石恒 侯苗苗 孫博 劉曉蕾 李新毅

1山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（山西白求恩醫(yī)院，山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院，同濟(jì)山西醫(yī)院）（太原 030032）；2山西醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030000）

中國(guó)面臨著世界上最大的卒中挑戰(zhàn)，2019年，卒中是50 歲以上人群壽命減少僅次于冠心病的第二大疾?。?］。2018年調(diào)查顯示，中國(guó)因卒中死亡人數(shù)約為157 萬(wàn)，卒中是疾病致死的第三大原因［2］?？寡“逅幬锸羌毙匀毖宰渲校╝cute ischemic stroke，AIS）預(yù)防與治療的基石，最具代表性的口服抗血小板藥物是阿司匹林與氯吡格雷。然而，口服抗血小板藥物有起效時(shí)間慢、對(duì)胃腸道刺激性大等缺點(diǎn)，甚至部分患者存在抵抗性，導(dǎo)致療效不佳［3］。因此，需要探索新的藥物來(lái)安全有效地治療AIS。替羅非班是一種高效、高選擇性的GP Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑（GPI），是作用于血小板聚集的最終共同途徑的抗血小板藥物，主要用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征［4］，目前在急性腦梗死治療中的應(yīng)用仍屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。關(guān)于在腦梗死急性期甚至超急性期中應(yīng)用替羅非班的安全性及有效性仍不明確。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于替羅非班在AIS 中應(yīng)用的多篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，希望對(duì)替羅非班在腦卒中治療中有新認(rèn)識(shí)。

1 替羅非班的作用機(jī)制

GPⅡb/Ⅲa受體屬于整聯(lián)蛋白，是由α2和β3亞基組成的異源二聚體，可作為多種配體的活化依賴性粘附受體，最顯著的是纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和凝血酶原。FIB能與血小板上的GPⅡb/Ⅲa受體形成高親和力鍵。血小板活化和粘附后，F(xiàn)IB和vWF 的GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合位點(diǎn)暴露，導(dǎo)致FIB、vWF 和許多GP 結(jié)合，通過(guò)形成交聯(lián)將它們連接，構(gòu)成了血小板聚集的最終階段［4］。替羅非班作為一種高度選擇性的非肽GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑，其作用機(jī)制是抑制血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體，從而減少血小板聚集。替羅非班的抗血小板聚集作用呈劑量依賴性，1.5～2.2 h可迅速被逆轉(zhuǎn)。因此，與口服抗血小板藥物氯吡格雷和阿司匹林相比，替羅非班靜脈滴注具有起效快、半衰期短的優(yōu)點(diǎn)［5］。

2 替羅非班在AIS 中的應(yīng)用

2.1 替羅非班單藥應(yīng)用 急性輕型卒中的危險(xiǎn)性并不是其本身的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而是可能出現(xiàn)的進(jìn)展性卒中導(dǎo)致的臨床惡化。CHANCE 和POINT臨床試驗(yàn)對(duì)輕微缺血性卒中或TIA 數(shù)據(jù)的分析表明，卒中復(fù)發(fā)和進(jìn)展在最初幾天內(nèi)最高［6］。有研究顯示［7］輕型卒中患者靜脈輸注替羅非班在最初24 h 內(nèi)NIHSS 評(píng)分下降速度明顯快于雙抗治療。TAO 等［8］研究認(rèn)為與標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療相比，替羅非班能降低顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率，替羅非班單藥使用是安全的。LIN 等［9］研究結(jié)果顯示靜脈注射替羅非班在不增加顱內(nèi)出血率及死亡率的同時(shí)，可以獲得更高的良好神經(jīng)功能預(yù)后率。而早期SATIS 試驗(yàn)中接受替羅非班治療的患者在神經(jīng)功能結(jié)果方面未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)［10］。SATIS試驗(yàn)中未排除大動(dòng)脈閉塞的患者，對(duì)于大動(dòng)脈閉塞的中風(fēng)患者，血管內(nèi)治療更能讓其獲益。其次，在SATIS研究中，從癥狀出現(xiàn)到入院的中位時(shí)間為9 h，從發(fā)病到治療的時(shí)間可能更長(zhǎng)。所以替羅非班應(yīng)用的更早，患者更可能獲益。2020年中國(guó)卒中學(xué)會(huì)關(guān)于替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)中也指出，對(duì)于小動(dòng)脈閉塞型的進(jìn)展性卒中患者，建議前30 min替羅非班以0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注，然后以0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注維持24 h［11］。在本院的臨床工作中，對(duì)于多數(shù)進(jìn)展性的輕型卒中患者采用按專家共識(shí)中的推薦方案，患者癥狀24 h 內(nèi)大多有明顯改善，之后也將對(duì)該臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.2 替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合應(yīng)用 對(duì)于發(fā)病4.5 h 以內(nèi)的AIS 患者，應(yīng)盡快進(jìn)行靜脈溶栓治療［12］。但是AIS 患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）發(fā)生率在4%～7%，并且一部分END 并沒(méi)有明確的原因［13］。靜脈溶栓后24 h 內(nèi)開(kāi)始抗血小板治療的安全性尚有爭(zhēng)議，但也有臨床醫(yī)生對(duì)溶栓后END 患者開(kāi)始嘗試早期抗血小板治療。早期ARTIS 研究因過(guò)高的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率而提前終止［14］。由于阿司匹林對(duì)血小板聚集的不可逆、持久和非選擇性抑制作用，以及ARTIS 試驗(yàn)中應(yīng)用高劑量阿司匹林（300 mg），所以并不能完全認(rèn)為靜脈溶栓后早期抗血小板治療對(duì)患者是不安全或無(wú)益的。最近研究表明在靜脈溶栓后24 h 內(nèi)對(duì)END 患者使用小劑量替羅非班是安全的，并與良好的神經(jīng)功能結(jié)果相關(guān)［15-16］。之后的研究發(fā)現(xiàn)在靜脈溶栓后2 h 和2 ～12 h 用藥療效優(yōu)于12 h 后用藥［17］。替羅非班的專家共識(shí)中推薦在靜脈溶栓后2～12 h 期間以0.4 μg/（kg·min）的速率輸注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注24～72 h［11］。筆者認(rèn)為，對(duì)于靜脈溶栓后24 h 內(nèi)啟動(dòng)抗血小板治療仍需謹(jǐn)慎，需要更多更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性及有效性。

