孟令男，劉 浩，聶勇戰(zhàn),樊代明，盧瑗瑗

(1空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院，國家消化系統(tǒng)疾病臨床研究中心，腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710032；2國家生物靶向診治國際聯(lián)合研究中心，廣西生物靶向診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021)

隨著社會經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，迅速而無序的城市化、不健康生活方式的全國化以及人口老齡化等因素不僅改變了大眾的日常生活，也使疾病譜發(fā)生巨大的變化。腫瘤、心血管疾病等慢性非傳染性疾病日益成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共健康問題。其中，腫瘤負(fù)擔(dān)的不斷加重尤為突出。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，中國新發(fā)癌癥為457萬人，占全球23.7%，癌癥死亡人數(shù)300萬，占全球總?cè)藬?shù)的30.0%，在數(shù)量上皆位居世界第一[1]。腫瘤不僅給患者帶來身心上的痛苦，同時給國家、社會及家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2019年7月15日，國務(wù)院頒發(fā)《健康中國行動(2019—2030年)》全面推進(jìn)健康中國戰(zhàn)略，行動方案中設(shè)立了15個專項(xiàng)行動包括癌癥防治專項(xiàng)行動，再次說明了中國政府對于腫瘤防治工作的高度重視。

近幾十年來，新型藥物、醫(yī)療技術(shù)及治療方法等方面的革新均未能有效地控制腫瘤發(fā)展態(tài)勢，僅靠醫(yī)療干預(yù)已不能夠解決腫瘤這一疾病。在眾多腫瘤治療方法中，免疫治療中的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法取得了突破性的成績，支持療法作為腫瘤治療的重要分支也起到難以忽略的作[2]。因此，通過提高人體免疫力，扶持人體自然力可能對腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有著重要的作用。本文將探討在后疫情時代的醫(yī)學(xué)治療模式下，通過了解腫瘤患者的生理、心理和情感根源，尋找正確呵護(hù)和扶持人體自然力的方法，構(gòu)建腫瘤患者醫(yī)療干預(yù)與人體自然力的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，從而實(shí)現(xiàn)外部醫(yī)療干預(yù)與體內(nèi)的自然力相整合的醫(yī)學(xué)診療技術(shù)和知識體系。

1 人體自然力的定義

人體自然力是天然存在的，并伴隨生命長消而起伏，是生命力的具體表現(xiàn)形式[3]。樊代明院士在整合醫(yī)學(xué)的整體觀中指出，自然力是于時間、空間及功能整體平衡的基礎(chǔ)上而形成的一種超穩(wěn)態(tài)[4]。自然力就發(fā)揮著維持人體局部不平衡但整體超穩(wěn)態(tài)平衡的自我調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的研究對自然力的產(chǎn)生有較為清晰的認(rèn)知，其可以具體劃分為以下七種力：①自主生成力；②自相耦合力；③自發(fā)修復(fù)力；④自由代謝力；⑤自控平衡力；⑥自我保護(hù)力；⑦精神統(tǒng)控力。總的來說，人體自然力就是人體內(nèi)在的自我生長發(fā)育、新陳代謝、自洽修復(fù)、免疫耦合、平衡與穩(wěn)態(tài)、身心互動的能力的總和[5]。西醫(yī)的體液學(xué)說、中醫(yī)的陰陽學(xué)說、臟腑經(jīng)絡(luò)等都是以人體的固有屬性為基礎(chǔ)，探討體質(zhì)的本質(zhì)與機(jī)體反應(yīng)性之間的關(guān)系，這均說明自然力對人體內(nèi)在平衡的維持有著不可或缺的作用[6]。

未來醫(yī)學(xué)應(yīng)該向著探索如何合理的運(yùn)用和扶持人體自然力來維護(hù)人類和細(xì)菌、病毒及腫瘤之間的共生共存關(guān)系，并將其作為醫(yī)療干預(yù)的基礎(chǔ)和切入點(diǎn)，使其發(fā)揮健康和疾病防治服務(wù)的方向發(fā)展。因此，如何扶持人體“自然力”成為后疫情時代腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

