付高爽，馬雪顏，樊歡歡，姚鈺寧，郝同，托托，孔令博，曹克剛

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腦病科，北京 100007；2.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)腦病研究院，北京 100007）

中風病是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的第一大疾病，具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復發(fā)率的特點，給患者家庭和社會造成重大負擔[1]。缺血性中風是中風病最常見的類型，在中國占中風病的69.6%～70.8%[2]，對健康壽命損失年的貢獻居于首位[3]。醒腦靜注射液（以下簡稱醒腦靜）是治療缺血性中風常用的中藥注射劑，在中醫(yī)院、西醫(yī)院及院前急救中廣泛應用。雖然臨床研究表明其有較好的療效[4-7]，但在實際工作中許多醫(yī)師缺乏中醫(yī)知識，難免存在“辨病不辨證”的情況，這有悖于建立在中醫(yī)理論體系下的中成藥使用原則，容易發(fā)生不合理用藥現(xiàn)象。

如何縮減辨證環(huán)節(jié)，幫助臨床醫(yī)師快速篩選適應人群，明確中成藥的適應癥狀群是一種解決途徑。中成藥臨床適應癥狀群是以中醫(yī)病機為內(nèi)涵，癥狀、體征及現(xiàn)代醫(yī)學指征為表現(xiàn)，指導中成藥的合理使用的一種概念，是指在某疾病的某階段出現(xiàn)的2個或2個以上的一組癥狀、體征、理化檢查組合，它們相關且同時發(fā)生共同影響藥物療效，既包括適用情況，也包括不適用情況[8]。本研究以實際臨床數(shù)據(jù)為研究資料，探討醒腦靜治療缺血性中風的適應癥狀群，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 2015年1月—2017年12月因缺血性中風在東直門醫(yī)院住院并使用醒腦靜治療的患者住院記錄，由技術人員從信息系統(tǒng)后臺導出電子記錄。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 1）中醫(yī)診斷為“中風病”，西醫(yī)診斷為“腦梗死”“腦梗死急性期”“急性腦血管病”；2）處于中風病急性期；3）使用醒腦靜治療。

1.2.2 排除標準 1）西醫(yī)診斷為“急性腦血管病”，閱覽住院記錄后，判斷屬“腦出血”或“蛛網(wǎng)膜下腔出血”；2）主要臨床信息記錄不全，聯(lián)系上下文仍無法補充；3）因1次病程連續(xù)多次入院，保留第1次住院記錄，后面的記錄予以排除。

1.3 療效評價 對治療前后患者的神志、言語、肌力、感覺、平衡功能進行綜合評定，以觀察神經(jīng)功能整體改善情況。據(jù)此將療效分為4個等級：“治愈（功能缺損消失，無明顯不適）”“好轉(zhuǎn)（功能缺損減輕）”“未愈（功能缺損無變化或加重）”“死亡”。

1.4 信息采集

1.4.1 基本資料 人口學資料（性別、年齡、婚況、民族）；生命體征（體溫、脈搏、呼吸、血壓）；發(fā)病情況（時間、誘因）；既往病史（腦出血、高血壓、冠心病、心律失常、2型糖尿病、慢阻肺、支氣管哮喘、腎功能不全）。

1.4.2 四診信息 前期采用德爾菲法征求專家意見，初步篩選出71條四診信息，包括適應癥狀40條、不適應癥狀31條。

1.4.3 療效分組 依據(jù)療效評價標準，將“治愈”和“好轉(zhuǎn)”判定為有效組，“未愈”和“死亡”判定為無效組。

1.4.4 信息采集與評價 時點“基本資料”從入院記錄和首次病程中采集；“四診信息”從使用醒腦靜當日病程中采集；療效評價以出院當日情況對比使用醒腦靜當日情況作出；采集時點相應病程中缺失的信息，推至前或后1～2日的病程中采集。

1.5 數(shù)據(jù)錄入 采用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，由雙人平行錄入，對照電子住院記錄直接錄入數(shù)據(jù)庫。

1.6 質(zhì)量控制 1）人工逐份閱讀住院記錄，詳細提取數(shù)據(jù)；2）對照電子記錄直接錄入數(shù)據(jù)庫，防止二次錄入錯誤；3）數(shù)據(jù)庫錄入完畢，由專人進行一致性檢驗，對照住院記錄核實和修改，直到兩個數(shù)據(jù)庫完全一致。

