高艷霞，劉睿，劉南南，索玉平

山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，太原030012

據(jù)報(bào)告顯示，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和病死率均比全球平均水平高，嚴(yán)重影響我國(guó)居民的身心健康［1］，尋找一種有效的治療方法至關(guān)重要。惡性腫瘤的治療方法因腫瘤分期和部位而異，目前主要有手術(shù)治療、放療、化療、免疫治療、激素治療和聯(lián)合治療等。每一種療法都有其適應(yīng)證和不良反應(yīng)，對(duì)部分患者有效，但仍有許多患者出現(xiàn)不良結(jié)局［2］，因此，腫瘤的新型治療方法始終是學(xué)者們研究的重點(diǎn)［3］。光動(dòng)力療法（PDT）是腫瘤治療研究的熱門，與傳統(tǒng)治療方法相比，它是一種相對(duì)非侵入性治療，不良反應(yīng)輕，可多次重復(fù)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性高。PDT 已經(jīng)被用于皮膚科臨床疾病的治療，如光化性角化病、基底細(xì)胞癌等，但在其他系統(tǒng)惡性腫瘤治療方面仍處于細(xì)胞水平、動(dòng)物模型研究階段，臨床應(yīng)用還較少。無論是臨床應(yīng)用還是基礎(chǔ)研究方面，5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）介導(dǎo)的PDT（5-ALA-PDT）應(yīng)用最為廣泛。5-ALA 已于2007 年在歐洲和歐洲以外的國(guó)家獲得批準(zhǔn)，并于2017 年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)［4］?，F(xiàn)就5-ALA 及其前體藥物介導(dǎo)的PDT在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用研究做一綜述。

1 5-ALA-PDT的應(yīng)用

1.1 治療機(jī)制 5-ALA 是一種氨基酸，是植物和動(dòng)物卟啉生物合成的前體［5］，由線粒體中的甘氨酸和琥珀酰輔酶A 在ALA 合成酶的催化下合成，在PDT中用作光敏劑。它是血紅素生物合成途徑中的中間體，進(jìn)一步形成原卟啉Ⅸ（PpⅨ），經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，亞鐵螯合酶最終催化亞鐵插入PpⅨ形成血紅素，血紅素將啟動(dòng)負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)ALA 合成酶的活性。這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)可以被外源性5-ALA 繞過，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PpⅨ的積累［6］。

PpⅨ作為一種天然光敏劑，直接從無害的可見光源吸收能量，隨后把能量轉(zhuǎn)移到氧分子上，產(chǎn)生單線態(tài)氧和其他活性氧物質(zhì)，這種單線態(tài)氧被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)，可與細(xì)胞成分（DNA、蛋白質(zhì)等）快速反應(yīng)，引起腫瘤細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死和（或）凋亡［7］。單線態(tài)氧的作用范圍較窄（0.02 ～1 μm）且壽命較短（0.04 ～4 μs），使得PDT 殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不損害附近的正常組織細(xì)胞。此外，PDT 還能夠破壞腫瘤微血管，使剩余的腫瘤細(xì)胞缺乏維持生存所必需的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；并能導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)，有助于腫瘤的長(zhǎng)期控制［8］。另外，有研究表明，5-ALA-PDT 可誘導(dǎo)CCL8 表達(dá)，CCL8 可刺激單核細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)；還能夠通過募集M1 型巨噬細(xì)胞放大ALA-PDT的療效［9］。

5-ALA-PDT 的療效與細(xì)胞內(nèi)PpⅨ的蓄積相關(guān)。對(duì)5-ALA-PDT 敏感的細(xì)胞系表達(dá)PEPT1（一種ALA攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），對(duì)5-ALA-PDT 耐藥的細(xì)胞系表達(dá)ABCG2（一種PpⅨ輸出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）［10］。腫瘤細(xì)胞更傾向于通過糖酵解途徑和乳酸發(fā)酵代謝（Warburg效應(yīng)）而不是氧化磷酸化［11］，導(dǎo)致鐵代謝異常和鐵插入錯(cuò)誤，PpⅨ到血紅素的通路中斷，致使腫瘤細(xì)胞中PpⅨ更多地蓄積。PpⅨ蓄積的原因可能為：腫瘤細(xì)胞特異性地?cái)z取較多量的5-ALA或線粒體內(nèi)的亞鐵螯合酶活性降低［12］；在腫瘤細(xì)胞中，由于Warburg效應(yīng)，為Fe3+還原為Fe2+提供的電子不足，導(dǎo)致PpⅨ無法轉(zhuǎn)化為血紅素［13］。

