耿夢(mèng)純，呂小琴，劉賽月，胡婷霞

浙江省藥品化妝品審評(píng)中心，杭州 310012

藥源性高血糖是指藥物在治療非血糖相關(guān)性疾病時(shí)，引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能異常，導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)/相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，引起糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)血糖升高、尿糖陽(yáng)性[1-2]。在臨床診療過(guò)程中，人們關(guān)注更多的是降糖藥導(dǎo)致的血糖異常情況[3]，而非降糖藥的影響往往會(huì)被忽視。由此可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)血糖異常情況時(shí)，患者已經(jīng)伴隨有其他臨床癥狀和體征。為了探討藥源性高血糖的特點(diǎn)和規(guī)律，本研究對(duì)2017～2021年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)浙江省平臺(tái)上報(bào)的藥源性高血糖不良反應(yīng)病例506例進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和分析，以期了解臨床上藥源性高血糖發(fā)生的人群分布特點(diǎn)、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)展情況，以及嚴(yán)重報(bào)告的影響因素，為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究提取2017～2021年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)浙江省平臺(tái)中藥源性高血糖的相關(guān)報(bào)告525例，剔除6例重復(fù)報(bào)告和13例缺失信息較多的報(bào)告后，最終納入報(bào)告506例。本研究中藥源性高血糖嚴(yán)重程度判定依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[4]（衛(wèi)生部令第81號(hào)）中對(duì)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的規(guī)定。

1.2 研究方法

本研究采用回顧性研究分析方法，分別對(duì)506例藥源性高血糖報(bào)告一般情況、患者基本信息、不良反應(yīng)涉及藥物、藥品劑型和給藥途徑、不良反應(yīng)結(jié)果等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2013和IBM SPSS Statistics 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸，回歸模型采用Forward LR法，入選標(biāo)準(zhǔn)概率為0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)概率為0.10，結(jié)果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）表示。P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 藥源性高血糖不良反應(yīng)報(bào)告情況

506例藥源性高血糖報(bào)告中，嚴(yán)重報(bào)告219例（43.3%），其中既往有血糖異常史89例；一般報(bào)告287例（56.7%），既往有血糖異常史86例。見(jiàn)表1。

表1 藥源性高血糖不良反應(yīng)報(bào)告情況 n=506

2.2 患者基本信息情況

在納入分析的506例藥源性高血糖不良反應(yīng)報(bào)告中，男性268例，女性238例，男女性別比1.13∶1；年齡1個(gè)月～95歲，年齡中位數(shù)為64歲；65歲及以上患者242例（47.8%）。對(duì)患者既往病史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示既往有血糖異常史患者175例（4.6%）。見(jiàn)表2。

表2 患者基本信息情況 n=506

2.3 不良反應(yīng)涉及藥物情況

506例藥源性高血糖報(bào)告共610例次，涉及19類(lèi)172種藥物，藥品分類(lèi)排名前5的依次為代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥（57.4%）、精神障礙用藥（8.7%）、心血管系統(tǒng)用藥（7.4%）、抗感染藥（5.7%）和消化系統(tǒng)用藥（3.8%）。排名前10位的藥物分別為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉注射液、奧氮平片、醋酸潑尼松片、甲潑尼龍片、瑞舒伐他汀鈣片、注射用倍他米松磷酸鈉、他克莫司膠囊、氯氮平片和醋酸地塞米松片。見(jiàn)表3。

表3 藥源性高血糖報(bào)告不良反應(yīng)涉及藥品分類(lèi)情況 n=610

2.4 藥品劑型和給藥途徑

涉及藥品劑型以注射劑最多[353例次（57.9%）]，其次是口服制劑[253例次（41.5%）]。給藥途徑中靜脈給藥占了半數(shù)以上[321例次（52.6%）]，其中靜脈滴注263例次（43.1%），靜脈注射58例次（9.5%）。注射劑除靜脈給藥外，還有泵內(nèi)注射（10例次）、肌內(nèi)注射（9例次）、皮下注射（8例次）、吸入給藥（2例次）、局部浸潤(rùn)麻醉（1例次）、封閉治療（1例次）、經(jīng)耳給藥（1例次）。

