA提高了3.6±6.4個(gè)字母，低亮度視力(low luminance visual acuity，LLVA)提高了5.6±7.8個(gè)字母，非中心凹地圖狀萎縮患者BCVA提高了4.6±5.1個(gè)字母，LLVA提高了5.4±7.9個(gè)字母。暗適應(yīng)和生活質(zhì)量在兩組患者中均有所改善，非中心凹地圖狀萎縮患者的地圖狀萎縮區(qū)域與歷史對(duì)照相比，增長(zhǎng)減少了50%，依來(lái)米普瑞肽是首次在臨床試驗(yàn)中顯示出改善dARMD視覺(jué)功能潛力的新藥[27-28]。目前開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，擬招募受試者180例，研究依來(lái)米普瑞肽對(duì)非滲出性ARMD患者地圖狀萎縮的有效性[29]。

2.3補(bǔ)體抑制劑補(bǔ)體系統(tǒng)在地圖狀萎縮的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[30-31]。理論上，補(bǔ)體抑制劑能減緩dARMD的進(jìn)展，但在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，補(bǔ)體抑制劑的治療效果不太樂(lè)觀。POT-4在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到治療終點(diǎn)，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有陽(yáng)性結(jié)果的Eculizumab和Lampalizumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到治療終點(diǎn)[30]。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)且有陽(yáng)性結(jié)果的有APL-2(Pegcetacoplan)和滋目若(Zimura)。

2.3.1生物制劑APL-2 APL-2是與聚乙二醇聚合物偶聯(lián)的合成環(huán)狀肽，可選擇性抑制C3補(bǔ)體途徑，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，從基線到治療12mo，對(duì)照組、每月接受APL-2治療組和每2mo接受APL-2治療組中地圖狀萎縮面積平方根的平均變化分別為0.35、0.25、0.28mm，即每月接受APL-2治療組和每2mo接受APL-2治療組患者地圖狀萎縮面積的平方根分別降低了29%和20%[32]。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募受試者600例，每月或每2mo玻璃體內(nèi)注射15mg APL-2或?qū)嵤┘偈中g(shù)至24mo，隨訪至30mo，考察基線到12mo時(shí)地圖狀萎縮面積變化，監(jiān)測(cè)30mo內(nèi)眼部和全身不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，研究預(yù)期在2023-01結(jié)束[33]。

2.3.2生物制劑滋目若2019年Iveric bio宣布玻璃體內(nèi)注射C5補(bǔ)體途徑抑制劑滋目若在治療dARMD的ⅡB期臨床試驗(yàn)中達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，與對(duì)照組(每月進(jìn)行1次假注射)相比，治療12mo后，4、2mg滋目若組受試者地圖狀萎縮的平均增長(zhǎng)速率分別降低27.81%和27.38%，且滋目若耐受良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件，亦未發(fā)生與滋目若相關(guān)的炎癥與停藥[34]。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[35]。

2.4視覺(jué)周期調(diào)節(jié)劑ARMD的一個(gè)突出病變特征是RPE內(nèi)細(xì)胞碎片或脂褐素異常積累[36]。RPE終生吞噬大量光感受器外節(jié)膜盤(pán)，由蛋白酶體處理或再利用，此功能衰退引起細(xì)胞內(nèi)脂褐素堆積。脂褐素是自體熒光物質(zhì)的產(chǎn)物，部分由維生素A通過(guò)形成維生素A二聚體的異常反應(yīng)形成，視循環(huán)副產(chǎn)物N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)是其主要成分，以濃度和時(shí)間依賴(lài)性方式誘導(dǎo)自噬，降低RPE細(xì)胞活力[37-39]。視循環(huán)調(diào)節(jié)劑通過(guò)作用于視循環(huán)的關(guān)鍵部位，減少A2E的積累，防止視網(wǎng)膜細(xì)胞受損或死亡，進(jìn)而減緩疾病進(jìn)程。

ALK-001是一種氘代維生素A，通過(guò)減少維生素A二聚體的生成減輕RPE萎縮性變化，最終減緩或阻止ARMD和Stargardt病的臨床進(jìn)程[40]。目前正在開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)研究ALK-001在繼發(fā)性ARMD地圖狀萎縮中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性和功效[41]。雖然該藥物的臨床療效暫未有已公布的研究數(shù)據(jù)支撐，但作為唯一的dARMD口服藥物，相比于其它眼內(nèi)注射藥物，具有更大的市場(chǎng)潛力。

2.5神經(jīng)保護(hù)劑溴莫尼定是一種α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，在食蟹猴的進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性模型中發(fā)揮細(xì)胞和神經(jīng)保護(hù)作用[42]。在一項(xiàng)針對(duì)dARMD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，通過(guò)可生物降解的藥物傳遞系統(tǒng)將溴莫尼定植入玻璃體后，其132、264μg劑量組和假手術(shù)組在第12mo的平均地圖狀萎縮面積分別增長(zhǎng)1.78 、1.59、2.19mm2。與假手術(shù)組相比，給藥組的地圖狀萎縮面積增長(zhǎng)變小，在第3mo時(shí)存在顯著的組間差異，基線地圖狀萎縮病變面積≥6mm2的患者在12mo時(shí)病變?cè)鲩L(zhǎng)減少，結(jié)果支持Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展[43]。

