于士顏

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院上海精準醫(yī)學研究院,上海 200125;2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院腫瘤科,上海 200125)

微生物在地球生命圈內無處不在，在微觀尺度上形成動態(tài)演化的微生態(tài)系統(tǒng)，它能適應并改造自然環(huán)境，同時參與宏觀生態(tài)系統(tǒng)的生化分子循環(huán)、能量傳遞，甚至遺傳信息交換。致病性微生物可以在物種內甚至物種間播散，造成傳染性疾??；同時，高致死性傳染性疾病加重了物種進化篩選壓力，甚至影響物種存亡［1］。除自養(yǎng)微生物外，許多微生物需要寄居于宿主提供的特定空間內，并與宿主相互作用（簡稱互作）以適應環(huán)境演化。人體黏膜表面定殖著上百兆級微生物，與人體形成穩(wěn)定的共生關系［2］。這種共生關系對宿主健康與疾病等生理病理活動產(chǎn)生重要影響［3］。一方面，共生微生物形成的穩(wěn)定生態(tài)有助于抑制其他致病病原體的侵入，同時通過其代謝次生產(chǎn)物與其固有模式組分共同刺激宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育、成熟，從而調節(jié)人體各組織器官的生理功能及免疫穩(wěn)態(tài)［4-5］。另一方面，西方化飲食與不良生活習慣誘導菌群生態(tài)紊亂，可造成攜帶易感基因的宿主免疫系統(tǒng)異?；罨?，進而誘發(fā)免疫相關性疾病。另外，有些飲食經(jīng)腸道菌群處理后可產(chǎn)生有毒性的代謝產(chǎn)物，毒性物質可促進代謝相關性疾病甚至腫瘤的發(fā)生［6-7］。不少病原微生物亦可利用共生菌群創(chuàng)造的生態(tài)環(huán)境，促進該病原體定殖并破壞宿主屏障，從而造成感染發(fā)生［8-11］。

以前由于微生物培養(yǎng)條件與手段有限，大部分微生物的功能研究均未得到充分開展。近年來借助高通量測序技術與生物信息學高級算法，特定微生物與宿主正常免疫生理以及相關疾病的相關性研究取得了不少重要進展［12］。而研究宿主與微生物互作對宿主生理與病理生理的影響，探尋因果關系，常需要借助模式生物。根據(jù)微生物定殖的自然宿主譜，可以從果蠅、線蟲等低等生物到小鼠、豚鼠等嚙齒類動物，以及靈長類動物等來選擇模式生物［13］。本文將介紹近年來利用小鼠模型在消化道黏膜免疫及感染性疾病研究中的部分重要進展與挑戰(zhàn)，并對未來如何整合小鼠資源與環(huán)境暴露等要素提出觀點，便于更好地認識人與微生物互作對人類健康與疾病的影響及其機制。

1 小鼠模型在黏膜免疫與感染性疾病研究中的應用進展

影響人類健康與疾病的某些微生物可以跨物種定殖，而有些微生物，尤其是病原微生物，僅能感染人類等有限種屬，這為選擇合適的模式動物帶來了挑戰(zhàn)。相對其他動物模型，小鼠作為模式動物的基礎研究相對更加充分，很多宿主與微生物互作研究的突破性發(fā)現(xiàn)都源于對小鼠資源的合理應用，如小鼠模型在推動腸道菌群與黏膜免疫研究中發(fā)揮了關鍵性作用。即便許多微生物在自然狀況下不依賴小鼠作為宿主，但是借助基因工程與人源化策略，小鼠依然可以作為重要的在體研究平臺，可用于模擬宿主與微生物互作的部分環(huán)節(jié)，從而促進相關疾病機制的研究。