2 合理提升人體自然力

2.1 醫(yī)療干預(yù)在人體自然力中的作用

人類在醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前就是憑借自然力抵御疾病而生存至今[3]。據(jù)2004年《英國醫(yī)學(xué)期刊》推出的一份患者指南提出，最常見的60種疾病的最佳療法是不予治[5]。這說明了人體自然力在克服疾病方面有無限的可能性。但自然力是有限度的，其反應(yīng)過強(qiáng)或者過弱時都不利于人體健康，這時就必須進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。目前國內(nèi)外醫(yī)療現(xiàn)狀是只關(guān)注人為醫(yī)療方式的效能而忽略了其帶來的副作用，這種過度醫(yī)療已經(jīng)違背了醫(yī)學(xué)初衷，成為了損害人體健康的一大原因。據(jù)法國里昂國際癌癥研究機(jī)構(gòu)癌癥監(jiān)測處最新研究結(jié)果顯示，25個國家/地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率迅速升高是由于對于該疾病過度診療引起的[7]；2009年《英國醫(yī)學(xué)雜志》的系統(tǒng)審查得出結(jié)論，所有篩查檢測到的癌癥中，有1/3可能被過度診斷[8]；2013年美國《患者安全與醫(yī)療質(zhì)量》雜志的分析中，估計(jì)全美每年死于醫(yī)源性疾病的人數(shù)為21萬～44萬，成為美國人第三大死因，僅次于心血管疾病和癌癥[9]。杜治政[5]曾提出，“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的思路總是這樣一種極端式的思維：追求特異性治療方法，抑制病灶，消除病原，阻斷變異，挖除病變組織，換掉壞器官，置換壞基因，通過一代又一代的拮抗藥物直接對致病因子發(fā)起進(jìn)攻性的治療。這種技術(shù)干預(yù)主義的治療思想在一定期間內(nèi)的確取得了重大成就，但隨之而來的是人體內(nèi)環(huán)境被破壞了，人的機(jī)體抵抗力消退了，人體的某些功能逐漸喪失了?！蹦壳霸谀[瘤治療方面就是如此，醫(yī)療干預(yù)在短期內(nèi)控制住了腫瘤的進(jìn)展，但其已經(jīng)損害了人體自然力，最終導(dǎo)致患者死亡。腫瘤實(shí)際上是由于機(jī)體長期處于超負(fù)荷應(yīng)激狀態(tài)而導(dǎo)致的人體超穩(wěn)態(tài)失衡，是人體整體穩(wěn)態(tài)失調(diào)的局部表現(xiàn)[6]。在腫瘤治療方面，醫(yī)療干預(yù)要與人體自然力之間相平衡，以調(diào)整穩(wěn)態(tài)消除腫瘤。由于醫(yī)療干預(yù)與人體自然力互為矛盾，只有正確把握其雙方特性及尺度，才能真正做到“治標(biāo)不傷本，治本不礙標(biāo)”。

2.2 影響人體自然力的因素

在最近的探索中發(fā)現(xiàn)，心理因素、醫(yī)學(xué)教育以及醫(yī)學(xué)研究在人體自然力的提升方面具有重要影響[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究及教育以為向技術(shù)化及微觀化發(fā)展，導(dǎo)致了專業(yè)過度分化、?？七^度細(xì)化和醫(yī)學(xué)知識碎片化[10]。這種片面性的發(fā)展使醫(yī)生在臨床工作中照搬指南，忽視了患者本身的人體自然力，最終影響患者的預(yù)后。免疫治療、糞菌移植等技術(shù)的成功應(yīng)用，證明了醫(yī)學(xué)研究應(yīng)該向如何通過提高人體自然力而抵御疾病的方向轉(zhuǎn)變。

3 扶持人體自然力在腫瘤綜合治療中的重要作用

在中醫(yī)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中強(qiáng)調(diào)“天人相應(yīng)、天人合一”的理念，就是表明醫(yī)療干預(yù)應(yīng)與人體自然力運(yùn)行的規(guī)律相適應(yīng)、相結(jié)合。醫(yī)學(xué)作為治病救人的學(xué)問，從來都是立足于醫(yī)生應(yīng)當(dāng)如何實(shí)施干預(yù)[11]。實(shí)施干預(yù)的最重要準(zhǔn)則就是尊重人體自然力的規(guī)律，依據(jù)人體自然力的要求，合理的扶持和維護(hù)自然力，而不是不顧其發(fā)展規(guī)律，肆意破壞、損害、取代自然力。