1.7 統(tǒng)計分析 使用SPSS20.0軟件、R語言進行統(tǒng)計分析及可視化。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用非參數(shù)檢驗進行比較；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗進行比較；療效分組與條目間相關性采用二元Logistic回歸分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義，繪制列線圖將模型可視化。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 本研究共納入556例病例，其中治愈83例（14.9%），好轉(zhuǎn)322例（58.1%），未愈141例（25.2%），死亡10例（1.8%），經(jīng)計算有效組405例（73%），無效組151例（27%）。對人口學資料、生命體征、發(fā)病情況、既往病史進行分析，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1、表2。

表1 兩組基本資料比較（±s）

表1 兩組基本資料比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa。

名稱數(shù)據(jù)例數(shù)556年齡（歲） 體溫（℃） 脈搏（次/分） 呼吸（次/分） 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg）65.45±12.54 36.29±0.55 78.42±46.61 18.94±5.17 146.32±21.46 83.22±31.85

表2 兩組基本資料比較

2.2 四診信息分析 四診信息涉及癥狀、體征、舌脈、理化檢查等方面內(nèi)容，對條目進行頻數(shù)統(tǒng)計，見表3、表4。適應癥狀方面，“半身不遂”“膩苔”“弦脈”“影像學提示新發(fā)腦梗死”出現(xiàn)頻率較高，均超過了50%。有36例影像學未見新發(fā)病灶，但臨床表現(xiàn)仍支持急性腦梗死的診斷?！盎糜X”“呼吸急促”“洪脈”頻率為0，降鈣素原非常規(guī)檢查，相關數(shù)據(jù)缺失，未能納入分析。不適應癥狀方面，“白苔”頻率最高，占44.6%，“影像學提示伴有顱內(nèi)活動性出血”頻率為0。

表3 適應癥狀條目統(tǒng)計（例數(shù)=556）

表4 不適應癥狀條目統(tǒng)計

2.3 醒腦靜治療缺血性中風適應癥狀群篩選 將四診信息條目在有效組與無效組間進行χ2檢驗，為防止重要信息被刪除，以P＜0.1為篩選條件。篩選出17個對療效有影響的指標：言語謇澀或不語、反應遲鈍、困倦思睡、口苦、紅舌、黃苔、膩苔、滑脈、反復腦卒中、癡呆、C-反應蛋白升高、神疲、乏力、面色萎黃、少苔、弱脈、細脈，見表5。將這17個變量納入二元Logistic回歸分析，采用向前逐步回歸法剔除變量，篩選出5個對療效有影響的指標：紅舌、滑脈、神疲、面色萎黃、少苔，見表6。紅舌、滑脈的回歸系數(shù)為正值，代表其對療效起正向影響，即當具備紅舌、滑脈特點時，使用醒腦靜有效的可能性大；神疲、面色萎黃、少苔的回歸系數(shù)為負值，代表其對療效起負向影響，即當具備神疲、面色萎黃、少苔特點時，使用醒腦靜無效的可能性大。

表5 有效組與無效組間差異有統(tǒng)計學意義的條目

表6 適應癥狀群條目篩選結(jié)果

2.4 適應癥狀群結(jié)果可視化 利用R語言rms包將以上結(jié)果可視化為列線圖，見圖1。圖中各條目線段長度代表其對結(jié)局貢獻率的大小，取值為“0=否”或“1=是”分別對應“Points”線段的分值，各單項分相加后對應“Total Points”線段的總分，總分與“efficacy”對應，代表治療有效的概率。比如，當紅舌=是，得分為 56；滑脈=是，得分為 61；神疲=否，得分為72；面色萎黃=否，得分為65；少苔=否，得分為100?？偡譃?54，對應使用醒腦靜有效的概率＞0.85，推薦使用醒腦靜。