2.3 替羅非班與其他抗血小板藥物聯(lián)用 阿司匹林與氯吡格雷是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物。替羅非班、阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用可減輕炎性反應(yīng)，加快神經(jīng)功能恢復(fù)［18］。申杰等［19］研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林可降低患者90 d 內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率。對(duì)于進(jìn)展性卒中研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合雙抗治療確實(shí)能提高神經(jīng)功能預(yù)后，但也伴隨著更高的顱內(nèi)出血率［20］。替羅非班、阿司匹林與氯吡格雷組成的三聯(lián)抗血小板藥物使血漿FIB 水平下降較快，增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。2021年一項(xiàng)研究［21］也發(fā)現(xiàn)了替羅非班聯(lián)合奧扎格雷治療會(huì)增加顱內(nèi)出血率。筆者認(rèn)為替羅非班與其他抗血小板藥物聯(lián)用會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前仍需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)和多中心大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)證明該治療方法的安全性。

2.4 替羅非班與肝素聯(lián)用 關(guān)于替羅非班與肝素聯(lián)用的研究相對(duì)較少，早期國(guó)內(nèi)的兩項(xiàng)小樣本研究［21］發(fā)現(xiàn)替羅非班與低分子肝素聯(lián)用能有效降低短暫性腦缺血的再發(fā)作和在院NIHSS 評(píng)分。最近一項(xiàng)研究［24］對(duì)比研究了阿司匹林聯(lián)合低分子肝素與替羅非班聯(lián)合低分子肝素療效，結(jié)果顯示替羅非班聯(lián)用低分子肝素治療有效率更高。QIU 等［25］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕型卒中應(yīng)用替羅非班加肝素治療患者神經(jīng)功能和遠(yuǎn)期預(yù)后有明顯改善，同時(shí)也導(dǎo)致了較高的出血率（尤其是口腔出血和血尿）。以上四項(xiàng)研究樣本量均較小，目前暫無(wú)多中心大樣本量的試驗(yàn)研究，也無(wú)專家共識(shí)或指南推薦該治療方案，出血仍然是該治療方案的最大風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)于替羅非班與肝素聯(lián)合在臨床的應(yīng)用應(yīng)十分謹(jǐn)慎，注意檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)，觀察有無(wú)鼻出血、口腔黏膜出血、血尿、皮下瘀斑、穿刺點(diǎn)血腫甚至顱內(nèi)出血等不良反應(yīng)。

