李征， 鄭亞民*， 張小農(nóng)

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普外科，北京 100053；2.上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，上海200240

鎂在人體中主要以二價(jià)陽離子形式存在，是多種代謝酶的重要輔助因子，在300 多種酶中發(fā)揮決定性作用并對(duì)部分酶進(jìn)行激活，同時(shí)對(duì)穩(wěn)定細(xì)胞膜、神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能均有影響。正常成年人體內(nèi)鎂離子的儲(chǔ)量為20～30 g，其中99%儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)部，1%儲(chǔ)存于細(xì)胞外部[1]。

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，鎂、鉀、鈉、鈣均被視為常量元素[2-3]，但鎂離子的臨床關(guān)注度卻遠(yuǎn)低于鉀離子、鈉離子，甚至低于鈣離子，多數(shù)認(rèn)識(shí)僅集中于血清學(xué)中高鎂血癥與低鎂血癥。而高鎂血癥與低鎂血癥在臨床中可根據(jù)相關(guān)病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過積極治療多數(shù)可在短期內(nèi)得到糾正，達(dá)到臨床水平的治愈。因此長期以來鎂離子對(duì)人體的長遠(yuǎn)影響并未受到臨床重視。近年來，隨著各種前瞻性、回顧性研究的增加，人們發(fā)現(xiàn)鎂離子與人體腫瘤的預(yù)防、發(fā)生以及治療均密切相關(guān)。本文針對(duì)鎂離子與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療等方面進(jìn)行了綜述，以期為鎂離子與腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查及抗腫瘤研究提供進(jìn)一步的參考依據(jù)。

1 鎂缺乏對(duì)腫瘤的誘發(fā)及機(jī)理

1.1 鎂缺乏誘發(fā)腫瘤相關(guān)研究進(jìn)展

鎂離子作為人體必須的營養(yǎng)元素，廣泛存在于豆類、綠葉蔬菜、水（尤其是硬水）中[4-5]，正常飲食一般均可給予補(bǔ)充。但由于飲食習(xí)慣、藥物、耕作技術(shù)的改變，蔬菜的礦物質(zhì)含量下降以及高血壓、糖尿病、神經(jīng)障礙等疾病的影響，導(dǎo)致人體無法通過正常飲食攝入足夠的鎂離子，在長期攝入不足的情況下，人體很容易出現(xiàn)鎂缺乏狀態(tài)[6]。由于目前檢查人體鎂離子水平的方法是血清學(xué)檢測，而人體僅有1%的鎂離子存在于血漿中，且其中僅有62%以離子形態(tài)存在，故血清學(xué)檢測的鎂離子水平并不能真實(shí)反映人體鎂離子的儲(chǔ)存情況[1]。有數(shù)據(jù)證實(shí)目前約有60%的成年人未達(dá)到平均膳食攝入量，約有45%的美國人出現(xiàn)鎂缺乏[6]，而鎂缺乏是誘發(fā)惡性腫瘤的原因之一。

目前能檢索到關(guān)于鎂缺乏誘發(fā)腫瘤的最早文獻(xiàn)為1969 年Bois 等[7]的大鼠實(shí)驗(yàn)，其通過缺鎂喂養(yǎng)誘發(fā)了大鼠的胸腺淋巴肉瘤，而后提出了鎂缺乏可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的假設(shè)。1979 年Jasmin 等[8]再現(xiàn)了上述實(shí)驗(yàn)，并證實(shí)大鼠缺鎂喂養(yǎng)約40 d 即可出現(xiàn)外周血與骨髓的細(xì)胞改變，存活下來的大鼠40%會(huì)發(fā)展為胸腺腫瘤，且恢復(fù)正常喂養(yǎng)后，腫瘤生長不可逆；同年Seelig 等[9]也指出鎂是一種長期被忽視的重要元素，缺乏可增加人體對(duì)化學(xué)致癌物的敏感性。1989年Kurata 等[10]再次進(jìn)行了小鼠試驗(yàn)，其中對(duì)照組給予鎂缺乏飲食，試驗(yàn)組補(bǔ)充喂養(yǎng)0.5%和2%MgCl2，結(jié)果顯示兩組小鼠存活率、臨床體征及尿、血液學(xué)等臨床化學(xué)參數(shù)比較均無顯著差異，但在組織學(xué)檢測中發(fā)現(xiàn)對(duì)照組小鼠皮膚/皮下組織、肝臟和淋巴系統(tǒng)均出現(xiàn)了腫瘤，而試驗(yàn)組中特別是高濃度試驗(yàn)組中小鼠肝癌發(fā)病率顯著降低，證明高鎂飲食不會(huì)對(duì)小鼠生存率造成影響，同時(shí)可降低肝癌發(fā)病率，鎂缺乏飲食則可誘發(fā)小鼠多種腫瘤發(fā)生。

