對一樁延續(xù)二十年知識產(chǎn)權(quán)案例的剖析

對于現(xiàn)代制藥業(yè)來說，任何新的基礎(chǔ)理論的進(jìn)步，都意味著新的靶點(diǎn)，新的藥物的研發(fā)。三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)，揭開了治療心絞痛的百年老藥硝酸甘油的作用機(jī)制： 硝酸酯類化合物被催化生成了一氧化氮，一氧化氮在“送信”的過程中又將三磷酸鳥苷（GTP）變成了環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。環(huán)磷酸鳥苷的增多會影響細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的分布，也就影響了細(xì)胞的膜電位，從而使平滑肌松弛，增加血流量，降低高血壓。環(huán)磷酸鳥苷的大量生成，可以促進(jìn)血管的擴(kuò)張，但在人體內(nèi)，這一物質(zhì)一般很快被一種當(dāng)時(shí)大家都知道的磷酸二酯酶（PDEs）所調(diào)控，分解為其他物質(zhì)。

這一機(jī)制的存在是為了維持人體內(nèi)的平衡，如果環(huán)磷酸鳥苷太多，就會造成血壓過低而引發(fā)人的休克。但是，如果是高血壓病人，那就另當(dāng)別論了，環(huán)磷酸鳥苷可是多多益善。自從三位科學(xué)家的研究被國際學(xué)術(shù)界承認(rèn)以后，世界上許多制藥公司幾乎同時(shí)都在進(jìn)行著他們的研究，希望將這一發(fā)現(xiàn)運(yùn)用于他們的新藥研制中，并且生產(chǎn)出一種新的治療心臟病的藥物。輝瑞公司作為世界上最大的跨國制藥公司之一，當(dāng)然也不想在這些研究中落到同行的后面，于是他們確定了一個(gè)研究計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃是將研制出一種新藥，這種藥主要是針對心臟動脈狹窄引起的心絞痛和降低人的血壓。

輝瑞公司認(rèn)定：研發(fā)新藥物的關(guān)鍵是開發(fā)一種PDEs抑制劑。研究證實(shí)，環(huán)磷酸鳥苷不具有任何成藥性，開發(fā)一種PDEs抑制劑是唯一選擇。化學(xué)家尼克·特萊特被輝瑞公司挑選負(fù)責(zé)這個(gè)項(xiàng)目的研發(fā)。他發(fā)現(xiàn)PDEs有5種不同的亞型，不是所有的PDEs都對環(huán)磷酸鳥苷有作用。經(jīng)過系列動物實(shí)驗(yàn)之后，在5種亞型中，發(fā)現(xiàn)PDE5是專門對環(huán)磷酸鳥苷起作用的酶。

1989年，輝瑞公司的科學(xué)家們開始在PDE5中篩選最適合的抑制劑，在眾多候選中選擇了編號為UK-92480的小分子化合物，即“西地那非”（Sildenafil）的前身，選擇它的原因是因?yàn)閁K-92480轉(zhuǎn)化成“西地那非”時(shí)不需要分離純化?！拔鞯啬欠恰庇?991年進(jìn)入了臨床研究階段。項(xiàng)目開始前，研究人員都信心滿滿，他們認(rèn)為“西地那非”不會直接產(chǎn)生一氧化氮，而是通過抑制環(huán)磷酸鳥苷降解的方式，作用于平滑肌細(xì)胞，可以減少因一氧化氮增多而帶來的副作用，還可以解決硝酸酯類化合物的耐受問題。

有關(guān)這項(xiàng)研究的科學(xué)解釋將會變得十分復(fù)雜，那是非常專業(yè)化的，我們只需要知道，“西地那非”是一種新型的混合檸檬酸鹽，主要功能是改善患者局部肌肉組織的血流速度，有效地?cái)U(kuò)張血管。由此可以發(fā)現(xiàn)，這種研究與三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)，存在著某種聯(lián)系，從某種意義上說，也可以認(rèn)為是對一種學(xué)術(shù)成果的臨床應(yīng)用。在世界各地，輝瑞公司建立了許多藥物研究機(jī)構(gòu)，有關(guān)“西地那非”的研究以及臨床試驗(yàn)，輝瑞公司把它設(shè)在英國肯特郡的一個(gè)海邊的小鎮(zhèn)，輝瑞公司早先在這兒投入了大量的資金，建立起了輝瑞公司歐洲藥物研究中心。尼克·特萊特和他的研究小組，在這兒招募了300名有心臟疾病的患者，接受臨床“西地那非”的藥物試驗(yàn)。