2.5 不良反應(yīng)潛伏時(shí)間

不同的給藥途徑，不良反應(yīng)潛伏時(shí)間長(zhǎng)短不一。506例病例從用藥到發(fā)生不良反應(yīng)的潛伏時(shí)間在0～2400天之間，數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，中位數(shù)時(shí)間為2天；其中靜脈給藥不良反應(yīng)潛伏時(shí)間中位數(shù)為1天，口服給藥為5天，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。

506例藥源性高血糖報(bào)告中，嚴(yán)重報(bào)告219例，其中無(wú)血糖異常史者130例，不良反應(yīng)潛伏時(shí)間的中位數(shù)為3天；有血糖異常史89例，不良反應(yīng)潛伏時(shí)間的中位數(shù)為2天。見(jiàn)表4。

表4 嚴(yán)重病例不良反應(yīng)潛伏時(shí)間

2.6 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

506例藥源性高血糖報(bào)告中不良反應(yīng)表現(xiàn)為單純血糖升高的有396例。血糖升高伴隨有其他不良反應(yīng)有110例（有血糖異常史者23例，無(wú)血糖異常史者87例），共計(jì)214例次，見(jiàn)表5。

表5 血糖升高伴隨有其他不良反應(yīng)情況

續(xù)表

110例報(bào)告中，嚴(yán)重報(bào)告46例，一般報(bào)告64例。46例嚴(yán)重報(bào)告中有血糖異常史者共10例，無(wú)血糖異常史者共36例，共計(jì)113例次，見(jiàn)表6。

表6 嚴(yán)重報(bào)告相關(guān)不良反應(yīng)情況

續(xù)表

2.7 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸結(jié)果

506例藥源性高血糖報(bào)告中，不良反應(yīng)結(jié)果為好轉(zhuǎn)368例（72.7%）；痊愈76例（15.0%）；未好轉(zhuǎn)17例（3.4%）；有后遺癥1例（0.2%），后遺癥表現(xiàn)為高血糖；不詳44例（8.7%）。

2.8 嚴(yán)重報(bào)告的影響因素

506例藥源性高血糖報(bào)告頻數(shù)分布表和檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。結(jié)果顯示嚴(yán)重報(bào)告男性構(gòu)成比（53.4%）略高于女性（46.6%），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。年齡和血糖異常史均與藥源性高血糖報(bào)告嚴(yán)重程度有關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。將藥源性高血糖不良反應(yīng)報(bào)告嚴(yán)重程度作為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（年齡、血糖異常史）作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，45～64歲和65歲及以上是藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的危險(xiǎn)因素，OR 值（95%CI）分別為 6.129（1.435～26.174）和5.261（1.343～20.607）。既往有血糖異常史是藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的保護(hù)因素，OR值（95%CI）為0.612（0.420～0.892）。見(jiàn)表8。

表7 藥源性高血糖不良反應(yīng)報(bào)告影響因素分析 n（%）

表8 嚴(yán)重報(bào)告多因素分析

3 討論

3.1 不良反應(yīng)涉及藥物分析

藥源性高血糖是由藥物引起的繼發(fā)性糖尿病，影響因素眾多且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，文獻(xiàn)提示臨床上多種用藥均可導(dǎo)致藥源性高血糖，常見(jiàn)的如糖皮質(zhì)激素[5]、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗精神病藥物等[6]。

本研究涉及藥品分類(lèi)中代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥最多（占57.4%），其中注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉占比達(dá)51.2%。有研究提示長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者，糖耐量異?；蛱悄虿〉陌l(fā)生率為14%～28%[1]。這可能是由于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后導(dǎo)致肝糖輸出增加，外周組織利用減少，從而誘發(fā)胰島素抵抗，升高血糖。其次是精神障礙用藥，主要為奧氮平片和氯氮平片。精神障礙用藥對(duì)患者血糖和血脂等相關(guān)指標(biāo)存在一定的影響[7-13]。相關(guān)研究中[14]，奧氮平和氯氮平可提高糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床在應(yīng)用相關(guān)藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，或選擇對(duì)血糖影響較小的藥物治療。

