李 瑞，袁 宇，蔡 挺

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 天津 301617；2.中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院 寧波 315010）

癌癥是全球死亡率排行第二的主要疾病，而結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最為常見的癌癥種類[1]。CRC 是一種具有多種致病機制的異質(zhì)性疾病，涉及體細胞突變、基因融合、遺傳不穩(wěn)定性和表觀遺傳學(xué)改變[2-4]。大約70%的散發(fā)性CRC 是從腺瘤性息肉發(fā)展而來的，而25%-30%是通過無柄鋸齒狀病變引起的[5]。CRC 的發(fā)病機制非常復(fù)雜多樣，并由多種危險因素引起，包括環(huán)境和飲食因素、個人習(xí)慣、家族性和遺傳性等[6]。目前手術(shù)切除是CRC 治療的主要手段，即使將切除術(shù)與現(xiàn)代輔助性全身療法結(jié)合使用，也僅能治愈20%的患者[7]。每年有超過185 萬例病例和850 000 例死亡，在新的CRC 診斷中，20%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，另外25%出現(xiàn)局部疾病的患者之后會發(fā)生轉(zhuǎn)移[8]。對于轉(zhuǎn)移性疾病的患者來說，治療選擇很少。化療是常規(guī)推薦的治療方法，但只有有限的靶向腫瘤的治療藥物被應(yīng)用于臨床，如表皮生長因子受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，而且藥物僅適用于具有特定突變特征的患者[9]。為了更好的闡明CRC 的發(fā)病機制以及好的治療手段，本文重點介紹CRC 的主要篩查方法、CRC 進展中所涉及到的通路、臨床上CRC 主要的治療方法以及中醫(yī)藥在CRC 治療中的研究進展。

1 結(jié)直腸癌的篩查

1.1 結(jié)腸鏡檢

結(jié)腸鏡檢是目前CRC 最常見的早期篩查方式，高靈敏度，可顯示整個結(jié)腸[10]，不僅可以檢測早期癌癥，還可以檢測和清除息肉，并為CRC 的發(fā)病率和死亡率提供長期保護[11]。一項對6 項觀察性研究的系統(tǒng)評價顯示，總體CRC 發(fā)生率降低了69%，CRC 死亡率降低了68%，這些均與結(jié)腸鏡篩查有關(guān)[12]。但是存在一定的局限性，例如：有創(chuàng)、不愉快的腸準備工作、需要特殊的設(shè)施和鎮(zhèn)靜劑、需要麻醉、患者依從性低、腸穿孔或出血等風(fēng)險[13-15]。

乙狀結(jié)腸鏡檢查與結(jié)腸鏡檢有一定的差異和相似性，兩者區(qū)別在于乙狀結(jié)腸鏡僅檢查結(jié)腸遠端一半，不需要鎮(zhèn)靜，并且在檢查當天灌腸就已經(jīng)包括在準備工作之中[10]。該方法對CRC 結(jié)腸部分檢測的敏感性相對較高，但其對晚期體內(nèi)腺瘤的靈敏度約為70%。乙狀結(jié)腸鏡檢查的臨床病例分析對照研究結(jié)果表明，遠端結(jié)腸CRC 的死亡率降低了60%，由于對遠端結(jié)腸缺乏篩查，所以目前指南主要建議聯(lián)合高敏糞便潛血試驗使用[16-17]。

1.2 糞便潛血試驗（Fecal occult blood test，F(xiàn)OBT）

FOBT 是結(jié)直腸癌篩查的一項重要試驗，它包括愈創(chuàng)木脂潛血試驗（Guaiac-based fecal occult blood test，gFOBT） 和 糞 便 免 疫 學(xué) 試 驗（Fecal immunochemical test，F(xiàn)IT）[18]。隨機研究表明，F(xiàn)OBT 篩查可以降低CRC 的死亡率18-33%[19]。gFOBT 利用完整或游離血紅蛋白的假過氧化物酶活性，基于過氧化氫酶氧化愈創(chuàng)木脂，并與糞便中的任何過氧化物酶反應(yīng)，但這種反應(yīng)不是人類血液中特有的，與含有過氧化物酶的食物、藥物和化學(xué)物質(zhì)均可發(fā)生反應(yīng)[20]。FIT檢測完整血紅蛋白及其早期降解產(chǎn)物的珠蛋白部分來發(fā)揮篩查的作用[21-22]。研究表明，在檢測任何類型的結(jié)直腸腫瘤方面，F(xiàn)IT 的靈敏度和特異性明顯優(yōu)于gFOBT[23-24]。