在此之前他們已經(jīng)進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明“西地那非”對心肌局部組織的血流速度、擴(kuò)張血管確實(shí)有一定的作用。他們向輝瑞公司總部呈送了一份報(bào)告，很快得到了用于臨床試驗(yàn)的指令。一般情況下，一種新藥開始用于臨床，便說明這項(xiàng)研究工作最后階段的到來。

為此整個(gè)研究小組成員都非常興奮，接到指令的當(dāng)天晚上，他們甚至聚在一起開了一個(gè)小型的party，攻關(guān)小組的所有成員甚至把他們的太太和女朋友都帶來聚在一起，喝香檳慶祝。結(jié)果是，一期臨床試驗(yàn)表明：“西地那非”口服以后吸收特別快，大約一個(gè)小時(shí)就可以達(dá)到血藥濃度的峰值，但他們驚奇地發(fā)現(xiàn)藥物的利用率一半都不到，其療效與治療心絞痛的一線藥物——硝酸甘油相比，弱得不是一點(diǎn)點(diǎn)。

無論是特萊特，或者是小組中的其他成員，都不愿相信他們的運(yùn)氣是這樣差，用了多年的時(shí)間，花去了數(shù)千萬美元研究出來的成果，效果不佳。隨著臨床試驗(yàn)的深入，特萊特的心情更加沉重起來，事情確實(shí)有點(diǎn)不妙，藥物反應(yīng)在動物的身上比較明顯，但用在人的身上幾乎沒有太大的變化。一開始還懷疑是受試者存在著抗藥性，但是如果說300個(gè)試驗(yàn)對象全部具有抗藥性，那就只能說明一個(gè)問題，這種藥對人根本不起作用。

后來還有媒體披露說，它的副作用甚至讓受試者產(chǎn)生過危險(xiǎn)。特萊特面臨著一種十分艱難的抉擇，他是項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，這種抉擇當(dāng)然由他來決定，他給輝瑞公司總部寫了一份詳細(xì)的報(bào)告，在他看來早點(diǎn)結(jié)束試驗(yàn)，便是為公司節(jié)約一大筆開支。

輝瑞公司總部的決定很快就到了：立即停止試驗(yàn)。

“西地那非”作為治療心血管疾病的藥物，它的臨床試驗(yàn)以失敗告終。1991年4月那個(gè)春天的早晨，特萊特走進(jìn)英國肯特郡那個(gè)小鎮(zhèn)輝瑞公司研發(fā)中心的那座美麗的海邊建筑，所有招募的受試者也都被通知到了這兒。從大門到樓上的會議室距離并不是很長，但那段路特萊特走得太沉重，好像每向前邁一步都要付出比以往更多的力氣，特萊特完全是一副失敗者的心情。

“整個(gè)研發(fā)過程明顯已經(jīng)到了窮途末路的地步?！睋?jù)輝瑞公司的化學(xué)研究員大衛(wèi)·布朗回憶，當(dāng)時(shí)所有研究人員都沒有參加新藥研制項(xiàng)目審查會，“我們當(dāng)時(shí)離失敗如此之近，以至于大家甚至都可以嗅到大勢已去的味道，很多人不愿意面對，所以沒有去參加會議。”

終于來到了會議廳，里面已經(jīng)坐滿了人，特萊特已經(jīng)能夠聽到人聲鼎沸。特萊特走到主席臺上坐了下來，看了看下面坐滿的幾百人，都是老人，特萊特與他們中間的許多人都十分熟悉，由于這次臨床試驗(yàn)，他曾經(jīng)多次與這些人交談過，了解他們的資料和試驗(yàn)反應(yīng)。他們當(dāng)中男女差不多各一半，年齡都是60多歲，都是多年的心臟動脈狹窄患者，由于血管供血量不足，他們常常會出現(xiàn)心絞痛的癥狀。特萊特當(dāng)然知道這種疾病給人們帶來的痛苦，也非常清楚面前這些老人，對他試驗(yàn)的結(jié)果充滿了期待。

特萊特不得不開口了，首先他說：“非常抱歉！”他聲音低沉地宣布說，“我知道這是一個(gè)令人沮喪的消息，但是我不能不向諸位宣布，公司昨天已經(jīng)正式通知我，停止對‘西地那非’的臨床試驗(yàn)。由于‘西地那非’沒有給各位帶來理想的效果，所以我們不得不中止試驗(yàn)。這次研究工作暫時(shí)結(jié)束了，謝謝諸位的配合，希望你們將以前發(fā)給你們的藥物全部上交上來，我們要回收?！碧厝R特的話音剛落，一位胖老頭就站起來大聲說：“我們不在乎是不是繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，但是我們希望繼續(xù)得到這種藥?！?/p>