3.1 立足患者的心身狀態(tài)為出發(fā)點(diǎn)治療

隨著醫(yī)學(xué)思維的演變，醫(yī)學(xué)模式已經(jīng)由傳統(tǒng)的以疾病治療為中心的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代的以人為本的生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式，在其影響下，腫瘤的診治也發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變，綜合性治療模式成為了目前惡性腫瘤最佳選擇。腫瘤綜合治療的目的是幫助患者更好的耐受與治療相關(guān)的副作用，減少治療延遲或中斷，有效延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量[12]。其提倡醫(yī)生應(yīng)該先通過了解腫瘤患者的心身基礎(chǔ)狀態(tài)(如心理健康、遺傳因素等)，并判斷最佳治療時機(jī)和最佳治療方式，同時輔以人文和心理關(guān)懷，全面的幫助患者，促使其自然力最大程度地發(fā)揮作用，以最大程度改變腫瘤進(jìn)程。路易斯·托馬斯醫(yī)生認(rèn)為“在進(jìn)行治療的患者中約有35%的人不管做了什么，都會自動康復(fù)[13]。”安慰劑的出現(xiàn)正好印證了這一點(diǎn)。美國約有1/3的醫(yī)生會將單純安慰劑作為處方；在以色列的調(diào)查中顯示，有6成醫(yī)師開具的處方里會刻意添加安慰劑；意大利神經(jīng)科學(xué)家給受試者注射生理鹽水，稱其有鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示受試者對疼痛的耐受能力明顯增高[10]，安慰劑效應(yīng)就是人體自然力發(fā)揮作用的最好證據(jù)。而這種以人體自然力為基礎(chǔ)的治療方式在腫瘤治療中常被忽視。有數(shù)據(jù)顯示，腫瘤患者伴營養(yǎng)不良者達(dá)40%～80%，其中20%的腫瘤患者會死于營養(yǎng)不良；65%的患者在治療期間服用膳食補(bǔ)充劑[14]；2/3的腫瘤患者在治療后仍感到疼痛；每10位腫瘤患者中至少有7位患者在治療期間出現(xiàn)疲勞[15]；不到1/5的患者得到醫(yī)生的精神鼓勵支持；超過1/2的腫瘤患者存在嚴(yán)重困擾的心理問題，提示大部分腫瘤患者不僅正面臨著嚴(yán)重的身體疾病折磨，同時也遭受著嚴(yán)重的心理損傷。在后疫情時代的醫(yī)學(xué)治療模式下，回歸醫(yī)學(xué)本源，正確樹立提高患者的自然力在對抗腫瘤的過程中根本性的認(rèn)知有十分重要的意義。

