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這個艾滋病基因療法省時又省力

2023-01-17 14:11:25
家庭醫(yī)學(xué) 2022年22期
關(guān)鍵詞:胡家中和艾滋病

研究人員正是通過腺相關(guān)病毒精準(zhǔn)地將中和抗體序列引入B細(xì)胞基因組中的特定位點,以達(dá)到完全在體內(nèi)完成基因改造過程的目的,避免了傳統(tǒng)改造過程中的B細(xì)胞體外培養(yǎng)、基因編輯以及回輸?shù)冗^程,極大縮短了基因改造的時間和成本。與此同時,這種在基因組層面的定點插入使得一次性注射即可完成針對特定病毒的長期緩解。

——北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員胡家志

來自以色列特拉維夫大學(xué)和美國圣裘德兒童研究醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊首次針對患者體內(nèi)的B細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造,使其分泌靶向病毒的廣譜中和抗體,從而可以開發(fā)出針對艾滋病、自身免疫疾病和癌癥等疾病的一次性注射療法。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在《自然·生物技術(shù)》上。

令人好奇的是,科學(xué)家是如何對B細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造的?該項研究距離走向臨床還需要攻克哪些難題?科技日報記者就此采訪了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員胡家志。新研究可在體內(nèi)完成B細(xì)胞改造

B細(xì)胞是一種白細(xì)胞,它來源于骨髓的多能造血干細(xì)胞,負(fù)責(zé)產(chǎn)生針對病毒、游離抗原的抗體。

“當(dāng)機(jī)體被病毒感染時,一些B細(xì)胞能夠識別病毒從而被激活并增殖。增殖的B細(xì)胞中,有一部分最終分化為漿細(xì)胞,并分泌大量抗體進(jìn)入體液,從而增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫來清除病毒?!焙抑靖嬖V記者。

“每個B細(xì)胞表達(dá)一種抗體,人體內(nèi)同時存在的表達(dá)不同抗體的B細(xì)胞達(dá)數(shù)十億,其中很小一部分表達(dá)能夠防御病毒的中和抗體。因此,在人體內(nèi)表達(dá)針對特定病毒的某種中和抗體的B細(xì)胞就相當(dāng)于‘滄海一粟’?!焙抑颈硎荆槍@樣的情況,科學(xué)家們對現(xiàn)有的B細(xì)胞發(fā)育路徑進(jìn)行了一系列改造,直接固化一些B細(xì)胞的抗體基因,提高體內(nèi)表達(dá)中和抗體的B細(xì)胞比例。

“目前,主流的技術(shù)路線是將B細(xì)胞在體外培養(yǎng),然后向培養(yǎng)好的B細(xì)胞中轉(zhuǎn)人可表達(dá)中和抗體的基因,再將這些改造的B細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)?!焙抑菊f。

在這項最新研究中,研究人員進(jìn)一步優(yōu)化了B細(xì)胞的改造流程,他們使用了兩個腺相關(guān)病毒在體內(nèi)對B細(xì)胞進(jìn)行改造,即利用基因編輯在體內(nèi)實現(xiàn)抗體基因的原位整合。除此之外,基因工程改造還保留了B細(xì)胞抗體類型轉(zhuǎn)換、體細(xì)胞高頻突變等能力,因此這些改造后的B細(xì)胞在體內(nèi)仍然具有一定的進(jìn)化能力,可以適應(yīng)病毒的一些突變,從而可以更好地發(fā)揮對病毒的防御作用。

胡家志告訴記者:“研究人員正是通過腺相關(guān)病毒精準(zhǔn)地將中和抗體序列引入B細(xì)胞基因組中的特定位點,以達(dá)到完全在體內(nèi)完成基因改造過程的目的,避免了傳統(tǒng)改造過程中的B細(xì)胞體外培養(yǎng)、基因編輯以及回輸?shù)冗^程,極大縮短了基因改造的時間和成本。與此同時,這種在基因組層面的定點插入使得一次性注射即可完成針對特定病毒的長期緩解?!?/p>

基因療法若成功或顛覆艾滋病治療現(xiàn)狀

艾滋病病毒(HIV)是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄病毒,它會大量破壞免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T淋巴細(xì)胞,經(jīng)過數(shù)年,甚至10年以上的時間后使人發(fā)展成艾滋病患者,最終喪失免疫功能。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的誕生和發(fā)展,讓許多艾滋病患者和艾滋病病毒攜帶者的生活得到了改善,艾滋病的定義也從致命性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊?。然而,長期服藥所帶來的副作用也在困擾著艾滋病患者。

“針對艾滋病病毒的基因療法,不僅可以通過一次性注射即可產(chǎn)生表達(dá)艾滋病病毒特異性中和抗體的B細(xì)胞,而且被改造后的B細(xì)胞能夠自發(fā)完成成熟過程,從而在一定動態(tài)范圍內(nèi)對抗持續(xù)變化的病毒,在一定程度上降低病毒逃逸概率?!焙抑颈硎荆绻槍Π滩〔《镜幕虔煼ㄑ兄瞥晒?,對于治療艾滋病或?qū)a(chǎn)生顛覆性效果。

在該項研究中,研究人員通過一次注射,將兩個腺相關(guān)病毒遞送到小鼠體內(nèi),使得小鼠脾臟中的部分B細(xì)胞能夠定點表達(dá)針對艾滋病病毒的中和抗體,同時小鼠體細(xì)胞會通過高頻突變來應(yīng)對不停突變的病毒分子,并產(chǎn)生記憶型B細(xì)胞來應(yīng)對后續(xù)病毒的二次感染等。

胡家志表示,以往的中和抗體蛋白分子注射治療通過注射已表達(dá)的中和抗體,在短時間內(nèi)補充體內(nèi)的中和抗體數(shù)量,從而起到抵御病毒的作用。同中和抗體蛋白分子注射治療相比,一次性注射療法無須在每次病毒入侵后重新注射抗體分子或抗血清。

距離臨床應(yīng)用尚任重而道遠(yuǎn)

“從技術(shù)原理角度來說,只要有合適的抗體,一次性注射療法同樣能夠針對艾滋病病毒以外的病毒進(jìn)行免疫治療。然而,該方案只能防止病毒侵染其他細(xì)胞,對已經(jīng)整合至基因組DNA上的病毒基因則無法清除或治愈?!焙抑菊f。

在胡家志看來,目前的研究還只是在小鼠中完成了初步試驗,因此其在人體上的有效性和安全性仍待驗證,距離臨床實踐還需進(jìn)一步探究其實用性、有效性和安全性。

“從實用性角度來看,中和抗體蛋白分子注射治療也可以有效地用于治療病毒感染,相比于在體內(nèi)對B細(xì)胞進(jìn)行基因改造的一次性注射療法,中和抗體蛋白分子注射治療的安全性和有效性均比較可靠?!焙抑靖嬖V記者,從安全性的角度來看,目前在體內(nèi)對B細(xì)胞進(jìn)行基因改造,仍然需要在腺相關(guān)病毒遞送的組織特異性、CRISPR/Cas9系統(tǒng)編輯的安全性等方面有所提高。

從療法本身來說,該項研究還需要提高抗體基因插入的效率。

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