1.1 環(huán)境暴露對小鼠免疫系統(tǒng)生理與病理的影響

微生物暴露對小鼠免疫生理發(fā)育成熟發(fā)揮重要作用［14］。無菌小鼠的免疫系統(tǒng)極不成熟，但移植正常腸道菌群后可誘導外周免疫系統(tǒng)成熟，表現(xiàn)為外周免疫細胞類型更加豐富且數(shù)量增大。無特定病原體（specific pathogen free，SPF）小鼠的免疫系統(tǒng)類似于人類幼年階段，由于能免于常見的致病性微生物暴露，其活化的免疫細胞與記憶性淋巴細胞數(shù)量相對較少［15］。而自然界或寵物店獲得的小鼠（dirty∕wild mice，即臟鼠∕野生鼠）免疫活動更接近于成年人，表現(xiàn)為組織內免疫反應活躍，記憶性免疫細胞顯著增多，抗體種類與豐度明顯增加［16］。將實驗室小鼠接觸臟鼠或者后者污染的墊料，甚至將實驗室小鼠胚胎轉移到野外捕獲的假孕雌鼠體內，均可誘導實驗室小鼠產(chǎn)生類似臟鼠的免疫表型［16-17］。同樣，將SPF級小鼠序貫性感染皰疹病毒、流感病毒與腸道鉤蟲后，發(fā)現(xiàn)其外周血基因表達譜與成人外周血基因表達譜十分相似［15］。新近有研究將不同基因型SPF級實驗室小鼠置于自然環(huán)境下重新野化（rewilding），發(fā)現(xiàn)環(huán)境暴露是不同個體間血液免疫細胞群變異的首要誘因，而基因型不同更容易造成個體間細胞因子產(chǎn)生差異［18］。將野外小鼠腸道菌群移植給實驗室小鼠，可以減少炎性反應強度，降低實驗室小鼠經(jīng)流感病毒攻擊后的死亡率，降低由誘變劑氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）與致炎劑葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium，DSS）處理誘發(fā)結直腸癌的腫瘤負荷［19］。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)利用臟鼠作為臨床前疫苗評估模型，相對于SPF級小鼠更接近人群對疫苗的反應性，提示前者可能是更好的藥效評估策略［15，20］。另外，不同環(huán)境暴露還可能影響微生物與宿主免疫系統(tǒng)互作的病理表現(xiàn)。例如，有研究發(fā)現(xiàn)鼠諾如病毒感染無菌小鼠可誘導I型干擾素產(chǎn)生，促進黏膜免疫成熟［21］；而感染SPF小鼠則誘導產(chǎn)生腫瘤壞死因子等，在炎性腸病易感小鼠模型上出現(xiàn)組織病理性改變［22］。牙齦普林單胞菌（Porphyromonas gingivalis）是牙周病主要致病菌，感染SPF級小鼠可模擬人牙周病臨床表型，而感染無菌小鼠卻未能誘導牙周病發(fā)生［23］。因此，利用小鼠模型研究人類生理與疾病時需要考慮環(huán)境變量對小鼠免疫表型的影響，并在此基礎上合理控制環(huán)境暴露以期更好地模擬人體免疫反應，為揭示臨床相關疾病機制并探討防治策略提供高轉化價值的研究數(shù)據(jù)。

1.2 小鼠模型在腸道菌群與黏膜免疫及相關疾病研究中的應用

現(xiàn)代小鼠與人類社會的寄生關系可追溯至約15 000年前的人類農(nóng)耕文明時期［24］。上萬年來，小鼠飲食結構與人類食譜高度重疊，而且暴露在相似的自然環(huán)境，造成其腸黏膜內環(huán)境與人類相似，因此小鼠模型成為研究人類腸道菌群生理與病理功能的較為理想的模式動物。研究發(fā)現(xiàn)人類腸道菌群內上千種不同菌種經(jīng)體外培養(yǎng)后，僅能測出約60%的種屬，而轉移至無菌鼠腸道內定殖則可檢出約90%左右［25］，顯示小鼠模型在研究大量不可培養(yǎng)微生物構成的復雜腸道微生態(tài)中的巨大優(yōu)勢。

