張殿寶，康議心，米優(yōu)嘉

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471003

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，典型臨床癥狀為食管管腔狹窄導(dǎo)致吞咽困難，逐漸引起營養(yǎng)不良、消瘦、脫水[1-2]。食管鱗狀細(xì)胞癌是食管癌最常見的病理類型，占食管癌的95%。近年來，隨著中國人口老齡化加劇，食管癌的發(fā)病率逐漸升高，且多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展為晚期，失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[3]。晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的治療以化療為主，多西他賽為常用的化療藥物，可緩解患者的臨床癥狀，但部分患者的耐藥性較差，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療效果有限[4]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，常用于免疫治療，有研究表明，PD-1抑制劑用于肺癌、腎癌等腫瘤的治療效果顯著[5-6]。因此，本研究旨在探討PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2021年7月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《食管癌規(guī)范化診治指南》[7]中關(guān)于食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為晚期食管鱗狀細(xì)胞癌；③年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎等器官功能不全；②近期有放化療史；③合并嚴(yán)重高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾??；④不耐受化療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102例晚期食管癌患者，根據(jù)治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組51例，對照組患者給予多西他賽化療，觀察組患者給予多西他賽聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。對照組中，男29例，女22例；年齡46～73歲，平均（56.74±4.38）歲；臨床分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期27例。觀察組中，男28例，女23例；年齡45～73歲，平均（56.72±4.31）歲；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期26例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，使用前口服地塞米松0.75 g。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予多西他賽聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，多西他賽治療方法同對照組，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注。兩組患者均每3周治療1次，持續(xù)治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受，化療期間針對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時(shí)處理。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，目標(biāo)病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解，目標(biāo)病灶長徑總和縮小≥30%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定，目標(biāo)病灶長徑總和縮?。?0%或增加＜20%；疾病進(jìn)展，目標(biāo)病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）[9]評估兩組患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、情緒功能、社會功能、認(rèn)知功能、角色功能等，每個(gè)維度總分為100分，評分越高表示生活質(zhì)量越好。③參考國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[10]評估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括甲狀腺功能減退、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、貧血、乏力、高脂血癥、肝功能損傷、皮膚不良反應(yīng)、心臟毒性。④采用微信、電話等方法對兩組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2022年7月，記錄兩組患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），PFS指第一次治療時(shí)至首次腫瘤進(jìn)展時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的客觀緩解率為17.65%（9/51），與對照組患者的13.73%（7/51）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.267，P=0.586）；觀察組患者的疾病控制率為88.24%（45/51），明顯高于對照組患者的58.82%（30/51），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（χ2=11.333，P=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者EORTC QLQC30量表各維度評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30量表評分的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者甲狀腺功能減退、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、貧血、乏力、高脂血癥、肝功能損傷、皮膚不良反應(yīng)、心臟毒性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后情況的比較

對照組患者的中位PFS為4.9個(gè)月（95%CI：2.4～7.8），明顯短于觀察組患者的7.1個(gè)月（95%CI：4.3～9.9），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.560，P＜0.01）。

3 討論

食管癌的發(fā)生與生活環(huán)境、飲食生活習(xí)慣、遺傳等因素有關(guān)，雖然食管癌的治療手段不斷更新發(fā)展，但有研究顯示，晚期食管癌患者的5年生存率僅為10%[11]。晚期食管癌患者體質(zhì)較差，且多數(shù)患者對化療藥物的敏感性較差，影響了化療效果，因此，尋找積極有效的治療方法相當(dāng)重要[12]。

多西他賽能夠抑制細(xì)胞有絲分裂，作用于細(xì)胞周期的G2/M期，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13-14]。但部分患者對鉑類藥物和紫杉醇類藥物的耐藥性較強(qiáng)，影響了治療效果，且化療藥物的不良反應(yīng)明顯，易產(chǎn)生骨髓抑制、血小板減少、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)[15]。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，免疫治療方案逐漸成熟，與手術(shù)、化療、放療等合稱為腫瘤治療的“四大支柱”；免疫治療方案中免疫抑制劑特別是PD-1抑制劑一直是臨床研究的熱點(diǎn)之一[16-17]。PD-1能夠促進(jìn)淋巴結(jié)中抗原特異性T細(xì)胞凋亡，通過降低T細(xì)胞的抗氧化能力、阻止T細(xì)胞的正常代謝、抑制T細(xì)胞炎癥活動以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來促進(jìn)機(jī)體自身耐受，但也限制了免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[18]。PD-1抑制劑是阻斷PD-1的一類新藥，能夠激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞；PD-1人源化單克隆抗體包括納武利尤單抗、派姆單抗、帕博利珠單抗、國產(chǎn)的特瑞普利單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗等[19]。PD-1抑制劑已應(yīng)用于臨床多種腫瘤的治療中，且取得了一定的療效，在晚期食管癌的治療中也有大量研究。

ATTRACTION-3研究顯示，納武利尤單抗治療化療后進(jìn)展食管鱗狀細(xì)胞癌患者的中位PFS為1.7個(gè)月，客觀緩解率和疾病控制率分別為19%和37%[20]，表明PD-1抑制劑納武利尤單抗治療晚期食管癌患者的效果顯著。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期食管癌中的應(yīng)用也在逐步探索中，ESCORT研究顯示，卡瑞利珠單抗單藥治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的中位PFS為1.9個(gè)月，客觀緩解率和疾病控制率分別為20.2%和44.7%[21]；卡瑞利珠單抗在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中的臨床療效是值得肯定的。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率為17.65%，與對照組患者的13.73%無明顯差異；觀察組患者的疾病控制率為88.24%，高于對照組患者的58.82%；但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者EORTC QLQC30量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分均高于對照組；表明PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌有一定的臨床療效，特別是對疾病的控制有積極意義，且不會加重患者的不良反應(yīng)，有助于提高患者的生活質(zhì)量，與Chambers等[22]報(bào)道的結(jié)果一致。綜上所述，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌有一定的臨床療效，特別是對疾病控制有積極意義，且不會加重患者的不良反應(yīng)，有助于提高患者的生活質(zhì)量。