1.3 多靶點糞便DNA（Multi-target stool DNA，mtsDNA）

mt-sDNA 測試于2014 年被美國食品和藥物管理局批準，用于篩查≥50 歲的CRC 中等風(fēng)險個體[25]。在一項對近10,000 名平均患病風(fēng)險在50 歲及以上的可評估參與者的研究中發(fā)現(xiàn)，mt-sDNA 測試對CRC 的敏感度為92%，對非進展期腺瘤（Non-advanced adenoma，NAA）或結(jié)腸鏡檢查陰性的參與者的特異度為87%，而對晚期癌前病變的敏感度為42%[26]。mtsDNA 檢測、gFOBT 和FIT 是目前指南認可的非侵入性CRC 篩查方法，與每年建議進行一次檢查的gFOBT 和FIT 相比，mt-s DNA 檢測建議每三年進行一次[27]。在最近的兩項建模研究中，發(fā)現(xiàn)每10 年進行一次FIT 和結(jié)腸鏡檢查比每3 年進行mt-sDNA 測試更有效且成本更低[28-29]。

1.4 計算機斷層掃描結(jié)腸成像（Computed tomography colonography，CTC）

CTC 將CT 掃描與基于能夠可視化整個結(jié)直腸的2D 和3D 可視化模式的圖像重建相結(jié)合[30]。在CRC 篩查研究中，CTC確定直徑≥10 mm的結(jié)直腸息肉和癌癥幾乎與標準的光學(xué)結(jié)腸鏡檢查（Optical colonoscopy，OC）一樣[31]，但相對于OC 的潛在優(yōu)勢包括手術(shù)時間短，無鎮(zhèn)靜要求或之后需要伴侶，以及手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險較低[32,33]。臨床上研究表明，CRC 篩查的檢出率＞90%，息肉≥10 mm 的檢出率＞90%，息肉≥6 mm 的檢出率為78%[34]。CTC 的危害包括輻射暴露和結(jié)腸外發(fā)現(xiàn)，在檢測小息肉（≤5mm）方面不如OC準確[13,34]。

2 對CRC發(fā)病分子機制的認識

2.1 Wnt/β-catenin通路

Wnt信號通路是一條發(fā)現(xiàn)較早且不斷研究演變的經(jīng)典通路，參與機體胚胎發(fā)育和組織內(nèi)部穩(wěn)態(tài)平衡的多個發(fā)育事件，包括細胞增殖、干細胞自我功能更新和細胞分化等[35]。經(jīng)典的Wnt 途徑可導(dǎo)致β-catenin的積聚，在細胞核中會和T 細胞因子以及淋巴增強結(jié)合因子產(chǎn)生結(jié)合。除此之外，β-catenin 還與輔活化因子p300和Creb 結(jié)合蛋白有關(guān)[36-38]。Wnt途徑調(diào)節(jié)大腸腺瘤性息肉病突變的成分在＞80%的大腸癌中被發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在疾病發(fā)展的早期，并被認為啟動了結(jié)直腸上皮的惡性轉(zhuǎn)化[39]。Wnt 信號直接調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄，例如Oct4、Sox2和Klf4可誘導(dǎo)多能性，c-MYC、TCF和CyclinD1 促進細胞生長和增殖[36]。Wnt 信號通路對腸道干細胞穩(wěn)態(tài)的持續(xù)自我增殖、更新和分化過程十分關(guān)鍵[40]。此外，Wnt信號還與CRC 的侵襲和轉(zhuǎn)移、化療耐藥有關(guān)，通過誘導(dǎo)相應(yīng)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達，在促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮不可或缺的作用[41,42]。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）通路

血管生成是新血管形成的過程，涉及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，涉及VEGF 等多種因素[43]。VEGF 主要通過自分泌信號傳導(dǎo)機制直接對多種癌細胞產(chǎn)生影響[44]。有研究表明在CRC 中，VEGF 水平和VEGFR活性增強并且與不良預(yù)后相關(guān)[45]。在結(jié)腸粘膜中檢測VEGF 的表達，對比發(fā)現(xiàn)在健康腸粘膜中其表達正常，而良性腺瘤中表達有著明顯上調(diào)，并且隨著進一步惡化，其含量會逐漸增加，腫瘤內(nèi)腫瘤細胞具有最高的VEGF 表達[46]。在結(jié)腸癌中，在血清饑餓的情況下，ERK 途徑的激活在VEGF 的上調(diào)中起著重要作用[47]。異 常HIF-1α、KRAS、TP53 以 及COX-2 表 達 調(diào) 節(jié)VEGF-VEGFR 活性改變，從而促進癌癥生長和遷移[44,48]。

