宋瑞捧 王軍杰 任麗君 謝 驊 徐茗圓

1.河南省直第三人民醫(yī)院創(chuàng)面修復(fù)科，河南鄭州 450000；2.河南省直第三人民醫(yī)院整形外科，河南鄭州 450000

糖尿病足作為糖尿病患者典型并發(fā)癥的一種，是因血管病變導(dǎo)致肢端缺血及神經(jīng)病變引起的下肢感染、潰瘍或深部組織破壞等，可累及皮膚、骨、關(guān)節(jié)各個組織，嚴(yán)重時發(fā)生局部或全足干性、混合型壞疽，致殘率較高。糖尿病足是糖尿病患者致殘、致死的重要病因，其中75%為缺血性糖尿病足，而缺血是導(dǎo)致足部潰瘍最重要的原因之一[1]。近年來，糖尿病患病率呈高發(fā)性勢態(tài)，糖尿病足的患病率也隨之升高，故尋求一種安全、有效、經(jīng)濟地治療糖尿病足伴下肢慢性缺血的有效方法是臨床研究的重點。

從中醫(yī)學(xué)角度講，糖尿病足伴下肢慢性缺血歸屬“瘡瘍”中的“潰瘍”“脫疽”等范疇，多為消渴日久、氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)，脈絡(luò)閉阻導(dǎo)致肢體末端血供不足，故臨床治療原則為活血通絡(luò)。桃紅四物湯是活血祛瘀的經(jīng)典方劑，具有逐瘀通絡(luò)、活血止痛的功效，能夠補氣生肌，促使糖尿病足患者氣血充裕[2]。生長因子凝膠（growth factor gel，GFG）是最新一代血小板濃縮制品，其中含有轉(zhuǎn)化生長因子、表皮生長因子、血小板衍生生長因子、內(nèi)皮細胞生長因子等高濃度的各類生長因子，可促進細胞分化、增殖及血管生長。常規(guī)清創(chuàng)換藥治療可以將傷口部位的感染及壞死組織有效清除，但對傷口愈合的改善效果有限。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上配合桃紅四物湯及GFG中西醫(yī)結(jié)合治療，有效改善動脈循環(huán)及血供，同時調(diào)節(jié)創(chuàng)面相關(guān)細胞的增殖、凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，以促使患者早期康復(fù)[3]。本研究旨在評估加味桃紅四物湯聯(lián)合GFG治療的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河南省直第三人民醫(yī)院收治的90例糖尿病足伴下肢慢性缺血患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《下肢缺血性疾病診斷與治療》[4]，患者均符合糖尿病足伴下肢慢性缺血的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②認(rèn)知、精神正常，自愿參與研究；③年齡55～75歲。④潰瘍創(chuàng)面直徑1～5 cm；⑤病歷資料真實且可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能嚴(yán)重器質(zhì)性障礙；②存在意識障礙、嚴(yán)重精神問題；③近期（1個月）接受血管擴張劑、抗凝藥物治療；④合并糖尿病急性并發(fā)癥；⑤中藥過敏或不耐受。

所有患者依據(jù)隨機數(shù)表法分為三組，每組各30例。A組 男22例，女8例；年 齡55～75歲，平 均（65.58±3.33）歲；病 程5～27年，平 均（16.28±3.22）年；wagner分 級：0級12例，Ⅰ級18例。B組男20例，女10例；年齡56～75歲，平 均（65.75±3.63）歲；病 程4～29年，平 均（17.15±3.68）年；wagner分 級：0級13例，Ⅰ級17例。C組 男23例，女7例；年 齡55～73歲，平 均（65.39±3.47）歲；病 程4～28年，平 均（16.68±4.11）年；wagner分級：0級10例，Ⅰ級20例。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理機構(gòu)審核批準(zhǔn)（倫理審批號：2022-SZSYKY-003），且獲取患者知情及同意。