“為什么？你不是說它不起作用嗎？”特萊特十分吃驚。

“是的，它對我的心臟看起來不起作用，”這位72歲的男子指著自己的褲襠，“但是對我的這兒起作用?！比巳褐蓄D時(shí)爆發(fā)出一陣哄堂大笑。在嚴(yán)肅的科學(xué)實(shí)驗(yàn)中，這真是少見的一幕。這位叫鮑勃的心臟病患者，有點(diǎn)不好意思地說：“我每次吃了這個(gè)藥，都覺得有些沖動，不信，您可以去問我的妻子，她能夠給您肯定的答案?！比藗冇质且魂嚭逍Α＿@番對話讓特萊特驀然想起負(fù)責(zé)臨床研究的科學(xué)家麥克·阿倫此前提到過，但并沒有引起團(tuán)隊(duì)重視的一個(gè)副作用報(bào)告：研究人員讓一些受試者連續(xù)服藥，觀察“西地那非”的藥代動力學(xué)。其中服用較高劑量的受試者，出現(xiàn)了陰莖勃起次數(shù)增多的現(xiàn)象。

但是由于受試者比較年輕，對于那些有高血壓、糖尿病的老年勃起功能障礙患者，是否可以起到作用是個(gè)未知數(shù)，再者他們是研究治療心臟病的藥，勃起功能障礙是屬于泌尿科范圍的，所以，沒有引起他的重視，只是把它當(dāng)作副作用進(jìn)行了記錄。

聽到鮑勃的一番話，一束挽救項(xiàng)目的希望之火在特萊特心中重新燃起。他立即通知研究小組所有成員歸隊(duì)，對受試者進(jìn)行了一次廣泛的專項(xiàng)調(diào)查后，項(xiàng)目組正式向輝瑞公司決策層建議轉(zhuǎn)換賽道，抽調(diào)泌尿科專家參與試驗(yàn)，以治療男性ED為方向，來開發(fā)這種藥物。雖然沒人能預(yù)測這導(dǎo)致陰莖勃起的副作用會是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，但輝瑞公司不希望此前投入的研發(fā)經(jīng)費(fèi)打水漂，做了一個(gè)絕對不會后悔的決定，迅速充實(shí)了研發(fā)隊(duì)伍，增加了泌尿科專家，仍以特萊特為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，繼續(xù)研究“西地那非”對男性勃起功能治療的試驗(yàn)。精明的輝瑞公司，立即注冊了“西地那非”在治療ED上的專利。

這個(gè)副作用成了這個(gè)團(tuán)隊(duì)的救命稻草?！拔鞯啬欠恰钡呐R床試驗(yàn)就此轉(zhuǎn)向。為了證明“西地那非”治療ED的機(jī)制，輝瑞公司的研究人員假設(shè)陰莖海綿體的平滑肌中也存在PDE5，當(dāng)性興奮時(shí)，陰莖的血管內(nèi)皮釋放一氧化氮，產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，“西地那非”阻止了cGMP降解，從而放松陰莖海綿體的平滑肌，使里面的血管充盈，達(dá)到勃起的效果。

隨后進(jìn)行的體外陰莖組織測試，證實(shí)了這一假設(shè)。但有一點(diǎn)，當(dāng)病人不夠興奮時(shí)，無法刺激產(chǎn)生一氧化氮，即使是口服“西地那非”也不能使陰莖勃起。1994年5月，進(jìn)行了有限的二期臨床試驗(yàn)，12個(gè)勃起功能障礙的患者參與試驗(yàn)，其中有10個(gè)患者僅服用“西地那非”一次之后，勃起功能就有了很大改善。而12個(gè)服用安慰劑的受試者，只有2人反應(yīng)有效果。顯然，這是一個(gè)美好的開端。開始進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)時(shí)，一個(gè)突出的問題擺在了研發(fā)小組面前：沒有足夠的藥物來進(jìn)行試驗(yàn)！以原有方法生產(chǎn)的藥物根本不能滿足試驗(yàn)所需，迫切需要一個(gè)新的合成路徑才行。這回該化學(xué)家登場了。1995年4月，以鄧恩為首的研發(fā)小組發(fā)明了一個(gè)新的合成路徑，僅僅用了13個(gè)星期就把“西地那非”的產(chǎn)能從10g放大到了1000kg。