利用小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，菌群定殖并與宿主黏膜屏障組成細胞互作對黏膜屏障功能至關重要。小鼠出生后，在其口腔、腸道中微生物序貫定殖，可誘導黏膜上皮細胞表達更多的細胞連接蛋白，從而促進形成更強的細胞間連接，同時上調細胞因子、趨化因子等以招募免疫細胞歸巢，參與抵抗微生物侵入，逐步建立屏障功能［26-27］。黏膜上皮細胞在黏膜免疫屏障中承擔著關鍵角色［28］。上皮細胞一方面可以分泌抗菌肽、黏液以及上皮間緊密連接等區(qū)隔腔內微生物，另一方面與固有層免疫細胞交流以調控免疫方向與活躍度。遺傳工程小鼠模型即基因修飾小鼠模型(genetic modified mouse models）在鑒定不同上皮細胞功能的研究中體現(xiàn)出重要價值。Hansson博士研究小組通過RedMUC2-98trTg轉基因小鼠模型，在體實時示蹤黏蛋白釋放，可鑒定出能響應微生物組分并迅速釋放黏液蛋白的哨兵杯狀細胞［29］。Locksley博士研究小組通過對白細胞介素25（interleukin 25，IL-25）原位敲入紅色熒光蛋白（red fluorescent protein，RFP）基因獲得Flare25小鼠模型，發(fā)現(xiàn)組成性表達IL-25的簇細胞（Tuft細胞）是宿主感知胃腸微生物及其代謝產(chǎn)物并觸發(fā)小腸2型免疫反應的啟動細胞［30-31］。利用潘氏細胞溶菌酶敲除小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)潘氏細胞溶菌酶是腸腔溶菌酶的主要來源，溶菌酶可以調節(jié)腸道菌群組成，通過核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide oligomerization domain，NOD）樣信號通路影響腸道黏膜的免疫狀態(tài)。溶菌酶缺陷小鼠腸道菌群中Gram陽性菌的比例顯著上升，尤其是嗜黏液菌顯著擴增，并激活腸道2型黏膜反應，誘導杯狀細胞增生，從而分泌更多黏液蛋白，以補償溶菌酶缺陷造成的屏障功能下降［32］。RegⅢ是另一類腸上皮細胞分泌的抗菌多肽，敲除該基因可造成腸上皮細胞與腸腔微生物物理區(qū)隔受損，誘導大量的IgA+細胞和γ-干擾素陽性（interferonγ-positive，IFNγ+）Th1細胞［33］。

在黏膜特異性免疫研究中，利用小鼠模型已鑒定了大量可誘導特定免疫類型的微生物或微生物組合，深刻揭示了微生物在誘導外周免疫分化成熟中的關鍵作用。通過比較不同來源小鼠表型與腸道菌群組成差異，研究發(fā)現(xiàn)分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）錨定腸上皮細胞可誘生血清淀粉樣蛋白A1-3（serum amyloid A protein 1-3，SAA1-3），進而誘導RORγt+T細胞表達IL-17［34-37］。另外，過表達人防御素α5（defensinα5）可以顯著抑制腸道菌群豐度，從而降低腸黏膜IL-17的表達［38］。進一步通過比較大鼠來源與小鼠來源SFB分別對大鼠與小鼠腸道Th17細胞的誘導能力，發(fā)現(xiàn)微生物錨定在上皮細胞表面即可誘導SAA1-3表達。同樣能夠黏附腸上皮細胞的致病病原體如Citrobacter rodentium、EHEC O157：H7等均可誘導Th17功能。另有研究報告，利用相同策略，腸道共生菌Lactobacillus reuteri可通過色氨酸代謝衍生物激活AhR信號通路，誘生CD8αα+上皮細胞內淋巴細胞［39］；并且證實小鼠腸道共生寄生蟲Tritrichomonas muris與腸道菌群均可通過腸上皮毛細胞激活2型腸黏膜免疫［40-41］。利用抗生素∕氯仿處理小鼠腸道菌群并監(jiān)測直腸黏膜固有層中Treg細胞的變化，鑒定并分離出ClostridiaⅣ與ⅩⅣ亞群，這些亞群具有誘導直腸Treg細胞的功能；進一步借助代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，這些亞群合成的短鏈脂肪酸可誘導直腸Treg細胞分化［42-44］。新近有研究將人腸道菌群定殖于無菌小鼠，并從具有氨芐抗性的細菌亞群中篩選到11株菌組合，這些腸道菌種組合可誘生IFNγ+CD8+T細胞，從而增強宿主清除細胞內感染的能力，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用［45］。因此，上述發(fā)現(xiàn)為探索利用相關菌株調控免疫功能，從而防治相關疾病，提供了新思路。