2.5 替羅非班應(yīng)用于機(jī)械取栓術(shù) 對(duì)于因大血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性腦卒中，機(jī)械取栓術(shù)是超早期的有效治療手段［26］。然而，前循環(huán)卒中患者機(jī)械取栓術(shù)成功實(shí)現(xiàn)大血管再通后仍有8%的可能再次出現(xiàn)血管閉塞，后循環(huán)卒中干預(yù)期間遠(yuǎn)端栓塞的發(fā)生率更是高達(dá)30%［27］。早期再閉塞與取栓部位有殘余血栓碎片有關(guān)，由于術(shù)中機(jī)械操作導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷、血小板聚集增多，殘留的血栓碎片導(dǎo)致局部血流形成湍流，流速降低，栓子清除力降低，這些原因下易發(fā)生再閉塞［28］。遠(yuǎn)端閉塞導(dǎo)致流向梗死區(qū)域的血流減少并抑制側(cè)支循環(huán)代償，從而導(dǎo)致更差的神經(jīng)功能預(yù)后［29-30］。小樣本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈內(nèi)替羅非班用藥可增加血管再灌注率，降低術(shù)中血管閉塞再通時(shí)間和卒中死亡率，并改善術(shù)后3 個(gè)月的功能預(yù)后［31］。術(shù)前替羅非班通過(guò)改善微血管再灌注狀態(tài)來(lái)改善功能結(jié)局［32］。替羅非班在術(shù)中及術(shù)后常作為取栓部位有殘余血栓碎片或狹窄的一種補(bǔ)救措施。早期KELLERT 研究認(rèn)為在機(jī)械取栓術(shù)中使用替羅非班會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［33］。而近期國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈內(nèi)替羅非班用藥作為一種搶救治療應(yīng)用于首次機(jī)械取栓失敗的患者，能使超過(guò)75%有再閉塞或殘余狹窄跡象的患者恢復(fù)灌注［34-35］，能改善接受機(jī)械取栓的AIS 患者的血管再通和神經(jīng)功能結(jié)果，而不會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［36-37］。KELLERT 研究顱內(nèi)出血率較高的原因可能是早期血管內(nèi)機(jī)械取栓技術(shù)和機(jī)械尚不夠成熟，需要取栓支架多次通過(guò)血管病變部位，多次機(jī)械操作造成血管損傷導(dǎo)致腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高。一項(xiàng)研究表明在血管內(nèi)治療后接受中等劑量以上的動(dòng)脈內(nèi)替羅非班（＞3.4 μg/kg）治療的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的幾率相較對(duì)照組增加了近3 倍，致命性顱內(nèi)出血的幾率增加了近6 倍，但是小劑量替羅非班治療患者顱內(nèi)出血率并沒(méi)有顯著增加，表明術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)替羅非班治療，小劑量是安全的，而中至全劑量會(huì)增加AIS 患者發(fā)生嚴(yán)重腦出血的風(fēng)險(xiǎn)［38］?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國(guó)指南2018》與替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)中均推薦，對(duì)于急性缺血性卒中取栓后內(nèi)皮損傷反復(fù)閉塞的患者，可以動(dòng)脈給藥給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過(guò)1 mg），隨后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24～48 h［11，39］。

2.6 替羅非班在血管成形術(shù)中應(yīng)用 當(dāng)單純的機(jī)械取栓術(shù)不足以實(shí)現(xiàn)成功的再灌注時(shí)，大多數(shù)患者需要緊急的血管成形術(shù)進(jìn)行補(bǔ)救性治療。急診血管成形術(shù)后有約13%患者出現(xiàn)了再閉塞［40］。2021年研究［41］發(fā)現(xiàn)靜脈注射替羅非班可降低動(dòng)脈支架置入術(shù)后靶血管早期再閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。顱內(nèi)支架置入術(shù)后的急性術(shù)中支架血栓形成是嚴(yán)重且預(yù)后不良的事件之一。顱內(nèi)支架置入術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄率為13.7%，甚至約10%患者出現(xiàn)了完全閉塞［42］。預(yù)防性使用替羅非班能降低再狹窄率，且不會(huì)增加圍手術(shù)期顱內(nèi)出血和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)［43］。對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病變，專家共識(shí)中認(rèn)為預(yù)防性使用替羅非班0.15 μg/（kg·min）維持36 h 可能有用［11］。

3 總結(jié)與展望

替羅非班是一種最廣泛使用的GPI，具有高特異性和短半衰期的特點(diǎn)。相較于其他抗血小板藥物，替羅非班有起效迅速、代謝快、可控性的優(yōu)點(diǎn)。替羅非班在心血管疾病方面應(yīng)用比較成熟，而在AIS 治療中的應(yīng)用仍處于探索階段。目前大量臨床試驗(yàn)證明了小劑量的替羅非班在單藥使用、聯(lián)合靜脈溶栓及機(jī)械取栓術(shù)中術(shù)后的應(yīng)用是安全有效的。增大替羅非班的用藥劑量一定程度會(huì)增加其有效性，但同時(shí)又不可避免帶來(lái)了出血并發(fā)癥的增高。目前仍需要大量試驗(yàn)探索替羅非班有效性與安全性的平衡劑量。國(guó)內(nèi)外目前正在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估替羅非班用于靜脈溶栓或橋接治療后的AIS 患者的安全性及有效性，其中分別由北京天壇醫(yī)院與重慶新橋醫(yī)院牽頭的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必將對(duì)替羅非班在缺血性卒中的應(yīng)用提供更有利的證據(jù)。