輝瑞公司立即申請了一個(gè)專利，來保護(hù)這種新的合成工藝。

說到鄧恩，他16歲就輟學(xué)進(jìn)入一家化工廠工作。1984年，他辭職來到帝國理工學(xué)院讀書，師從里斯教授，開始了自己真正的化學(xué)研究。正是這種先實(shí)踐、后理論的特殊經(jīng)歷，使得他在工作中極具自主性和創(chuàng)新力，從而在極短的時(shí)間內(nèi)，完成了對“西地那非”生產(chǎn)技術(shù)的革新?？紤]到該藥物的特殊性與私密性，負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的奧斯特羅，將測試場景放到了受試人的家里。患者以日記的形式，記錄勃起效果及伴侶的滿意度。必要時(shí)，伴侶也同題作文，作為備用結(jié)果。從1994年9月至1995年2月進(jìn)行的第一系列主要臨床試驗(yàn)是雙盲實(shí)驗(yàn)，來自英國、法國、挪威和瑞典四國的共300個(gè)人參與。

反饋結(jié)果好得幾乎令人難以置信：在50毫克劑量下，使用“西地那非”的88%的病人報(bào)告提高了勃起功能，使用了安慰劑的病人，只有39%的報(bào)告有此效果。在隨后的標(biāo)記公開的225名患者參與的研究中，87%的病人認(rèn)為他們的勃起功能提高了，90%的病人希望繼續(xù)治療研究。這里需要說明一點(diǎn)，“西地那非”并非對于每一個(gè)人都有效。在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，按照管理規(guī)定，要求病人將在臨床試驗(yàn)中未用完的藥片上交。但是，這一次，幾乎所有的受試者都拒絕上交沒用完的藥片，“哦，我把它們沖到馬桶里了?！敝?997年，輝瑞公司馬不停蹄地進(jìn)行了系列臨床試驗(yàn)，針對不同原因引起的ED，不同劑量的“西地那非”是否有效，單次服藥和非單次服藥的區(qū)別，分別進(jìn)行了研究。結(jié)果令人欣喜，“西地那非”對不同原因?qū)е碌腅D都有比較好的療效。

1998年初，精明而充滿商業(yè)頭腦的輝瑞公司將“西地那非”治療ED的試驗(yàn)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的同時(shí)，也向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了注冊申請，并很快于同年3月份獲批，以商品名“Viagra”在美國進(jìn)行銷售。9月份獲得了歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，作為ED患者的第一個(gè)口服治療藥物?！癡iagra”由Vigor與Niagara兩個(gè)英語單詞合成，Vigor意為“強(qiáng)壯”， Niagara就是舉世聞名的尼亞加拉大瀑布，合起來的語意為“精力強(qiáng)壯如同澎湃的瀑布”。特萊特曾經(jīng)用一個(gè)上下水的比喻，來解釋“西地那非”的作用機(jī)理：那就是一氧化氮（NO）是水龍頭，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）就是水，而磷酸二酯酶（PDEs）則是一個(gè)開著的排水口。

對正常人來講，性刺激可以將水龍頭打開，放水的速度很快，即使排水口開著，排水的速度也不能將浴缸抽干。這樣，浴缸就可以迅速填滿?？蓪τ贓D患者來說，情況就不妙了。水龍頭出水很小，排水口卻大開著。這樣，浴缸里就留不住水。與其將水龍頭開到更大，還不如將排水口關(guān)上，這樣，水不就很快蓄滿了嗎？“西地那非”的作用就是抑制了磷酸二酯酶（PDEs），關(guān)閉了這個(gè)“排水口”，從而起到了治療作用。在沒有性刺激時(shí)，“西地那非”是不起效的，這對患者來說絕對是一個(gè)革命性的好消息，他們當(dāng)然不愿意自己不想洗澡的時(shí)候，“浴缸”突然滿了。

但革命性往往具有破壞性的另一面。

從“西地那非”的研制過程中就可以看到，這個(gè)藥物的最初目標(biāo)是擴(kuò)張血管，擴(kuò)大血流量，從而治療心臟病。只不過被上帝之手輕輕一撥，原本瞄準(zhǔn)心臟的“西地那非”之箭，卻不偏不倚地射中了全世界男人最軟弱的臍下三寸。因此，從理論上說，這個(gè)藥品最大的副作用也是最危險(xiǎn)的，就是一旦與硝酸甘油同時(shí)服用，因?yàn)槎呔哂蓄愃频淖饔脵C(jī)制，可能導(dǎo)致血管擴(kuò)張的藥效疊加并長時(shí)間保持，造成血壓嚴(yán)重下降，從而使患者中風(fēng)、猝死?！癡iagra” 1998年3月27日在美國上市，其原裝說明書就曾提醒，不要把這種藥品開給那些正在服用控制心絞痛和高血壓的硝酸甘油的病人，二者混合服用時(shí)進(jìn)行性活動具有危險(xiǎn)性。但顯然一開始輝瑞公司在這一點(diǎn)上做得是不夠的，它并未提及，或者說輝瑞公司自己也不知道，這種藥物對于那些患有嚴(yán)重心臟病或最近發(fā)生過心臟病或中風(fēng)的男人危險(xiǎn)性有多大。招致了有關(guān)專家和美國媒體的批評和指責(zé)，進(jìn)而將批評的矛頭指向了批準(zhǔn)“Viagra”迅速上市的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）。