臨床研究發(fā)現(xiàn)許多疾病與菌群生態(tài)失調緊密相關［46］。炎性腸病是典型的由腸道菌群生態(tài)失調與易感基因攜帶宿主之間發(fā)生病理性互作所導致的疾病，目前研究認為其發(fā)病原因是工業(yè)化食品加工與添加劑使用急速改變了腸道菌群生態(tài)，造成攜帶易感基因的宿主黏膜免疫系統(tǒng)病理性識別腸道菌群，誘發(fā)腸道屏障功能嚴重受損，并啟動惡性循環(huán)［47］。通過大樣本全基因組關聯(lián)分析（GWAS），目前已鑒定出超過300個炎性腸病易感基因［48-51］。通過敲除這些基因，或采用定點突變技術引入炎性腸病易感的突變，構建炎性腸病小鼠模型，可以在功能學水平上驗證這些基因在腸黏膜免疫與炎性腸病發(fā)生過程中的作用。NOD2是首個被鑒定的炎性腸病易感基因。研究發(fā)現(xiàn)，NOD2基因敲除小鼠腸上皮細胞中杯狀細胞數(shù)量減少，細胞內黏液蛋白分泌囊泡也減少，IFNγ+上皮內淋巴細胞水平升高，同時腸道菌群生態(tài)失調，多樣性受損，誘導病理性損傷條件致病菌如Bacteroides vulgatus的豐度上調；而單獨定殖B.vulgatus于甲硝唑預處理后的NOD2基因缺陷小鼠，可以再次誘導出相似的病理表型［52］。將炎性腸病患者的腸道菌群移植給無菌小鼠，可誘導更多的Th2與Th17細胞，而健康對照腸道菌群誘導更多的RORγt+Treg細胞；而且在腸炎模型中，前者比后者更容易誘導嚴重的組織損傷［53］，這揭示了生態(tài)失調的腸道菌群在炎性腸病中發(fā)揮病理生理作用。

1.3 小鼠模型在感染性疾病研究中的應用

對于人鼠共患病原微生物，小鼠模型可以直接用于感染模型構建。例如，鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）感染可造成人腹瀉、發(fā)熱等癥狀，小鼠感染亦出現(xiàn)相似表型［54］。而可造成人類傷寒熱的傷寒沙門菌（Salmonella enterica serovars typhi，S.typhi）并不能感染野生型小鼠。但是，有研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體Tlr11缺陷小鼠模型（Tlr11敲除小鼠模擬人類Tlr11基因缺陷）對S.typhi易感，并可出現(xiàn)人類傷寒病表型。利用滅活S.typhi疫苗免疫Tlr11缺陷小鼠，可以幫助小鼠產(chǎn)生特異性免疫，抵抗S.typhi再感染［54］。同樣，利用Ⅰ型干擾素受體（interferon-αreceptor 1，IFNAR1）缺陷小鼠也能較好地模擬寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）感染造成的病理性損傷［55］。利用Ⅰ型與Ⅱ型干擾素受體聯(lián)合缺陷的AG129小鼠可以模擬同屬黃熱病屬的登革熱病毒感染造成的臨床表型［56］。因此，對人獸共患病原微生物研究，可以首先嘗試野生型或者天然免疫反應缺陷型小鼠，然后通過檢測病理指標，評估是否滿足模擬感染需求。