3.2 依據(jù)患者自身身心狀態(tài)和腫瘤精準(zhǔn)分型指導(dǎo)腫瘤個體化治療

目前，在科學(xué)研究和藥物研發(fā)方面投入了大量的人力物力，但臨床應(yīng)用的藥物及治療方案并不具有普適性。據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在腫瘤治療方面，藥物有效率僅有25%，同一種藥物在不同患者體內(nèi)效果差異最高可達(dá)300倍[16]。而患者會產(chǎn)生這樣的反應(yīng)效果主要是因?yàn)榛颊唛g存在個體差異，即人類基因修飾的多樣性所致，此外年齡、性別、體質(zhì)量等其他因素也均有不同程度的影響。隨著分子生物學(xué)的深入發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)同一種腫瘤存在不同的基因型，而患者展現(xiàn)出相似的病理變化，表現(xiàn)同樣的癥狀。例如：在結(jié)直腸癌診療時，國內(nèi)外指南普遍推薦患者進(jìn)行錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因及微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellite Instability，MSI)狀態(tài)的檢測，對于需要進(jìn)行化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者推薦進(jìn)行EGFR，KRAS，BRAF基因等檢測，并根據(jù)基因的突變狀態(tài)指導(dǎo)藥物使用的治療決策。同一種腫瘤根據(jù)不同的基因表達(dá)狀態(tài)選用不同的藥物進(jìn)行治療的方式即為個體化治療[17]。在結(jié)直腸癌診療時，常常檢測RAS基因突變，KRAS和NRAS基因的第2、3、4號外顯子有無基因突變，是臨床上篩查出最有可能從抗EGFR單抗治療中獲益的一種依據(jù)[1819]。在一項(xiàng)名為CRYSTAL(NCT00154102)的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，檢測分析了患者腫瘤組織樣本的RAS基因突變狀態(tài)，并評估其與西妥昔單抗治療后的臨床療效相關(guān)性[20]。該試驗(yàn)選取了1 189例患者進(jìn)行KRAS突變狀態(tài)檢測，其中666例占56%為野生型，397例占33%為突變型。進(jìn)一步檢測666例KRAS野生型患者的RAS突變狀態(tài)，其中63例患者存在其余類型RAS突變。結(jié)果顯示經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療后，KRAS野生型mCRC患者中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為11.4個月而RAS突變型患者中位PFS僅為7.4個月，且比單用FOLFIRI治療的中位PFS(8.4個月)顯著改善[20]。與CRYSTAL研究結(jié)果相似，mCRC一線治療的臨床隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)OPUS(NCT00125034)研究表明，RAS野生型的mCRC患者能從抗EGFR單抗治療中獲益，相比于RAS突變型患者，客觀應(yīng)答率(objective response rate，ORR)明顯提高[21]。該研究入組346例患者，有315例(91%)存在RAS突變，其中148例為野生型，167例為突變型，野生型患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4療效明顯優(yōu)于單獨(dú)FOLFOX4治療組：ORR 57%vs34%，而突變型恰恰相反(ORR 37%vs51%)[21]。臨床上將MSI狀態(tài)和 MMR蛋白表達(dá)情況作為結(jié)直腸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果的預(yù)測指標(biāo)。眾多研究結(jié)果顯示MSI-H/dMMR狀態(tài)的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后明顯優(yōu)于MSS/pMMR患者，且經(jīng)抗PD1抗體治療效果也優(yōu)于非MSI-H/dMMR患者[2223]。在遺傳性結(jié)直腸癌的診斷中，MSI狀態(tài)更具重要意義，林奇綜合征的診斷金標(biāo)準(zhǔn)即為MMR基因的胚系突變[24]。由此可見，基因檢測對于腫瘤診治意義重大，其不僅可以起預(yù)警作用、篩選風(fēng)險(xiǎn)人群，還能用于制定個體化治療方案及判斷預(yù)后。個體化治療不是單純的針對腫瘤基因型進(jìn)行治療，而是考慮到常規(guī)治療手段的嚴(yán)重副作用，而衍生出的新型治療策略。腫瘤是一種復(fù)雜的多因素疾病，單一的治療方案或者單獨(dú)某一學(xué)科只能解決一個或者小部分問題，只有通過多種療法協(xié)同治療，多學(xué)科整合才能全面的解決問題[4]。以患者個體因素指導(dǎo)腫瘤治療，在抗腫瘤治療過程中，選擇恰當(dāng)?shù)臅r間并將相關(guān)治療技術(shù)與診療方案相整合，給予患者合理的個體化治療，既保護(hù)了人體自然力，又能最大化發(fā)揮治療療效。

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，一種名為“精準(zhǔn)醫(yī)療”的新型醫(yī)學(xué)模式悄然出現(xiàn)。精準(zhǔn)醫(yī)療就是以個體的遺傳信息學(xué)為基礎(chǔ)指導(dǎo)疾病的診斷和治療，使疾病的診療更具靶向性，實(shí)現(xiàn)醫(yī)源性損害最小化、醫(yī)療耗費(fèi)最低化以及病患康復(fù)最大化[25]。雖與個體化醫(yī)療相似，但精準(zhǔn)醫(yī)療針對的是同種疾病中的某一亞型或一組患者群，相較于個體化醫(yī)療更為廣泛，可行性更高[26]。精準(zhǔn)醫(yī)療可以用于所有疾病，但目前在腫瘤治療方面配適度更高。醫(yī)生可以根據(jù)活檢獲得的基因信息準(zhǔn)確判斷病理分型，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向治療，并隨著治療進(jìn)程定期進(jìn)行基因檢測的復(fù)查，實(shí)時監(jiān)測腫瘤基因型的變化，預(yù)防耐藥表型的出現(xiàn)。這樣能第一時間合理的對治療方案進(jìn)行調(diào)整，避免了因盲目用藥而延誤患者的最佳治療時機(jī)，有效的減少了醫(yī)療資源的浪費(fèi)，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上的對癥治療。精準(zhǔn)醫(yī)療通過掌握基因組信息，在疾病治療時先預(yù)測、評估，再以高度確定性的方式進(jìn)行干預(yù)，一改傳統(tǒng)治療時先診斷后治療的被動模式，其不僅可以針對性的治療疾病，也可以預(yù)防疾病的發(fā)生。雖然目前對于個體化醫(yī)療或者精準(zhǔn)醫(yī)療方面理論遠(yuǎn)優(yōu)于實(shí)踐，但這種以微觀研究為基礎(chǔ)，結(jié)合人體各方面因素，進(jìn)行預(yù)測或治療疾病的整合理念，最優(yōu)化的減少了醫(yī)源性損害，對醫(yī)療進(jìn)步具有重要意義。