死亡病例很快就發(fā)生了。

“Viagra”明顯的副作用，在臨床試驗(yàn)階段就被發(fā)現(xiàn)：志愿者普遍反映，存在著輕微的頭痛或者頭暈，個(gè)別受試者反映，在服藥后一小時(shí)左右，出現(xiàn)視力輕微的模糊。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），在批準(zhǔn)“Viagra”上市約兩個(gè)月后，公布了第一例死亡事件，一位服用此藥的62歲男子死于心臟停搏。到了7月1日，F(xiàn)DA已收到77例死亡報(bào)告。在此之前，有關(guān)服用“Viagra”后死亡的病例，已在各大報(bào)紙上陸續(xù)被公布了出來，其曝光率甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于處在性丑聞事件之中的美國總統(tǒng)克林頓。

正是因?yàn)檫@些死亡病例的報(bào)道，輝瑞公司的股票開始降溫，“Viagra”的銷售量也開始下降。對于輝瑞公司更大的打擊還是他們的全球推廣計(jì)劃受阻，一些國家原準(zhǔn)備批準(zhǔn)進(jìn)口“Viagra”，但被那些死亡報(bào)道給嚇壞了，宣布延遲對“Viagra”的認(rèn)證工作。

公民衛(wèi)生研究組織也向FDA提出要求，敦促輝瑞把“Viagra”的注意事項(xiàng)寫得更嚴(yán)格一些。在扯皮了4個(gè)月之后，輝瑞公司發(fā)布了新的公告，在這份新的注意事項(xiàng)中終于有了強(qiáng)烈的警告。它告訴醫(yī)生們，“Viagra”未對有嚴(yán)重心臟病的病人進(jìn)行試驗(yàn)，因此該藥物在這一人群中的使用安全性不詳。

截至當(dāng)年11月已被證實(shí)的130例猝死案例中，有16例是在同時(shí)服用硝酸甘油時(shí)發(fā)生的，但硝酸甘油無法解釋另外114例死亡。另有數(shù)百例報(bào)告，服藥男子雖未死亡，“但在服用‘Viagra’后產(chǎn)生使身體衰弱的副作用”。當(dāng)月輝瑞公司發(fā)至15萬名醫(yī)生的一封名為“親愛的醫(yī)生”的信中，有了更緊急的警告，它告誡醫(yī)生們說：“據(jù)報(bào)告，嚴(yán)重的心血管病發(fā)作與‘Viagra’的使用有關(guān)。”但同時(shí)輝瑞公司又在其他場合分辯說，藥品是在指定一組病人而排除其他所有病人的臨床試驗(yàn)中研發(fā)的，往往直到被公眾普遍使用時(shí)，才會發(fā)現(xiàn)可能是致命的副作用。它還聲稱，“Viagra”并非問題所在，問題在性愛，“性愛能加重一個(gè)有病的心臟的負(fù)擔(dān)”。

輝瑞公司擠牙膏般地升級警告級別和王顧左右而言他式的辯解，激起了一些媒體和業(yè)內(nèi)人士的批評。有人說，向市場快速投放一種藥物等于進(jìn)行一次無法控制的大試驗(yàn)，其中最先用藥的100萬人等于是做試驗(yàn)用的小白鼠。這些批評直指輝瑞公司為了快速搶占市場而“摻水”“Viagra”的安全性警告，也質(zhì)疑了FDA的所謂“新政”——在美國國會一再施壓要它“更快地批準(zhǔn)藥物”的情況下， FDA對“Viagra”大開綠燈，從申請到核準(zhǔn)到進(jìn)入藥房，其間只有6個(gè)月時(shí)間。人們普遍懷疑，F(xiàn)DA能在如此短的時(shí)間里，仔細(xì)審查了這個(gè)藥物的各項(xiàng)安全指標(biāo)。