PDT 有效的主要原因包括：作為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素，休眠腫瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)化療藥物、放療不敏感，但有研究表明休眠腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出卟啉代謝增加和對(duì)5-ALA-PDT 敏感［14］；腫瘤微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，有學(xué)者提出5-ALA-PDT 對(duì)CAFs的活化具有抑制作用［15］；此外，PDT誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答將有助于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)［16］。

1.2 制劑類型 5-ALA 用于皮膚科疾病治療時(shí)，最常用的劑型是乳膏、凝膠，如SHI等［17］的研究中所使用的光敏劑是5%的ALA 乳膏。在一項(xiàng)病例報(bào)告中，研究者使用10%ALA 乳膏介導(dǎo)的PDT 成功治療1 例原位鱗狀細(xì)胞癌患者，隨訪一年無復(fù)發(fā)［18］。有學(xué)者使用10% ALA 凝膠介導(dǎo)的PDT 成功治療12 例軀干和四肢原位鱗狀細(xì)胞癌［19］。5-ALA 也有口服藥劑型，口服給藥后，5-ALA 在腸道吸收較快，隨后在胞質(zhì)內(nèi)攝取并代謝，啟動(dòng)酶促反應(yīng)，增加PpⅨ的積累。此外，5-ALA 的舌下含服劑型也用于治療口腔和咽部腫瘤的癌前病變。

1.3 治療方案 5-ALA-PDT 是通過PpⅨ的產(chǎn)生來發(fā)揮作用的，將5-ALA 與細(xì)胞共同孵育或直接將其作用于機(jī)體時(shí)，5-ALA 生成PpⅨ的效率不僅與孵育時(shí)間、給藥時(shí)間密切相關(guān)，而且受5-ALA 濃度、環(huán)境pH 影響。目前5-ALA-PDT 尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。FONTANA 等［20］研究了PDT 對(duì)膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞株的作用，發(fā)現(xiàn)5-ALA 低濃度和高濃度均不能產(chǎn)生有效的作用，在此研究中有效的最低濃度為125 μg/mL，最佳孵育時(shí)間為4～8 h，最佳的pH 為6.8 ～7.2；pH＞7.2時(shí)可能會(huì)存在5-ALA 聚集而導(dǎo)致活性喪失，pH 過低時(shí)則生成的PpⅨ過少，不足以起作用。5-ALA 用于熒光引導(dǎo)手術(shù)時(shí)，口服藥物后最佳的等待時(shí)間為3～4 h。5-ALA 用于治療皮膚科疾病時(shí)，涂抹藥物與光照的間隔時(shí)間在1～3 h。在SACHSENMAIER 等［21］的研究中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞系和腎癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞系暴露于相同劑量的5-ALA，結(jié)果浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞系凋亡，而腎癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞系衰老，表明不同的細(xì)胞系對(duì)5-ALA 的敏感性是不一樣的。

1.4 應(yīng)用情況 5-ALA-PDT 在臨床上已用于皮膚科疾病的治療，技術(shù)相對(duì)成熟，其在其他系統(tǒng)惡性疾病中的應(yīng)用目前還在基礎(chǔ)研究階段，但已經(jīng)取得了一定的成效。VERMANDEL等［22］驗(yàn)證了5-ALA-PDT用于最大腫瘤切除后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的可行性和安全性，可能通過靶向殺滅瘤腔內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞來降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。黏液纖維肉瘤是軟組織肉瘤的一種亞型，局部復(fù)發(fā)率高。有學(xué)者成功將5-ALA 腫瘤涂料和PDT 用于人黏液纖維肉瘤細(xì)胞系MUGMyx1，結(jié)果顯示，5-ALA 對(duì)惡性黏液纖維肉瘤細(xì)胞有選擇性熒光標(biāo)記和細(xì)胞毒性，同時(shí)保留了良性脂肪細(xì)胞［23］。研究者使用5-ALA-PDT 誘導(dǎo)了乳腺癌和肝細(xì)胞癌的細(xì)胞毒性和遺傳毒性，同時(shí)表明，它有可能通過增強(qiáng)致突變性來誘導(dǎo)DNA 損傷，抑制腫瘤細(xì)胞增殖［24］。還有研究顯示，5-ALA-PDT 在T 淋巴細(xì)胞白血?。ˋTL）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中可有效殺死腫瘤細(xì)胞而不損傷正常淋巴細(xì)胞，還可以去除標(biāo)準(zhǔn)化療或免疫治療后剩余的耐藥ATL 細(xì)胞，這表明PDT 可以與常規(guī)治療方式聯(lián)合應(yīng)用［25］。SCHWAKE等［4］也通過試驗(yàn)證實(shí)了5-ALA-PDT 在4 種兒童惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞系中的應(yīng)用效果。