3.3 增加人文關(guān)懷，推動促進(jìn)國家腫瘤康復(fù)治療體系的建立

目前，嚴(yán)重忽視康復(fù)治療和人文關(guān)懷成為腫瘤患者預(yù)后不佳的重要原因之一?？茖W(xué)且規(guī)范的治療無疑是腫瘤治療良好結(jié)局的關(guān)鍵措施，但如何良好的恢復(fù)，如何防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，如何提高生活質(zhì)量等康復(fù)相關(guān)問題也是十分關(guān)鍵的[27]。由于腫瘤患者在治療及心理方面的需求方面的特殊性，全方位的人文關(guān)懷和康復(fù)治療有助于幫助患者科學(xué)的管理疾病和提高生存質(zhì)量。有臨床研究顯示，在腫瘤治療中應(yīng)用綜合康復(fù)治療能夠有效改善患者的臨床癥狀，提升臨床治療效果[28]。對腫瘤患者進(jìn)行人文關(guān)懷和康復(fù)治療不僅可以從心理上消除腫瘤給患者帶來恐懼、焦慮等不良情緒，提高治療效果，還可以指導(dǎo)患者長期科學(xué)的配合治療，提高了治療的依從性，為腫瘤的預(yù)后提供了巨大的幫助[29]。有學(xué)者認(rèn)為可以根據(jù)患者治療所處的不同階段，建立三級腫瘤康復(fù)平臺(臨床治療期平臺、治療間歇期平臺、病情平穩(wěn)期平臺)，全程可以更加科學(xué)、全面的為腫瘤患者提供良好的恢復(fù)平臺[27]。這種科學(xué)的腫瘤康復(fù)模式，能夠最大程度的扶持人體自然力，保護(hù)患者器官、生理、心理正常功能，促進(jìn)患者的身心康復(fù)，提高其生命及生活質(zhì)量。

4 結(jié)語

2020年初來勢洶洶、發(fā)展迅速的新型冠狀病毒的侵襲，給人類生活帶來了極大的災(zāi)難，但通過眾人不懈的努力以及新型冠狀病毒疫苗的成功研制，防疫已經(jīng)轉(zhuǎn)為常態(tài)化。這次疫情的肆虐為醫(yī)學(xué)的發(fā)展指明了新的方向，即將人體自然力與醫(yī)療干預(yù)相結(jié)合的整合醫(yī)療模式。人體自然力是客觀存在的，在疾病診療過程中，應(yīng)該重視和發(fā)展人體自然力抵御疾病的作用。在腫瘤診治時，要以患者為治療中心，施治過程中注意反向思考如何發(fā)揮機(jī)體本身的抗瘤作用，巧妙地采用綜合療法、個體化治療及精準(zhǔn)醫(yī)療來抵抗腫瘤，從而達(dá)到長期帶瘤生存的平衡狀態(tài)。作為醫(yī)務(wù)工作者要充分重視自然力、認(rèn)識自然力、研究自然力、檢測自然力、呵護(hù)自然力和扶持自然力，要意識到調(diào)動自然力的作用在抗腫瘤治療方面有十分重要的作用，回歸醫(yī)學(xué)初衷，努力達(dá)到將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力統(tǒng)一并行的最佳運(yùn)行狀態(tài)。