于是第一例控告輝瑞公司的訴訟就發(fā)生了。

1998年7月17日，一名叫作帕德拉的63歲男人，自稱自己在服用“Viagra”之后差點(diǎn)死去，因此向紐約地區(qū)巡回法庭提出控訴，要求輝瑞公司賠償其各項(xiàng)損失，總計(jì)8500萬美元。帕德拉請的律師本杰明，是紐約地區(qū)一位非常著名的律師，他以后也成了一位專門與輝瑞公司因“Viagra”副作用而打官司的律師。本杰明說，他非常仔細(xì)地研究了有關(guān)情況，因此接受了代理這樁官司。

本杰明說，據(jù)帕德拉先生介紹，他只有輕微的陽痿現(xiàn)象，

后來從廣告中得知“Viagra”對男人這方面的能力有幫助，于是便找了自己的醫(yī)生。醫(yī)生對他進(jìn)行過心血管方面的檢查，證實(shí)他沒有心臟病，便給他開了“Viagra”。第一次使用幾個(gè)小時(shí)之后，他便有了一種像患了流感的癥狀，頭昏、胸悶、流鼻涕以及渾身無力，一開始就以為是感冒，堅(jiān)持到了第5天感覺再也堅(jiān)持不下去了，便去看了自己的醫(yī)生，診斷的結(jié)果證實(shí)他處于心肌缺血狀態(tài)，并且情況比較嚴(yán)重，導(dǎo)致了心肌梗塞，需要立即住院治療。

經(jīng)過了8天的治療之后，他才離開醫(yī)院，從此再也不敢服用“Viagra”。本杰明因?yàn)榇怼癡iagra”官司，由于媒體的報(bào)道名聲大噪。在第一樁官司還沒有結(jié)果的時(shí)候，又有一位準(zhǔn)備起訴輝瑞公司的人找到了本杰明，她是一位寡婦，她的丈夫才57歲，因?yàn)閮纱畏谩癡iagra”，結(jié)果心臟病突然發(fā)作而死亡。本杰明立即接下這樁官司，再次把輝瑞告上法庭。

輝瑞公司的律師與本杰明，在法庭上進(jìn)行了激烈的辯論，雙方都據(jù)理力爭。接著第三位訴訟人又來找本杰明，這是一位汽車推銷員，他說，自己在服用“Viagra”兩小時(shí)后開車外出，眼前突然出現(xiàn)了一片藍(lán)色斑點(diǎn)，使他大為恐慌，導(dǎo)致汽車失控，在連續(xù)撞壞兩部汽車后，又撞到了一棵樹才停下來。這次車禍導(dǎo)致他頭頸等多處受傷。本杰明抓住了輝瑞公司沒有在藥品說明書上警示說明服用“Viagra”后不能駕駛，因此，向輝瑞公司提出巨額索賠。

后來又有了第四起，據(jù)悉到1998年7月，輝瑞公司就收到7樁類似訴訟。幾乎全世界都清楚，美國人喜歡打官司，即使沒有充分的理由，也很想打幾場官司，何況輝瑞公司還給了他們這樣和那樣的由頭。消費(fèi)者告贏生產(chǎn)者而獲得巨額賠償?shù)陌咐诿绹簧伲瑥倪@一點(diǎn)來看，對于輝瑞公司來說確實(shí)是麻煩不少，至少可以說明這一問題的嚴(yán)重性。

但，在美國那繁復(fù)的法律程序中，要想打贏一場官司也不那么容易。本杰明就對媒體說，他不知道這些官司什么時(shí)候才可能有一個(gè)了結(jié)，但據(jù)他的經(jīng)驗(yàn)看來，如果能在三年之內(nèi)有結(jié)果，那已經(jīng)是快得驚人了。他說，要想跟輝瑞這樣的大型跨國公司打官司，并不是一件容易的事，不僅需要勇氣，更需要金錢，因?yàn)楦x瑞這樣的公司作對，那簡直就像跟一個(gè)國家作對，因?yàn)樗麄兊暮竺嬗袕?qiáng)硬的靠山。本杰明毫不隱瞞自己的觀點(diǎn)，他認(rèn)為美國食品藥品監(jiān)督管理局，也就是FDA，就是站在制藥工業(yè)后面的那座靠山。

表面上看，美國食品藥品監(jiān)督管理局似乎是在維護(hù)所有美國患者的利益，但實(shí)際上，他們始終都是制藥工業(yè)的忠實(shí)走狗。本杰明是否言過其實(shí)，由美國人去判斷。但，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），在批準(zhǔn)“Viagra”迅速上市這一點(diǎn)上，始終遭人詬病。