3.2 不良反應(yīng)潛伏時(shí)間分析

監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示靜脈給藥方式不良反應(yīng)潛伏時(shí)間中位數(shù)（1天），較口服給藥方式（5天）更短，推測(cè)原因可能是靜脈給藥方式的患者多為住院患者，臨床更加關(guān)注用藥安全，相對(duì)來(lái)說(shuō)臨床各項(xiàng)檢查也比較及時(shí)；口服給藥方式的患者多為居家服藥，早期高血糖癥狀不明顯，只有在多次用藥后血糖值明顯增高，且出現(xiàn)一定臨床癥狀和體征時(shí)就醫(yī)才能被發(fā)現(xiàn)。

3.3 嚴(yán)重報(bào)告影響因素分析

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以≤18歲作為參照組，其他3個(gè)年齡組藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)分別是≤18歲組的 3.377（95%CI：0.868～13.140，P>0.05）、6.129（95%CI：1.435～26.174，P<0.05）和 5.261 倍（95%CI：1.343～20.607，P<0.05），除19～44歲年齡組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余2個(gè)年齡組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此可以認(rèn)為45～64歲和≥65歲是藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的危險(xiǎn)因素。從整體趨勢(shì)來(lái)看，隨著年齡增長(zhǎng)，藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告數(shù)增加。中老年患者由于自身合并基礎(chǔ)疾病較多[15-16]、身體代謝機(jī)能下降、耐受程度低等因素，可能對(duì)藥物敏感性有所增加，因此發(fā)生藥源性高血糖的概率提高。

3.4 既往血糖異常病史影響分析

根據(jù)研究結(jié)果提示，既往有血糖異常史相對(duì)于既往無(wú)血糖異常史的患者OR值（95%CI）為0.612（0.420～0.892），P<0.05，因此可以認(rèn)為既往有血糖異常史是藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的保護(hù)因素。對(duì)比219例嚴(yán)重報(bào)告的不良反應(yīng)潛伏時(shí)間發(fā)現(xiàn)，60.7%有血糖異常史者不良反應(yīng)在2天內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，而在該時(shí)間范圍內(nèi)只有48.5%無(wú)血糖異常史者被發(fā)現(xiàn)。對(duì)嚴(yán)重報(bào)告伴隨不良反應(yīng)表現(xiàn)比較時(shí)也發(fā)現(xiàn)，有血糖異常史者伴隨不良反應(yīng)表現(xiàn)較無(wú)血糖異常史者少。初步分析考慮與既往有血糖異常史的患者更關(guān)注血糖異常變化情況有關(guān)，如出現(xiàn)血糖值波動(dòng)超過(guò)日常波動(dòng)范圍更可能及時(shí)就醫(yī)，而既往無(wú)血糖異常史者在使用非降糖藥時(shí)很少關(guān)注血糖的變化，只有到確實(shí)出現(xiàn)臨床癥狀和體征時(shí)才會(huì)就診，往往血糖值已經(jīng)非常高，屬于嚴(yán)重報(bào)告。但是由于本研究中提取的是不良反應(yīng)人群中血糖異常史與嚴(yán)重報(bào)告的數(shù)據(jù)，無(wú)法計(jì)算發(fā)生率，因此既往無(wú)血糖異常史是否確為藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的危險(xiǎn)因素尚需進(jìn)一步的探討與研究。

此外，本研究仍存在一定的局限性：①本研究獲得的年齡和血糖異常史僅為藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的相關(guān)因素，無(wú)法判定其因果關(guān)聯(lián)。②由于信息收集有限，本研究納入分析的自變量較少，嚴(yán)重程度可能與藥品分類(lèi)等因素有關(guān)。③本研究中嚴(yán)重程度判定參考上報(bào)人員判讀，一方面依賴(lài)于上報(bào)人員判讀能力，另一方面可能存在偏倚。

綜上，出現(xiàn)藥源性高血糖不良反應(yīng)人群中，代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥如注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉使用最多，應(yīng)用相關(guān)藥物時(shí)需要臨床工作者密切關(guān)注血糖值變化情況，盡量選擇對(duì)血糖影響較小的藥物。對(duì)于容易出現(xiàn)藥源性高血糖嚴(yán)重報(bào)告的人群，如中老年、既往無(wú)血糖異常史者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖變化情況，確保臨床用藥的安全性。