有些病原微生物侵入宿主時依賴人特異性感染受體，小鼠由于外顯子進化與人的同源基因在蛋白序列上存在變異，尤其是結合位點突變嚴重影響小鼠與病原微生物的親和力。這種情況下，需要借助基因工程技術或人源化策略改造小鼠。比如，誘發(fā)敗血癥腦膜炎等臨床表現(xiàn)的李斯特菌（Listeria monocytogenes），經(jīng)糞口途徑感染時依賴人腸上皮E-Cadherin，其中第16位脯氨酸至關重要。小鼠由于外顯子進化，第16位脯氨酸替換為谷氨酸，從而失去了結合內化素（internalin）的能力。為此，有研究利用大鼠腸上皮特異性FABP啟動子驅動人E-Cadherin表達質粒，構建轉基因小鼠模型，誘導小鼠腸上皮細胞過表達人ECadherin，從而使得該小鼠對李斯特菌產(chǎn)生易感性［57］。同樣，為研究冠狀病毒SARS-CoV、COVID-19感染，構建了K19-hACE2與mAce2-hACE2轉基因小鼠，讓冠狀病毒感染受體即人源ACE2相對特異性表達于上皮細胞或鼠內源性mAce2表達細胞中［58-59］。這些小鼠模型一定程度上可以模擬冠狀病毒感染，病理學檢測肺等組織均可檢出病毒蛋白表達、免疫炎性細胞浸潤、組織結構破壞等病理表型［58-59］。

有些病原微生物的宿主嗜好性體現(xiàn)在：即便提供感染受體、改變小鼠基礎免疫狀態(tài)，依然不能形成有效感染，推測其生活史多個環(huán)節(jié)可能依賴人源細胞或人特異性基因的參與。對于這類病原微生物感染在體研究，人源化是相對適當?shù)牟呗?。早期利用人源外周血單核細胞、富含CD34+造血干細胞的骨髓或胎肝人源化小鼠，可促進對人免疫缺陷病毒、登革熱病毒、瘧原蟲等感染的研究［60-62］。對于靶向非血源性細胞的病原微生物，研究這類病原體與宿主互作可以將靶器官組織團塊或含有靶細胞的類器官與人造血干細胞聯(lián)合移植給免疫缺陷小鼠。例如肝炎病毒感染，需要同時移植人源肝細胞［63］。新近有研究報告，在胸腺、胎肝聯(lián)合移植的基礎上，將人源肺組織包埋于小鼠皮下，可支持MERS-CoV、RSV、HCMV等呼吸道病毒感染，并誘導出一定水平的特異性細胞免疫及體液免疫［64］。

2 小鼠模型在宿主與微生物互作研究中的挑戰(zhàn)

人體與微生物互作對人類健康與疾病產(chǎn)生重要影響，但是其機制研究卻受限于倫理與技術條件，無法完整地在人體內進行相關研究，因此大量實驗動物模型包括各種品系的小鼠被開發(fā)出來。由于在800萬年前小鼠與人已經(jīng)分開進化，這兩個物種對環(huán)境的刺激反應必然帶有物種特異性［65-66］。因此，源自小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)是否具有轉化應用價值，依然需要借助人源組織的多組學、大樣本研究來驗證。另外，有些人類基因的同源基因在嚙齒類動物基因組中已經(jīng)失活，對于這類基因參與的宿主微生物互作研究，不建議采用小鼠模型（甚至包括過表達該人類基因的轉基因小鼠）作為研究平臺。

持續(xù)暴露于多樣化組成的微生態(tài)群有助于小鼠建立類似成人的免疫反應。但是環(huán)境暴露很難精確控制微生物的組成與比例，也很難做到實時跟蹤小鼠是否曾發(fā)生大量未知微生物感染，因此實驗的可重復性經(jīng)常受到挑戰(zhàn)。如何標準化環(huán)境暴露因素依然有待探索，可能措施包括在多個時間點采集高通量數(shù)據(jù)，這無疑會明顯增加實驗成本。另外，小鼠模型接受人腸道菌群轉移定殖，依然不能完全重現(xiàn)所有人類腸道微生物。因此，這些無法轉移的微生物造成的表型變化很難在小鼠模型上看到。最后，不少腸道菌群誘導的宿主表型仍然需要在易感基因攜帶者體內才能重現(xiàn)。僅接受患者腸道菌群建立的野生型悉生小鼠（gnotobiotic mice）很可能難以重現(xiàn)類似表型，需要建立攜帶該易感基因的無菌鼠，這無疑再次增加了研究的時間成本。