可有一點(diǎn)，本杰明說的是事實(shí)，關(guān)于美國患者或死亡患者家屬狀告輝瑞公司的新聞，當(dāng)年媒體有大篇幅的報(bào)道，可事隔多年后的今天，我在寫作此書時(shí)，一直查不到這些官司的最后結(jié)果。不知道是患者勝訴了，還是輝瑞公司勝訴了。這也是一個(gè)很有意思的現(xiàn)象。

當(dāng)然，隨著“Viagra”大賣，挖到金礦的輝瑞公司及時(shí)補(bǔ)課，最終完整了所有副作用、禁忌癥等安全性描述。但遺憾的是，不少同樣急著為性生活補(bǔ)課的病人，依然無知無畏地挑戰(zhàn)生命禁區(qū)。據(jù)一份醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，每年疑似服用“西地那非”致死發(fā)生率約為0.0196%。

作為一種藥品，它可能是目前治療男性性功能障礙最有療效的藥物，但它并不完美。它幫助人們獲得健康，但它并不是健康本身。”一氧化氮研究領(lǐng)域里的帶頭大哥之一穆拉德，這樣評論“西地那非”。他認(rèn)為，從“西地那非”的工作機(jī)理來看，防范這些副作用的唯一方法就是減少服用劑量，但減少劑量就會減少功效，這又是一對矛盾，對于那些盲目地想增強(qiáng)自己性能力的人，尤其危險(xiǎn)。所以，唯一的控制辦法就是在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下安全用藥，并且謹(jǐn)遵醫(yī)囑。

但瑕不掩瑜。相比之前的原始古怪、效果不彰、有失體統(tǒng)的治療方法，事前口服一個(gè)片劑就一解難言之隱，讓一大部分ED患者享有“體面有尊嚴(yán)的性行為”，“Viagra”當(dāng)?shù)闷稹?0世紀(jì)最受關(guān)注的藥物”之譽(yù)。但在2006年，美國權(quán)威科技雜志《連線》列出現(xiàn)代社會十項(xiàng)轟動全球的偶然發(fā)明和發(fā)現(xiàn)，“Viagra”竟然名列第一，這就有點(diǎn)強(qiáng)刷榜單、刻意造星的嫌疑了。

的確有各種各樣的版本，賣力地演繹“西地那非”的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)“美麗的偶然”，這些“偶然”的版本里面，因?yàn)榇┎逯愃苹ㄟ呅侣劦牟豢擅枋龅某錆M戲劇性的所謂細(xì)節(jié)，而為大眾津津樂道。在原研藥領(lǐng)域，因?yàn)榕既坏臋C(jī)會而產(chǎn)生偉大的藥品，多有記載，讓人感嘆科學(xué)進(jìn)步之艱難。因?yàn)閺囊粋€(gè)重要的基礎(chǔ)理論突破，到一個(gè)偉大的產(chǎn)品問世，并沒有一個(gè)必然成立的邏輯，其中充滿不確定性。

但仔細(xì)梳理“西地那非”研發(fā)的客觀過程，我們會發(fā)現(xiàn)：所謂的“偶然”，是傳播者把輝瑞公司在投入一部分人力財(cái)力研發(fā)心血管新藥碰壁后，主動把研究方向轉(zhuǎn)向抗ED藥物后，所取得的臨床效果和細(xì)節(jié)場景，美化為切換賽道之前的“故事”了。簡單地講就是，早在1991年輝瑞公司已經(jīng)初步定型“西地那非”了，也就是說這個(gè)藥物事實(shí)上已經(jīng)被研發(fā)出來了，只不過首期臨床試驗(yàn)很快證明，他們預(yù)設(shè)的當(dāng)時(shí)最熱門的市場前景也是最好的心血管藥物的方向是錯(cuò)誤的。

要說偶然，最多也就是在新藥研制項(xiàng)目審查會上，受試者不經(jīng)意間說出了“西地那非”的助性副作用，從而給研究人員開啟了新的思路。這一點(diǎn)，我也感到奇怪。在臨床試驗(yàn)期間，是要嚴(yán)格記錄受試者各項(xiàng)反應(yīng)的，為什么這么大的“副作用”，沒有引起一個(gè)研究者的重視，直到要下馬了，才被受試者提醒？這是失職呢，還是新發(fā)現(xiàn)？