上述結(jié)果表明，5-ALA-PDT治療惡性腫瘤有效，但5-ALA 的脂溶性差，這一缺陷限制了其通過細(xì)胞膜等生物屏障的能力，導(dǎo)致發(fā)揮出來的作用沒有達(dá)到預(yù)想的效果。為了解決這個(gè)問題，目前許多研究者致力于將5-ALA 進(jìn)行各種各樣的修飾、包裹、偶聯(lián)，進(jìn)一步增強(qiáng)PDT的作用效果。

2 5-ALA前體介導(dǎo)PDT的應(yīng)用

2.1 治療機(jī)制 為了克服5-ALA 的缺陷，許多ALA 的前體藥物被研發(fā)出來，以抵消ALA 本身的親水性，增強(qiáng)在生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性，并提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性［26］。根據(jù)光敏劑發(fā)揮作用的過程，將5-ALA-PDT 人為地劃分為三個(gè)步驟：5-ALA高效率地進(jìn)入機(jī)體、特異性地靶向腫瘤組織或細(xì)胞、在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為PpⅨ，進(jìn)而在光、氧的存在下發(fā)揮作用。5-ALA 前體藥物就是通過分別或聯(lián)合改進(jìn)這三個(gè)步驟來設(shè)計(jì)的，即增強(qiáng)5-ALA的滲透性、提高5-ALA的腫瘤特異性、加強(qiáng)PpⅨ生成的高效性。

增強(qiáng)5-ALA滲透性的最簡(jiǎn)單及最初研究的方法是對(duì)其基團(tuán)進(jìn)行修飾，親脂性酯如臨床批準(zhǔn)的甲酯（Metvix）和己酯（Hexvix）已被證明對(duì)增強(qiáng)ALA 攝取有效，但使用簡(jiǎn)單的ALA-酯在腫瘤特異性方面顯示出了劣勢(shì)。ALA-酯給藥后，在所有細(xì)胞類型中引起藥物的非特異性分布，這就引發(fā)了對(duì)5-ALA 的進(jìn)一步研究。解決水溶性藥物組織滲透性差問題的另一個(gè)方法是用脂溶性強(qiáng)的物質(zhì)包裹，而自然界廣泛存在的天然多糖（如殼聚糖、透明質(zhì)酸、藻酸鹽）就具有這個(gè)特性，目前臨床研究較多的是透明質(zhì)酸（HA）。HA 是人體中天然存在的組分，廣泛分布于身體組織、細(xì)胞內(nèi)液中，可通過不同途徑排泄，其具有生物相容性、快速溶解性、生物降解性［27］等優(yōu)點(diǎn)，這些特性使其能與5-ALA 結(jié)合進(jìn)而提高5-ALA 的滲透性。此外，增強(qiáng)組織滲透性的方法還有使用促滲劑、離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、生物誘導(dǎo)性藥物、主客體復(fù)合物等，但關(guān)于這些方面的研究還較少。

增強(qiáng)腫瘤特異性的一個(gè)有效方法是施加僅在腫瘤部位觸發(fā)治療效應(yīng)的外部刺激。許多研究者利用特異性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的抗原或受體，設(shè)計(jì)出了與受體特異結(jié)合的配體，將配體與5-ALA 通過各種方式組合，組合體就能特異性地到達(dá)腫瘤組織發(fā)揮作用。

PpⅨ的積累主要依賴于生成增多與消耗減少兩個(gè)途徑。生成增多主要依賴于上述兩個(gè)過程，即5-ALA 高效率地進(jìn)入機(jī)體且特異性地靶向腫瘤組織。PpⅨ的消耗途徑是其與Fe2+在亞鐵螯合酶的催化下合成血紅素。因此，可以從減少Fe2+的供給及抑制亞鐵螯合酶的活性出發(fā)來減少PpⅨ的消耗。