2.6干細(xì)胞移植隨著年齡增長(zhǎng)，RPE功能逐漸衰退甚至喪失，最終無(wú)法維持光感受器細(xì)胞的存活和正常功能，進(jìn)而引起視力喪失。近年來(lái)，隨著多能干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化技術(shù)的成熟，干細(xì)胞移植成為了治療ARMD最具潛力的方法。目前主要有人類(lèi)胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞三種類(lèi)型，誘導(dǎo)定向分化的干細(xì)胞可代替無(wú)功能的RPE與光感受器細(xì)胞，從病因上控制和治療ARMD。

2.6.1MA09-hRPE MA09-hRPE是第一代人類(lèi)胚胎干細(xì)胞-RPE系，目前已完成了兩項(xiàng)前瞻性Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了9例Stargardt患者和9例dARMD患者視網(wǎng)膜下移植MA09-hRPE的安全性和耐受性。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與移植組織相關(guān)的不良增殖、排斥或嚴(yán)重的眼部與全身安全問(wèn)題，未發(fā)現(xiàn)不良事件與玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)和免疫抑制有關(guān)。移植MA09-hRPE 3～12mo后，dARMD患者與視覺(jué)相關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)提高了16～25分，Stargardt病患者提高了8～20分[44]。其中1例晚期dARMD患者BCVA從基線時(shí)20/400顯著改善至20/40，相當(dāng)于患者的視力從重度或中度視力損害轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度或無(wú)視力損害，表明MA09-hRPE具有廣闊的應(yīng)用前景[45]。

2.6.2骨髓單核細(xì)胞成分骨髓單核細(xì)胞成分(bone marrow mononuclear fraction，BMMF)指含有CD34+的骨髓單核細(xì)胞，由于來(lái)源于患者的骨髓中，可實(shí)現(xiàn)自體移植，大大降低了免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，還具有免疫調(diào)節(jié)、分泌營(yíng)養(yǎng)因子等作用。抽取10例萎縮性ARMD患者骨髓并分離出自體單核細(xì)胞，將細(xì)胞懸液注射到視力較差眼(BCVA≤20/100，為中度或重度視力損害)的玻璃體腔中，平均BCVA由注射前的LogMAR1.18(20/320-1)顯著改善至注射后12mo的LogMAR1.0(20/200)(P<0.05)，平均靈敏度閾值也在治療后6、9、12mo時(shí)顯著改善，且在小面積萎縮的患者中效果更好。在ARMD患者中未發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管或腫瘤生長(zhǎng)，表明玻璃體內(nèi)注射BMMF的安全性較高，但仍需大樣本量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[46]。

2.7基因療法HMR59是一種眼科基因治療產(chǎn)品，注入玻璃體后可導(dǎo)致正常的視網(wǎng)膜細(xì)胞增加可溶性CD59(sCD59)的表達(dá)，通過(guò)抑制膜攻擊復(fù)合物形成保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞，而膜攻擊復(fù)合物是補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞裂解的最終步驟。使用基因療法，視網(wǎng)膜細(xì)胞可能會(huì)永久性改變，從而在患者的一生中都產(chǎn)生sCD59，故注射1次就可使該藥對(duì)患者整個(gè)生命周期有效。針對(duì)患有晚期dARMD并伴有地圖狀萎縮患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入了17例受試者，用于評(píng)估26wk內(nèi)經(jīng)歷眼部和全身不良事件的人數(shù)，同時(shí)評(píng)估dARMD眼中地圖狀萎縮速度、面積變化和玻璃膜疣體積的變化，dARMD轉(zhuǎn)化為nARMD的發(fā)生率，防止在早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)視力表上丟失15個(gè)或更多字母，并在隨后的18mo內(nèi)評(píng)估單次眼內(nèi)注射HMR59后眼內(nèi)炎癥、眼部變化和全身副作用，試驗(yàn)已于2019-12完成，目前尚未公布相關(guān)數(shù)據(jù)[47]。

2.8中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥治療dARMD已有多項(xiàng)臨床研究，包括中藥復(fù)方、單味中藥、中藥單體等。研究報(bào)道杞黃顆粒、增視明目湯和新訂駐景顆粒治療前后或與對(duì)照組(僅服用抗氧化維生素作為基礎(chǔ)治療)相比，dARMD的有效率(以患者人數(shù)統(tǒng)計(jì))可顯著提高[48-50]。但各項(xiàng)研究納入的患者數(shù)目較少，研究周期較短，研究機(jī)制不明確，尚需大樣本量的試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