就是這個(gè)“偶然”也要打一個(gè)折扣。

眾所周知，原研藥研發(fā)是一個(gè)“雙10”超級工程，即研發(fā)投入超過10億美元，研發(fā)周期超過10年時(shí)間。很難想象，號稱在“Viagra”上花費(fèi)了19億美元的輝瑞公司會在首期臨床試驗(yàn)后就讓整個(gè)項(xiàng)目爛尾。之所以舉行新藥研制項(xiàng)目審查會，本就是為了征集線索，尋找新的突破口。

既然“西地那非”在抗ED上的療效如此明顯，這條線索幾乎必然會被竭盡全力為項(xiàng)目護(hù)航的研究人員抓住的。即使審查會沒有收獲，從首期臨床試驗(yàn)失敗的陰影里走出來的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，在重新設(shè)計(jì)研發(fā)路線時(shí)，也很有可能踏上抗ED新藥之路。

此前，已有數(shù)篇博士論文探討過一氧化氮與勃起的關(guān)系。一氧化氮研究領(lǐng)域的鼻祖之一伊格納羅，更是在1991年撰寫了一篇相關(guān)論文，發(fā)表在大名鼎鼎的醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。他的論文，輝瑞公司的研究團(tuán)隊(duì)不可能視而不見。

伊格納羅講的這一段逸聞廣為人知：

1991年，我就一氧化氮對勃起的作用進(jìn)行研究所取得的成果在一家雜志上首次發(fā)表。同事們提醒我說，這篇文章會搞得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，而且你還會接到許多電話。但是我不相信。在那篇文章發(fā)表的當(dāng)天，早晨5點(diǎn)我就接到了第一個(gè)電話，是一位電視臺記者要求采訪我。我不得不拒絕這次采訪，因?yàn)槲夷赣H經(jīng)常看那個(gè)頻道的節(jié)目，如果她看到自己的兒子正在大談陽痿問題，一定會感到難為情，從而引發(fā)一場風(fēng)波。過了幾天，我接受了一家日報(bào)記者的采訪，有關(guān)我這一發(fā)現(xiàn)的消息便傳開了。一家報(bào)紙發(fā)表了一幅插圖，表現(xiàn)了一男一女在床上玩一個(gè)很大的一氧化氮玩具。我家的一位朋友看到后復(fù)印一份給了我母親，果然不出我所料，她非常生氣。而我卻相反，覺得這件事很好玩。

1992年《科學(xué)》雜志的報(bào)告也明確指出，一氧化氮為陰莖勃起的生理介質(zhì)。而且，1990年初，已經(jīng)有其他公司開發(fā)出了與“西地那非”同一家族的PDE1抑制劑，用于治療勃起功能障礙。但是這個(gè)藥物有個(gè)硬傷，就是需要進(jìn)行陰莖注射治療，這讓很多人無法接受。相比較而言，從PDE5抑制劑轉(zhuǎn)化而來的“西地那非”，可以制成片劑口服，這在成藥性方面就具有了壓倒性的優(yōu)勢。

事實(shí)上，從1992年到1994年，輝瑞公司都在評估抗ED藥物的市場潛力。根據(jù)第三方調(diào)查，超過40歲的男人，每20人中有1個(gè)人有不舉的苦惱。這是個(gè)很保守的數(shù)據(jù)，因?yàn)橹委煼桨柑偾衣浜?，許多有勃起障礙的男人并不愿意說出自己的秘密。

輝瑞公司最后認(rèn)定：僅僅在美國，估計(jì)就有3000萬目標(biāo)人群。這是一個(gè)并不亞于心血管藥物的藍(lán)海市場。由此，輝瑞公司的專項(xiàng)研發(fā)戰(zhàn)車，迅速擺脫了心血管病藥物的路徑依賴，快速轉(zhuǎn)向至抗ED藥物的賽道之上。

之所以媒體會如此賣力地炒作“Viagra”的偶然性，很大程度上是因?yàn)檫@個(gè)藥物所對癥的疾病的特殊性。戲劇性的故事使之蒙上一層極具傳播效果的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)與曖昧的戲謔相混合的神秘色彩。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，圍繞著“Viagra”，人們創(chuàng)造了超過10億個(gè)成人玩笑。從產(chǎn)品品牌推廣的角度，營銷手法花樣百出的輝瑞公司當(dāng)然樂見其成，或者根本就是輝瑞公司的花式策劃——有“傳奇”加持的“神藥”“Viagra”，果然在最短的時(shí)間里，像病毒般傳播至全球市場。

這股始自美國的藍(lán)色風(fēng)暴，第一時(shí)間如一股強(qiáng)勁的臺風(fēng)跨過太平洋，先后掃過日本和韓國，到達(dá)中國香港和臺灣，直奔它的另一個(gè)重要登陸場——中國大陸。