在人源化小鼠構建中，由于組織相容性抗原不同，移植物抗宿主免疫時常發(fā)生。另外，人源細胞或組織移植小鼠體內常由于鼠源細胞因子或表面配體受體，不能滿足某些人源細胞增殖、分化、歸巢等［67］。因此，經(jīng)過篩選存活的免疫細胞與免疫反應將出現(xiàn)偏倚，從而減弱實驗結果的轉化價值。此外，免疫聯(lián)合缺陷小鼠由于缺乏LTi（lymphoid tissue inducer）細胞，造成二級淋巴結發(fā)育不良，人源免疫細胞很難有效利用這些淋巴組織以完成抗原特異性T或B細胞分化、增殖和成熟過程［68］。為克服上述問題，需要修飾或沉默小鼠組織相容性抗原，讓特定細胞類型表達人源分子，利用上皮特異性啟動子驅動胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）過表達以刺激淋巴結發(fā)育［69］等，這些也無疑增加了人源化的復雜度與成本。

3 總結與展望

3.1 利用無菌小鼠與悉生小鼠模型推進宿主微生物互作與宿主表型之間的因果關系研究

隨著高通量測序技術不斷成熟且成本下降，微生物菌群相關研究已經(jīng)成為一個熱點，大量的生理病理表型與菌群的相關性被一一建立。前期大部分研究集中在描述菌群組成，驗證其與表型的相關性，但是在更精細的菌株水平上依據(jù)科赫法則（Koch postulates）鑒定造成表型的微生物或最小微生物組合將是下一階段菌群研究的重要方向［70］。由于從未接觸任何微生物，無菌小鼠可以最大限度地排除背景微生物干擾，因此它是這類研究較理想的實驗平臺。采集表型相關菌群，大比例稀釋后直接定殖于無菌小鼠，或者經(jīng)過體外選擇性培養(yǎng)獲得單克隆菌株，然后再定殖于無菌小鼠，從而建立悉生小鼠模型。通過比較定殖前后小鼠表型的變化，可以揭示關鍵微生物與特定表型之間的因果關系。

3.2 豐富構建遺傳工程小鼠模型與人源化小鼠模型的技術手段

構建攜帶類似人類易感基因突變的遺傳工程小鼠，是在體研究相關疾病的重要手段。近年來，利用成簇規(guī)律間隔的短回文重復序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）-CRISPR相關蛋白-（CRISPR-associated protein 9，Cas9）技術顯著提高了包括同源重組在內的基因編輯發(fā)生概率，縮短了遺傳工程小鼠模型的建構周期［71］?；贑RISPR技術的單堿基修飾、引物編輯（prime editing）等為更精準的基因編輯提供了新手段［72-74］。人源化是改造小鼠作為人與病原微生物互作研究平臺的另一種重要策略。隨著類器官3D培養(yǎng)技術的發(fā)展，多種人體組織塊可以被分離、重懸在富含相應生長因子的培養(yǎng)體系內持續(xù)培養(yǎng)［75］。另外，利用誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPS）持續(xù)定向誘導分化，亦可生長出組織類器官［75］。將這些人類器官組織植入骨髓或胎肝、胸腺聯(lián)合移植的小鼠皮下或相應臟器包膜下，可為靶向這些擬人類器官的微生物提供互作微環(huán)境。

3.3 合理利用基因組學與環(huán)境暴露建立更接近人類免疫反應的小鼠模型

構建更貼近人類對微生物反應性的小鼠模型，無疑是未來遺傳工程小鼠模型研究的一個重要方向。隨著功能基因組學的發(fā)展，小鼠與人類基因表達調控的規(guī)律將會被逐漸揭示。綜合利用這些新知識，并借助合成生物學、系統(tǒng)生物學等手段，將有助于構建更加接近人體精準調控基因活動的遺傳工程小鼠模型，并減少對基因組拓撲結構、非靶基因表達等的干擾。利用更精準的基因編輯工具，更高效地原位轉換鼠源編碼序列為人源編碼序列，從而讓小鼠獲得相同的人類疾病基因易感性或病原微生物嗜好性。另外，隨著多組學技術、大數(shù)據(jù)科學的發(fā)展，研究宿主與微生物互作的手段將會更加豐富。將這些多維數(shù)據(jù)與動物模型在體研究緊密結合，無疑會推動宿主與微生物互作相關研究，使人們更全面深入地認識微生物對人類健康與疾病的影響。

[利益聲明]作者聲明本文不存在利益沖突。