藏紅花具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，可阻礙ARMD的進(jìn)展[51-53]。交叉口服藏紅花和AREDS補(bǔ)充劑各3mo改善了輕度/中度ARMD患者的視覺(jué)功能[54]。在一項(xiàng)AREDS和藏紅花治療的比較研究中，為期29±5mo的隨訪結(jié)果表明，ARMD患者經(jīng)藏紅花治療后視覺(jué)功能保持穩(wěn)定，而AREDS組的視覺(jué)功能惡化，提示藏紅花多靶點(diǎn)、多效應(yīng)優(yōu)勢(shì)有助于ARMD患者的視覺(jué)功能改善[52]，此研究對(duì)推動(dòng)中醫(yī)中藥在ARMD中的應(yīng)用具有重要作用。

姜黃素通過(guò)抑制凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)保護(hù)RPE[55-56]，3例ARMD受試者口服姜黃素(1330mg，bid)4mo后玻璃膜疣體積均有所減少[57]，擴(kuò)大的Ⅰ期臨床試驗(yàn)預(yù)期招募40例受試者，接受姜黃素治療12mo[58]，已入組的20例受試者在服用姜黃素6mo時(shí)，有11例受試者的平均玻璃膜疣體積顯著減少，3例受試者保持穩(wěn)定，4例受試者顯著增加，其中1例受試者的ARMD分期從中期下降到早期，表明口服姜黃素對(duì)ARMD具有一定的改善作用[59]。

槲皮素在細(xì)胞和動(dòng)物水平對(duì)視網(wǎng)膜氧化損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用，主要涉及Nrf2信號(hào)通路的激活、抑制炎癥與凋亡、上調(diào)抗氧化過(guò)氧化物酶、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物及A2E的形成[60]。

白藜蘆醇通過(guò)抗氧化、抗炎和抗血管生成作用在細(xì)胞水平發(fā)揮抗ARMD的作用[61]。ARMD患者長(zhǎng)期口服含白藜蘆醇的補(bǔ)充劑，可廣泛改善眼部結(jié)構(gòu)和視覺(jué)功能且未觀察到副作用[62]。目前已開(kāi)展一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通過(guò)檢測(cè)2a內(nèi)ARMD患者玻璃膜疣體積的變化、地圖狀萎縮生長(zhǎng)率和是否進(jìn)展至中度視力喪失等指標(biāo)，評(píng)估白藜蘆醇、槲皮素和姜黃素聯(lián)合用藥與單純服用姜黃素治療ARMD的安全性和有效性[63]。

此外，補(bǔ)腎益氣活血方、蠐螬提取物、葛根素、小檗堿等在細(xì)胞模型中的研究均表明，其在ARMD中具有潛在保護(hù)作用[64-67]。盡管這些藥物在ARMD中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究，但傳統(tǒng)中藥中含有大量同時(shí)具有抗氧化和抗炎活性的活性組分，可為ARMD新藥研發(fā)提供新思路。

3總結(jié)與展望

盡管AREDS研究結(jié)果是治療dARMD的參考依據(jù)，但推薦方法僅能緩解病情進(jìn)展，目前已開(kāi)展大量臨床研究，以期獲得首個(gè)dARMD治療藥物的批準(zhǔn)?？寡姿帍?qiáng)力霉素與FHTR2163及抗氧化藥利舒尼布和依來(lái)米普瑞肽主要在ARMD早中期緩解炎癥與活性氧造成的損傷，這也對(duì)ARMD早期的發(fā)現(xiàn)和診斷提出了更高的要求。靶向C3和C5補(bǔ)體途徑的APL-2和滋目若，口服的視覺(jué)周期調(diào)節(jié)劑ALK-001，植入玻璃體后緩釋的神經(jīng)保護(hù)劑溴莫尼定對(duì)有地圖狀萎縮的患者均表現(xiàn)出顯著的臨床療效。含有MA09-hRPE和BMMF的干細(xì)胞移植及HMR59基因療法在晚期ARMD患者中有廣闊的應(yīng)用前景，但仍需要大樣本量與長(zhǎng)期臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。各種中醫(yī)中藥療法的臨床研究與多種藥效組分的基礎(chǔ)研究中，均展現(xiàn)出抗ARMD潛力，對(duì)早期和中期ARMD患者療效顯著且安全性高，其中白藜蘆醇、槲皮素和姜黃素聯(lián)合用藥與單純服用姜黃素已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但中藥藥效組分作用機(jī)制的闡明及生物利用度的提高也是需要深入研究的問(wèn)題。由于ARMD的總體病程進(jìn)展緩慢，并伴隨衰老過(guò)程，各種藥物及干預(yù)措施的有效性需要較長(zhǎng)時(shí)間觀察和參照，生物制劑或細(xì)胞替代療法還存在倫理和安全方面的更多關(guān)注，這些對(duì)確定有效、安全的療法都帶來(lái)困難。但我們?nèi)匀幌嘈烹S著致病機(jī)制與新藥研究的不斷深入，未來(lái)會(huì)有更多的新藥上市，為dARMD患者帶來(lái)福音。