2.3 法尼醇X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）信號傳導(dǎo)

腸道膽汁酸（Bile acids, BAs）水平升高是CRC 的危險因素[49]。異常高水平的BA 會觸發(fā)結(jié)腸粘膜同時產(chǎn)生有害作用，如DNA 氧化損傷，炎癥和過度增殖，從而在啟動后階段極大地促進CRC 進展[50]。FXR 在體外和體內(nèi)對幾種類型的癌癥表現(xiàn)出關(guān)鍵的抗癌功能[51]，除了調(diào)節(jié)代謝紊亂外，在腸道腫瘤發(fā)生方面也發(fā)揮著作用[52]。FXR是BA動態(tài)平衡的主要調(diào)節(jié)器，控制著整個腸-肝軸的合成、外排、內(nèi)流和排毒，有效減緩CRC 的進展[53]。有研究表明全身FXR 的喪失會增強自發(fā)性CRC 的進展，并且肥胖誘導(dǎo)的BA 失衡通過抑制Apcmin/+小鼠中的腸FXR 來促進腸干細胞增殖[54]。FXR 敲低導(dǎo)致慢性結(jié)腸炎小鼠腸道腫瘤發(fā)生是通過促進Wnt 信號傳導(dǎo)導(dǎo)致早期死亡和增加的腫瘤進展[55]。此外，F(xiàn)XR 還通過JAK2/STAT3 信號傳導(dǎo)，在結(jié)腸直腸癌中誘導(dǎo)腫瘤形成[56]。

2.4 核因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路

NF-κB 是在腫瘤中頻繁表達的關(guān)鍵炎性轉(zhuǎn)錄因子，大量研究調(diào)查了實體瘤中NF-κB 表達與預(yù)后的相關(guān)性[57]。NF-κB 信號通路的過度激活與CRC 的細胞增殖、凋亡、血管生成、炎癥、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)[58]。通過外界刺激（微生物、致癌因子、放化療等），細胞表面可被刺激的受體包括Toll樣受體、T/B細胞受體和腫瘤壞死因子受體，它們與其特定配體相互作用，導(dǎo)致IκB激酶復(fù)合體發(fā)生上調(diào)，NF-κB的激活是由泛素-蛋白酶體途徑對發(fā)生磷酸化的IκB 進行降解，從而在免疫反應(yīng)、細胞存活、細胞死亡和炎癥中都起著關(guān)鍵作用[58-59]。例如，布比卡因可以抑制CRC 細胞中由TLR4受體與配體結(jié)合導(dǎo)致的IKK 磷酸化、IκB 磷酸化和NF-κB表達，從而抑制SW480細胞增殖[60]。此外，NFκB和其他緊密相連的信號通路共同發(fā)揮作用，例如人結(jié)腸癌干細胞能夠在體內(nèi)促進腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移，參與這一過程的信號通路包括IL-6/STAT3、AMPK/MTOR 和NF-κB[61-62]；增強的NF-κB 活性同時也大大促進Wnt 的激活，獲得腫瘤啟動能力，這與激發(fā)非干細胞的去分化能力有關(guān)[63]。

3 臨床對CRC的治療

3.1 手術(shù)切除及放化療

手術(shù)治療是根據(jù)腫瘤的位置、分期等因素綜合性選擇效果最確切的局部治療方法，分為傳統(tǒng)開放手術(shù)（Traditional open surgery，OS）、腹 腔 鏡 輔 助 手 術(shù)（Laparoscopic-assisted surgery，LAS）、機 器 人 手 術(shù)等[64]。Kitano指出，與OS相比，LAS是結(jié)腸癌的標準治療方法，住院時間更短，恢復(fù)更快，且疼痛減輕，不會對老人增加有害影響[65,66]。然而，先前的一些研究表明，與CRC 的OS 相比，LAS 需要更長的手術(shù)時間，當涉及大型和重度腫瘤時，由于缺乏觸覺反饋和足夠的暴露，LAS 在解剖時變得麻煩[67]。腹腔鏡手術(shù)最適合結(jié)腸癌和上直腸癌，而機器人手術(shù)最適用于中低位直腸癌（特別是骨盆狹窄的男性和BMI 高的患者），極大地促進了微創(chuàng)入路，并且在大多數(shù)情況下，允許保留骨盆自主神經(jīng)[68]。