2.2 制劑類型 將5-ALA 與HA 組合制作成貼片，貼片與皮下注射針組裝成微針就可以對(duì)皮膚病變進(jìn)行治療。微針可穿透皮膚、角質(zhì)層的保護(hù)屏障，通過在皮膚中形成可逆性微通道，將5-ALA-HA 釋放入病灶處，HA 快速溶解，剩余5-ALA 發(fā)揮作用。且微針插入引起的疼痛極小，因?yàn)槲⑨樀挠邢薏迦肷疃?，不?huì)刺激皮膚中的神經(jīng)。

最近有研究者將5-ALA固定于納米級(jí)脂質(zhì)囊泡凝膠制劑中，形成BF-200 ALA 納米乳劑凝膠。納米乳劑BF-200可以增強(qiáng)ALA 對(duì)角質(zhì)層的穿透力，是惟一在美國(guó)獲批用于病灶和視野導(dǎo)向治療的光敏劑［28］。也有將5-ALA 與殼聚糖、線粒體靶向藥物偶聯(lián)形成的納米顆粒用于口腔癌小鼠模型治療的研究［29］。

為了減少光敏劑脫靶激活的不良反應(yīng)，研究人員將5-ALA 負(fù)載在等離子體雙金屬納米顆粒上，納米粒子上還負(fù)載有聚乙二醇以增強(qiáng)其生物相容性，負(fù)載特異性抗體以增強(qiáng)其靶向性。研究結(jié)果表明，合成的納米顆粒較游離5-ALA具有顯著的腫瘤殺傷作用［30］。

2.3 治療方案 5-ALA 前體藥物介導(dǎo)PDT 目前處于基礎(chǔ)研究階段，還未應(yīng)用于臨床。在這些研究中，研究人員首先通過各種方式制備、表征不同的前體藥物，然后將這些藥物做為實(shí)驗(yàn)組，游離5-ALA做為對(duì)照組作用于腫瘤細(xì)胞，檢測(cè)前體藥物的療效，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中需保持其他變量如光源、光照參數(shù)的恒定。另外也可以將藥物作用于不同的細(xì)胞類型以期擴(kuò)展應(yīng)用范圍。不同類型細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，故所得出的最佳實(shí)驗(yàn)方案也不盡相同。單獨(dú)的腫瘤細(xì)胞不足以模擬體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，有學(xué)者使用球狀腫瘤模型來模擬腫瘤微環(huán)境，但因?yàn)槿狈?xì)胞外基質(zhì)和免疫細(xì)胞，無法確定5-ALA 前體藥物介導(dǎo)的PDT 如何影響細(xì)胞間相互作用，因此需要進(jìn)一步的動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性?？傊?，針對(duì)不同的前體藥物、不同的細(xì)胞系，治療方案都有所區(qū)別。

2.4 應(yīng)用情況 ZHAO 等［31］在皮下小鼠腫瘤模型中驗(yàn)證了載5-ALA-HA 微針介導(dǎo)的PDT 的有效性，實(shí)驗(yàn)組（含ALA 0.61 mg）和對(duì)照組（含ALA 1.65 mg）的抑瘤率分別為97%、66%。另有研究人員制備得到5-ALA-HA 溶解微針（5-ALA@HAMN），其可以高效穿透皮膚屏障，溶解并將負(fù)載的5-ALA 釋放到腫瘤部位，達(dá)到比5-ALA 溶液更好的治療效果。此外，由于HA 的酸性和無氧環(huán)境，所制備的5-ALA@HAMN 在室溫下表現(xiàn)出很好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和活性［13］。

針對(duì)增強(qiáng)5-ALA 的腫瘤特異性，學(xué)者們進(jìn)行了如下探索。在一項(xiàng)研究中，研究者合成了一種新的肽靶向的5-ALA 樹突狀前體藥物，這種藥物在與歸巢肽連接的核心結(jié)構(gòu)上有9 個(gè)ALA 分子，可以靶向遞送至特定的腫瘤細(xì)胞類型［26］。葉酸受體（FR）在多種類型腫瘤細(xì)胞過表達(dá)［32］，納米粒子加入葉酸（FA），通過識(shí)別FR，增加了其選擇性靶向腫瘤組織的能力。AKBARZADEH 等［33］成功制備了氧化鉍納米顆粒（Bi2O3NPs），然后與5-ALA 和FA 偶聯(lián)，F(xiàn)A 通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的FR，介導(dǎo)FA-5-ALA Bi2O3NPs靶向人鼻咽癌細(xì)胞，納米粒子通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，顯著提高了PDT 的細(xì)胞殺傷作用。還有研究人員成功研制出兩性離子屏蔽肽保護(hù)的PLGLAG 靶向的ALA 前體藥物納米載體，PLGLAG 可被腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶2 識(shí)別并裂解，載藥的納米顆粒的ALA 攝取率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，光照射后活性氧生成增多，PDT效果更好［34］。