1.2 方法

患者入院后完善相關(guān)檢查，對其全身狀態(tài)及局部創(chuàng)面情況進行評估，應(yīng)用胰島素，血糖1周 內(nèi) 下 降 至 空 腹5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L。維持血壓水平60～90/100～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

A組：實行常規(guī)治療，給予抗炎、改善下肢血流、營養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集、調(diào)脂等措施。

B組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用GFG，采集患者靜脈血20 ml，使用TCL-24MC離心制造機（長沙湘銳離心機有限公司）離心處理10 min后，試管內(nèi)液分層，移除最上層。使用無菌組織鑷去除GFG，實施壓膜處理并取得GFG膜，置于無菌生理鹽水中備用。用注射器植入患者創(chuàng)面，凝固后創(chuàng)面包裹凡士林紗布，72 h后拆除，固定無菌紗布，每兩周1次，直至創(chuàng)面愈合。

C組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上合用GFG（GFG制備方法及使用方法均與A組一致）與加味桃紅四物湯，中藥方劑組成：黃芪10 g、當(dāng)歸10 g、桃仁10 g、紅花8 g、熟地黃10 g、白芍8 g、川芎10 g、沒藥5 g、乳香5 g、地龍8 g、炙甘草5 g。以上藥物加水煎煮后取汁，分早晚兩次服用，每日1劑。三組患者均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前、治療8周后對以下指標(biāo)進行評估。①創(chuàng)面細胞增殖相關(guān)基因的表達。采集患者潰瘍創(chuàng)面肉芽組織刮片，置于-80℃環(huán)境下保存，應(yīng)用免疫印跡試驗（Western blot）檢測各樣本中β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、細胞周期蛋白1（cyclin1）的表達，復(fù)合表達分?jǐn)?shù)（CES）=強度×頻率。②利用彩色多普勒超聲（PHILIPS EPIQ-7C），探頭頻率6～10 MHz，對患者雙側(cè)上肢肱動脈收縮壓最高值、雙下肢脛后動脈收縮壓最高值進行測量，得出結(jié)果后計算比值，計算患肢踝肱指數(shù)（ankle/brachial index，ABI），并檢測足背動脈血管內(nèi)徑、足背血流速度。③炎癥因子。保持患者空腹?fàn)顟B(tài)，采集靜脈血，使用離心機，轉(zhuǎn)速3000 r/min離心10 min，保留血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。④測量并計算創(chuàng)面面積及深度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后創(chuàng)面細胞增殖相關(guān)基因CES比較

治療前，三組β-catenin、cyclin1表達CES比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，C組β-catenin、cyclin1表達CES明顯高于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 三組治療前后創(chuàng)面細胞增殖相關(guān)基因CES比較（分，± s）

表1 三組治療前后創(chuàng)面細胞增殖相關(guān)基因CES比較（分，± s）

注 與治療前比較，*P ＜ 0.05；與A組比較，aP ＜ 0.05；與B組比較，bP ＜ 0.05；β-catenin：β-連環(huán)蛋白；cyclin1：細胞周期蛋白1

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2.2 三組治療前后下肢動脈循環(huán)及血供比較

治療前，三組ABI、足背血流速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，C組ABI、足背血流速度明顯高于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 三組治療前后下肢動脈循環(huán)及血供比較（x ± s）

2.3 三組治療前后炎癥因子水平比較

治療前，三組炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，C組IL-6、CRP顯著低于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 三組治療前后炎癥因子水平比較（x ± s）

2.4 三組治療前后創(chuàng)面面積及深度比較

治療前，三組創(chuàng)面面積及深度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，C組創(chuàng)面面積及深度明顯低于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 三組治療前后創(chuàng)面面積及深度比較（x ± s）