3.2 放療與化療

CRC 在手術(shù)后，還是會存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險，放化療用于手術(shù)前被稱為新輔助療法，用于手術(shù)之后被稱為輔助放化療。目前臨床上常用的藥物有氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康等[69]。Ⅲ期惡性結(jié)腸癌患者手術(shù)后一般具有15%-50%再次發(fā)生的風(fēng)險，含有氟尿嘧啶（卡培他濱等）腸癌藥物的術(shù)后化療方案不僅能夠有效減少17%的患者復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險，還可增加腸癌患者總體生存率，一些臨床研究也成功發(fā)現(xiàn)增加奧沙利鉑的劑量能夠有效提高Ⅲ期惡性結(jié)腸癌患者的總體生存期[70]。但放、化療不可避免會存在不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、藥物性肝炎等[71]。隨著對疾病的深入研究，目前臨床上也出現(xiàn)了化療聯(lián)合靶點的靶向治療方法，例如血管生成抑制劑，EGFR 靶向治療，BRAF 突變靶向治療等方法[72]，具有靶向性、專一性、特異性和非細胞毒性的顯著特點。

3.3 免疫治療

免疫療法已迅速成為多種類型實體癌（包括一部分CRC）的主要治療方式。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫逃避參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，在臨床試驗中展示出較好療效及耐受[73]。CRC的免疫治療從特異性主動免疫、非特異性主動免疫和被動免疫三方面進行[74]。在CRC中，免疫檢查點療法于2017年獲得監(jiān)管部門的批準，用于治療失配修復(fù)缺陷（Defective mismatchrepair，dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高水平（Microsatellite instability-high，dMMR-MSI-H）的嚴重突變的腫瘤[75]。最常見的免疫檢查點有細胞毒T 淋巴細胞相關(guān)抗原4、程序性死亡受體1 及其配體PD-L1，通過調(diào)控早、后期的T 細胞增殖影響白細胞介素2、腫瘤壞死因子和干擾素γ等細胞因子的產(chǎn)生[76]。

4 中醫(yī)藥對CRC的治療

4.1 中藥抗CRC作用機制

中醫(yī)學(xué)者普遍認為CRC 主要是由于內(nèi)因外因共同作用引起的，發(fā)病主要是因為飲食不當，逐漸形成久虧易消瘦的長久瀉，導(dǎo)致脾不健運、濕熱蘊毒下迫大腸[77-78]。直腸癌屬“臟毒”“便血”范疇，由脾腎功能不足，久瀉久痢，濕熱蘊結(jié)，氣血流通不暢，下注浸淫腸道，濕毒凝結(jié)瘀滯所致，故以健脾和胃、扶正理氣、清熱利濕為主要治療方向[79,80]。

4.1.1 虛癥與CRC的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認為，脾為后天之本、氣血生化之源，運化水谷、抗邪，若脾氣旺盛則不易受外邪的侵襲[81]?！督饏T要略》強調(diào)“脾旺則四季不受邪”，脾能夠控制免疫細胞的分化、成熟，脾虛則形成免疫抑制微環(huán)境[82]。腫瘤微環(huán)境的異常會對細胞代謝產(chǎn)生影響，具有對腫瘤細胞的篩選作用，進而提高腫瘤惡性程度，促進腫瘤轉(zhuǎn)移[83-84]。脾虛則宗氣不足，不能貫心脈以行呼吸，使人體處于慢性缺氧狀態(tài)，會直接造成人體紅細胞膜上的蛋白B 區(qū)在細胞分子水平上的非正常變化，不能進行陰離子間的互相交換，造成氧氣缺乏，供應(yīng)不足的狀態(tài)[85]。脾虛還可導(dǎo)致慢性、低度炎癥誘導(dǎo)HIF-1α等因子釋放，促進瓦博格效應(yīng)的生成[86]。此外，脾虛與腸道菌群調(diào)節(jié)免疫有關(guān)，有益菌雙歧桿菌增多，則正氣旺，能夠激活免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)殺傷性T 細胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[87]。健脾中藥可調(diào)控腫瘤微環(huán)境，對CRC 治療具有重要意義。