圖1 醒腦靜治療缺血性中風療效概率列線圖

3 討論

醒腦靜組方源于涼開之劑安宮牛黃丸，由麝香、梔子、郁金、冰片組成，具有“清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦”的作用。目前關于醒腦靜的適應證候研究較少，曾有研究探討醒腦靜對于不同證型急性缺血性中風的療效差異，結(jié)果顯示痰熱腑實證和風痰瘀阻證療效較好，而風火上擾證、氣虛血瘀證和陰虛風動證則療效不佳[9]。但許多用藥醫(yī)師不具備中醫(yī)辨證能力，難以分別患者是否適合用藥，導致了中成藥濫用的普遍現(xiàn)象。本研究立足于中醫(yī)病機內(nèi)涵，探討醒腦靜治療缺血性中風的適應癥狀群，將不易描述的證候以具體的癥狀組合表達出來，可以幫助臨床醫(yī)師篩選適應人群，也為其他中成藥的評價提供參考思路。

“癥狀群”一詞最早在1994年由加州大學舊金山分校的系統(tǒng)管理護理中心學院的癥狀管理小組提出[10]。Dodd等[11]以此為基礎將“癥狀群”定義為：當3個或3個以上同時出現(xiàn)的癥狀相互關聯(lián)時，它們被稱為癥狀群，集群內(nèi)的癥狀不需要具有相同的病因。而Kim等[12]將癥狀群定義為兩個或兩個以上并發(fā)癥狀的穩(wěn)定組合，這些癥狀彼此相關且獨立于其他癥狀或癥狀群集之外，可以有也可以沒有共同的發(fā)病機制。經(jīng)過20多年的發(fā)展，關于癥狀群中包含的癥狀個數(shù)、癥狀共存的時間、癥狀之間的潛在關系或機制仍沒有定論。而且大部分癥狀群的研究仍停留在癥狀集群的發(fā)現(xiàn)以及對患者功能狀態(tài)和生存質(zhì)量影響方面，對于疾病診斷、干預與治療尚缺乏指導性建議。中醫(yī)診病治病講求“病-癥-證-方”關系對應，這里面的“癥”即癥狀和體征的總稱，是人體疾病過程中表現(xiàn)出的各種現(xiàn)象，包括患者異常的主觀感覺、行為表現(xiàn)和醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)的異常征象[13]，在當今醫(yī)療體系下，還應包括臨床理化檢查指標?！鞍Y”是對病機和證候具象化的表現(xiàn)，是中醫(yī)診療的主要依據(jù)，這與現(xiàn)代醫(yī)學“癥狀群”的概念有著異曲同工之處。但是中醫(yī)針對特定癥狀群還能出具對應的處方以治療疾病，這比現(xiàn)代“癥狀群”更先進了一步。

中成藥本質(zhì)上是中醫(yī)理論指導下中藥材的配伍組合，其使用也不應背離中醫(yī)理論。面對中成藥濫用現(xiàn)象，有人提出通過“抓住癥”來實現(xiàn)合理用藥，找到最能提示根本證型的癥狀，進而針對性地用藥[14]。本團隊提出中成藥臨床適應癥狀群的概念，與此觀點有相似之處，希望尋找到與療效相關的癥狀組合，明確中成藥適用與不適用的情況，促進合理用藥[8，15-16]。在團隊前期工作中，曾以前瞻性設計研究了腦安滴丸治療偏頭痛的適應癥狀群，發(fā)現(xiàn)偏頭痛伴納差的患者有效性高，伴內(nèi)向性格、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛的患者有效性低[8]。本研究借鑒經(jīng)驗，以真實世界醫(yī)療數(shù)據(jù)為對象開展回顧性研究，通過規(guī)范的數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)篩選、統(tǒng)計分析，將真實世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實世界證據(jù)，達到了研究的目的，也證明了電子病歷是值得用于中成藥適應癥狀群研究的寶貴資料。

利用真實世界醫(yī)療數(shù)據(jù)開展研究屬于真實世界研究的范疇，在當前醫(yī)療行業(yè)中，電子信息系統(tǒng)已經(jīng)十分普及，各醫(yī)療機構積累了大量患者的人口學、疾病、治療等資料。這些都是對于患者情況的準確記錄，包含著龐大的有價值的信息，但搜集、整理、利用這些信息的過程有如從沙里淘金，需要合理的研究設計。真實世界研究代表一種新的研究方向，而非新的研究類型，沒有既定的研究模式和方法，研究者需要根據(jù)自己的研究目的加以探索，進行方案設計，才能挖掘出有價值的證據(jù)。