3 討論

糖尿病是一種常見、高發(fā)性、代謝性疾病，足部是其重要靶器官，長期血糖控制不良，容易引起足部問題。糖尿病足作為糖尿病典型并發(fā)癥之一，具有高致殘率、高病死率的特點，容易復(fù)發(fā)，治愈率低，對患者身心健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[5]。糖尿病足患者中缺血性糖尿病足占絕大多數(shù)，患者往往存在下肢動脈硬化閉塞等情況，易發(fā)生干性或混合型壞疽，增加致殘及病死風(fēng)險，臨床治療難度大，且加重患者痛苦，因此臨床需及時開展治療。常規(guī)治療措施無法取得理想的治療效果，存在一定局限性，臨床需不斷探索新的糖尿病足伴下肢慢性缺血的治療方法，以控制臨床發(fā)生率及致殘率[6]。

從中醫(yī)學(xué)角度講，糖尿病足可歸屬為“消渴”“壞疽”等范疇，屬于本虛標(biāo)實，病在于腎、脾，氣陰虧虛為本，瘀血內(nèi)阻為標(biāo)實，消渴病久、陰虛化熱、熱耗營血、營血運行受阻，滯留為瘀，故臨床治療本病的關(guān)鍵在于益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)[7]。桃紅四物湯既往多用于婦科、骨傷科疾病中，隨著應(yīng)用范圍的不斷擴大，基于糖尿病足伴下肢慢性缺血的病機，辨證施治，進行虛補實瀉，疏通經(jīng)絡(luò)，以增強糖尿病足的整體治療效果，有效緩解足潰瘍、創(chuàng)面，同時還能發(fā)揮降低炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用[8]。近年來，血小板濃縮制品在皮膚潰瘍創(chuàng)面修復(fù)和骨的修復(fù)等方面得到廣泛應(yīng)用[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后患者β-catenin、cyclin1表達CES，足背血流速度，血清IL-6、CRP水平，創(chuàng)面面積及深度均得到顯著改善，且C組改善程度較A組、B組更優(yōu)，C組的ABI明顯高于A組、B組。嚴(yán)邦勝等[10]的研究中，對糖尿病足潰瘍患者應(yīng)用黃芪湯加減聯(lián)合自體富血小板凝膠治療3個月后，足背動脈ABI為（1.04±0.09）、脛后動脈ABI為（1.09±0.08），均高于對照組的（0.96±0.08）和（0.98±0.15），與本研究結(jié)果一致?？梢?，聯(lián)合應(yīng)用加味桃紅四物湯與GFG，對改善患者下肢動脈循環(huán)及血供，減輕炎癥反應(yīng)、促進創(chuàng)面愈合具有突出優(yōu)勢。分析原因如下：加味桃紅四物湯方劑中，紅花、桃紅、川芎具有活血化瘀功效，瘀祛則血行；當(dāng)歸、白芍可以補血活血，新血生則血脈充盈，濡養(yǎng)肌肉；黃芪、熟地黃具有健脾補氣作用；地龍可以活血通絡(luò)；沒藥、乳香可通絡(luò)止痛，以上藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮養(yǎng)陰益氣、活血通絡(luò)、托腐生肌等作用[11-12]。同時根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)，加味桃紅四物湯具有改善血管內(nèi)皮、抗血小板凝聚、調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)、減少血管阻力、改善局部微循環(huán)等功效[13]。GFG是一種新型血小板濃縮制品，含有多種生長因子，多種生長因子可協(xié)同作用，具備重塑、提高合成代謝、促進增殖、促進血管生成等多種生物學(xué)功效，尤其是轉(zhuǎn)化生長因子參與細胞增殖、軟骨分化及形成的過程，應(yīng)用于糖尿病足患者治療中，可以有效增強膠原及細胞外基質(zhì)的合成，促進組織修復(fù)；同時其中纖連蛋白及親黏連蛋白可以在損傷組織表面形成一層保護膜，避免組織進一步損傷[14-15]。本研究由于納入樣本總量較少，研究數(shù)據(jù)存在一定局限性，后期需進一步擴大樣本容量，開展多中心深入研究。

綜上所述，對糖尿病足伴下肢慢性缺血患者應(yīng)用加味桃紅四物湯聯(lián)合GFG治療，可增強臨床療效，促進患者癥狀顯著改善，治療效果理想。