4.1.2 血瘀與CRC的關(guān)系

癌癥惡病質(zhì)患者多處于帶瘤生存狀態(tài)，癌瘤總因氣滯血瘀、痰阻毒聚而成，可導(dǎo)致局部氣血經(jīng)絡(luò)不通，這與炎癥反應(yīng)作用于人體局部造成的病理變化相似[88]。瘀血是進入人體血液中的離經(jīng)之血無法及時地將其排除或迅速使其消散，滯留在體內(nèi)；或體內(nèi)血液因運行不暢、停滯、積存于經(jīng)脈或其他臟腑而形成的一種病理性產(chǎn)物，又被稱為“惡血”“留血”“衃血”“敗血”等，與疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[89]。肖雪等人發(fā)現(xiàn)臨床生化指標中白細胞、C 反應(yīng)蛋白、白介素（IL-1、IL-6、IL-8等）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等在血瘀證中具有顯著差異，結(jié)合代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)血瘀證所涉及到能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多個關(guān)鍵通路，說明炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激在血瘀證中起著較為重要的作用[90]。此外，腫瘤轉(zhuǎn)移與血瘀證有密切關(guān)系[91]。因此活血化瘀藥在治療CRC中使用十分重要。

4.2 中藥治療在CRC的臨床應(yīng)用

癌癥作為全球發(fā)生率和死亡率極高的疾病，對人類健康造成了嚴重威脅。目前對于癌癥的治療多為手術(shù)切除結(jié)合放化療輔助治療，但放、化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時也可能對正常細胞造成損傷[92]。中醫(yī)學(xué)對腫瘤的診治由來已久，中醫(yī)藥有效地減少了放、化療導(dǎo)致的各種副作用、增強機體體質(zhì)、提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀、延長生存周期等[93]。一些中藥衍生的化合物具有抗癌特性，可抑制人類癌癥的發(fā)生、擴散、血管生成和轉(zhuǎn)移，如白藜蘆醇、姜黃素和小檗堿都已在許多臨床試驗中評估過，可用于治療多種類型的癌癥[94]。

4.2.1 誘導(dǎo)癌細胞凋亡、抑制癌細胞增殖

細胞凋亡是癌癥進展期間的多個步驟中非常重要的腫瘤抑制機制，還是有效的治療效應(yīng)機制[95]。Li等[96]實驗發(fā)現(xiàn)，補骨脂中分離的補骨脂乙素（Corylifolinin）能夠抑制CRC 細胞中的AKT/GSK-3β/β-catenin 途徑，抑制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Park等[97]發(fā)現(xiàn)肉桂的抗癌活性可能通過蛋白酶體降解和轉(zhuǎn)錄抑制下調(diào)cyclin D1 來抑制腫瘤細胞增殖，并可能通過活性氧（ROS）依賴性NF-κB 和ATF3 激活誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡從而發(fā)揮作用。此外，雷公藤紅素有效地調(diào)節(jié)HSF1 的活性表達，通過增強LKB1 的轉(zhuǎn)錄進一步激活A(yù)MPKα和YAP表達，并通過泛素-蛋白酶體途徑提高對β-catenin 的降解，在體外和體內(nèi)抑制CRC細胞的增殖[98]。鐘宇等[99]研究結(jié)果進一步證實了中藥的抗癌作用，異丁酰紫草素能夠顯著地誘導(dǎo)多種人結(jié)腸癌細胞的凋亡，且抑制增殖的作用與藥物作用的時間、濃度呈一定的相關(guān)性，另一方面，異丁酰紫草素還可以抑制PI3K/Akt/m-TOR 信號通路，從而使細胞生長周期發(fā)生改變。