針對(duì)PpⅨ生成增多和消耗減少這兩條途徑，學(xué)者們對(duì)5-ALA 進(jìn)行表征加工，并取得一定成果。WANG 等［35］通 過 體 內(nèi) 外 實(shí) 驗(yàn) 表 明，其 研 制 的PB@PMO-5-ALA 可以通過增加PpⅨ和氧供應(yīng)的積累來增強(qiáng)對(duì)膠質(zhì)瘤的PDT 治療效果。已知腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽（GSH）濃度是正常細(xì)胞的2 倍以上，在一些耐藥腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)GSH 水平增加更加明顯，且細(xì)胞外區(qū)域的GSH 濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞內(nèi)區(qū)域?；谝陨咸攸c(diǎn)，有學(xué)者設(shè)計(jì)了一種GSH 反應(yīng)性5-ALA 衍生物（SA），SA 在酸性、中性和堿性條件下均表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性，在GSH 作用下能有效地釋放5ALA-OMe。SA 誘導(dǎo)的PpⅨ與細(xì)胞內(nèi)GSH 水平呈正相關(guān)，由于其高效的PpⅨ生成活性，SA 的光毒性增強(qiáng)［36］。有研究者將5-ALA與膽固醇天然前體角鯊烯共價(jià)偶聯(lián)，發(fā)現(xiàn)角鯊烯-ALA 納米顆粒在誘導(dǎo)人前列腺癌細(xì)胞PC3 和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞U87MG產(chǎn)生PpⅨ方面非常有效［37］。LI 等［38］通過共包封5-ALA和去鐵胺（DFO，鐵螯合劑）進(jìn)入膜融合脂質(zhì)體，成功制備了MFLs@5-ALA/DFO，其可快速與腫瘤細(xì)胞膜融合，進(jìn)行5-ALA 和DFO 共遞送。MFLs@5-ALA/DFO 能高效降低Fe2+水平，從而阻斷PpIX 向血紅素的生物轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)天然光敏劑的積累；此外，隨著Fe2+的減少，DNA 修復(fù)酶的活性也受到抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA 損傷難以修復(fù)，顯著增強(qiáng)了PDT 的治療效率。還有研究表明，羥基吡啶酮鐵螯合劑CP94及新型的羥基吡啶酮鐵螯合ALA 前體藥物AP218可通過降低細(xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)備，使PpⅨ形成血紅素的可能性降低，從而增加PpⅨ水平，腫瘤細(xì)胞對(duì)PDT 的效應(yīng)更大，這些效應(yīng)在人胎肺成纖維細(xì)胞MRC-5 和人上皮鱗狀癌細(xì)胞A431中得到驗(yàn)證［39］。

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、病死率逐年提高，現(xiàn)有的治療方式雖然有一定療效，但患者的生存結(jié)局并不十分理想。PDT的出現(xiàn)給常規(guī)治療手段效果不佳的患者帶來了希望。目前5-ALA-PDT對(duì)一些惡性腫瘤有顯著作用，尤其是皮膚腫瘤，但其脂溶性低、腫瘤特異性差的缺點(diǎn)限制了它在其他系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用。為了克服這一障礙，研究者研制出了一系列5-ALA 前體藥物，并在一些腫瘤細(xì)胞中證實(shí)了藥物的療效，這為PDT 的進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。然而，腫瘤細(xì)胞缺乏腫瘤微環(huán)境，不能模擬完整的機(jī)體，故PDT 的確切效果需要進(jìn)一步在動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證，這是未來的研究方向?，F(xiàn)有的光敏劑仍存在難以克服的問題，如不能穿透深層組織、脫靶釋放等，需要進(jìn)一步研究解決，這也是研究的難點(diǎn)。另外，也可以從光和氧這兩個(gè)因素著手增強(qiáng)PDT 效果，使PDT 在臨床上發(fā)揮更大的作用。