4.2.2 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

免疫系統(tǒng)通過首先破壞轉(zhuǎn)化的腸細胞來消除轉(zhuǎn)化的腸細胞，雕刻它們并選擇不再被識別并且對免疫效應(yīng)物不敏感的變體，最終誘導(dǎo)其在腫瘤的微環(huán)境內(nèi)部呈現(xiàn)免疫抑制的狀態(tài)，能夠促進免疫逃逸和腫瘤生長[100]。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME），包括巨噬細胞、中性粒細胞和成纖維細胞，在CRC 的發(fā)展和進展中起著重要作用[101]。Buhrmann C 等[102]研究顯示，白藜蘆 醇/Sirt1 信號傳導(dǎo)的多個分子靶點可以抑制促炎性多細胞TME中CRC 腫瘤細胞的增殖和侵襲。中藥抗癌方法可以從多個環(huán)節(jié)中有效地調(diào)控CRC 的微環(huán)境，如騰龍補中湯不但可以有效地提高人體CRC 的免疫細胞CD4+、CD8+T 細胞的數(shù)量，而且對巨噬細胞產(chǎn)生抑制的效果，通過這些途徑對CRC 發(fā)揮了治療作用[103]。藤龍補中湯的主要作用在于可以有效改善晚期惡性CRC 病人的自體免疫,其發(fā)揮作用與增加機體內(nèi)細胞亞群數(shù)量及Th1 細胞分化產(chǎn)生的免疫反應(yīng)相關(guān)，其中涉及到的CD3+、CD4+、CD8+T細胞等[104]。

4.2.3 抑制腫瘤血管生成

血管生成是維持腫瘤細胞存活和侵襲性的關(guān)鍵事件，血管內(nèi)皮生長因子A（Vascular endothelial growth factor A，VEGFA）是腫瘤細胞中分泌的一種不可或缺的促血管生成因子，其表達在CRC 中經(jīng)常被上調(diào)[105]。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）抑制劑可能通過抑制血管生成途徑抑制大腸癌細胞的生長和遷移[106]。丹參酮ⅡA不僅大大降低了HIF-1α 的表達并抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細胞中的血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子的分泌，而且還有效地降低了人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖、血管形成和轉(zhuǎn)移[107]。齊墩果酸是存在于各種草藥中的天然五環(huán)三萜酸化合物，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體-2（Vascular endothelial growth factor A-2，VEGFR2）的磷酸化介導(dǎo)的腫瘤血管生成的OA 依賴性抑制，其導(dǎo)致MEK/ERK/JNK 途徑的抑制[108]。Lin等的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，夏枯草具有治療人結(jié)腸癌的療效，在HT-29 裸鼠中移植瘤血管的生成，其作用機制主要介導(dǎo)STAT3信號的通路，并且它還能夠直接下調(diào)VEGF-A 和VEGFR-2等的表達[109]。

4.2.4 中藥抗腫瘤聯(lián)合用藥

近年來，中藥聯(lián)合用藥在臨床上多有應(yīng)用，既可以聯(lián)合放化療增強療效、提高生活質(zhì)量，還可以聯(lián)合手術(shù)增強免疫、抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[78]。參麥注射液是一種廣泛應(yīng)用于中國癌癥聯(lián)合治療的中藥注射液，它不僅能夠有效重塑機體中促進血管生成因子和抗血管生成因子的穩(wěn)態(tài)，還可以促進腫瘤中血管的正常化，從而增強藥物輸送和抗腫瘤作用[110]。人參皂苷Rg3是一種具有抗血管生成作用的中藥成分，研究結(jié)果表明它不但能夠在體內(nèi)外抑制大腸癌細胞生長、遷移，還能夠增強5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑對體內(nèi)細胞的毒性[111]。彭天書等[78,112]在觀察120 例結(jié)腸癌病人術(shù)后時發(fā)現(xiàn)，術(shù)后除了經(jīng)過常規(guī)化療外，再次服用天馬顆粒劑治療的病人較其他患者相比不但能夠有效地改善其生存質(zhì)量、降低經(jīng)過常規(guī)化療后對胃腸道的副作用，還可以有效地降低結(jié)腸癌病人的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、增強機體的免疫能力。

5 總結(jié)與展望

CRC 作為常見的胃腸道實體瘤，發(fā)病率與死亡率位居世界疾病譜前列，因此備受關(guān)注。臨床上對于CRC 的篩查、發(fā)病以及治療的研究越來越多。盡管目前已經(jīng)采用了手術(shù)、放療、化療和靶向治療等方法，對CRC 的治療已經(jīng)有了一定的進展。但由于早期CRC的臨床癥狀不明顯、發(fā)病機制復(fù)雜、放化療對人機體存在損害等限制因素，所以中藥的出現(xiàn)對CRC 的治療帶來了新的機遇。中藥因為它自身具有多靶點、對癥綜合治療、聯(lián)合多種臨床已經(jīng)應(yīng)用的化療藥物治療、有效減輕嚴重的藥物副作用和大幅提高藥物治療作用效果等諸多優(yōu)點，對于患者健康、正常生存生活質(zhì)量以及治療預(yù)后來說尤其意義重大。