1.2 鎂缺乏誘發(fā)腫瘤的機(jī)制

目前認(rèn)為鎂缺乏導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制主要通過以下兩種方式：①通過氧化應(yīng)激的影響和隨后發(fā)生的不正確的DNA 修飾來引起基因突變；②通過阻斷維持基因組穩(wěn)定性的DNA 修復(fù)機(jī)制[11]。由于鎂離子在細(xì)胞的中間代謝、DNA 復(fù)制和修復(fù)、鉀離子和鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要過程中發(fā)揮重要作用，并且是參與維持基因組穩(wěn)定性和保真度的DNA 修復(fù)機(jī)制的酶輔因子，故任何途徑的鎂缺乏均會(huì)導(dǎo)致這些系統(tǒng)的功能障礙，從而導(dǎo)致基因突變；同時(shí)鎂缺乏也與炎癥和自由基水平增加有關(guān)，其中炎癥介質(zhì)和自由基的產(chǎn)生可能導(dǎo)致氧化DNA 損傷，從而形成腫瘤[12]。

目前國內(nèi)關(guān)于鎂缺乏誘發(fā)腫瘤的臨床研究較少，且多集中于血清鎂，鮮見鎂缺乏的情況、程度、結(jié)果等研究，鎂離子的重要性也未引起人們的高度關(guān)注，盡管這是一個(gè)如同補(bǔ)碘一樣只需在飲食中放入相關(guān)添加劑就能改善的情況。

2 高鎂飲食對(duì)腫瘤發(fā)病率與死亡率的影響

高鎂飲食即通過食用高鎂食物或相應(yīng)補(bǔ)充劑，達(dá)到高于成年人每天鎂正常攝入量的飲食。目前通過大量的流行病學(xué)前瞻性研究及回顧性病例對(duì)照分析、Meta 分析等，發(fā)現(xiàn)高鎂飲食對(duì)腫瘤的發(fā)病率及死亡率有一定的影響。

2000—2004 年，Yang 等[13-15]、Chiu 等[16]展開了一系列的回顧性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)飲用水中的鎂離子含量與前列腺癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，長期服用鎂離子含量高的飲用水可降低以上腫瘤的死亡率。2004—2006 年，大量的研究者發(fā)現(xiàn)，攝入高劑量的鎂離子可降低肝癌、女性結(jié)腸癌的發(fā)病率[17-19]。2010 年日本研究者也得到了相似的結(jié)論，即增加飲食中鎂的攝入量可能會(huì)降低日本男性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但女性的鎂攝入量與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間無顯著相關(guān)性[20-21]。2019年P(guān)olter等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)血清和膳食鎂與結(jié)直腸癌發(fā)病率的前瞻性研究，結(jié)果也證實(shí)保持足夠的血清鎂水平對(duì)于結(jié)腸癌有預(yù)防作用。2019 年一項(xiàng)關(guān)于膳食鎂與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析也證明，高水平鎂的攝入與結(jié)直腸癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[23]。2020 年美國研究者證明，鎂攝入量高可能有助于降低原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率[24]。

以上研究均證實(shí)，高鎂飲食可能會(huì)降低原發(fā)性肝癌及結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。但也有研究表明鎂離子的攝入對(duì)降低膀胱癌發(fā)病率無明顯作用[25]。以上結(jié)果表明高鎂飲食對(duì)于腫瘤的發(fā)生率和死亡率的影響尚存在爭議，仍需要進(jìn)一步研究。我國作為人口大國，近年來人口老齡化加劇，各類腫瘤新發(fā)患者如原發(fā)性肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等均呈逐年上升的趨勢，若高鎂飲食經(jīng)大規(guī)模研究后，明確可降低前述腫瘤或某一腫瘤的發(fā)病率、死亡率，則可使患者受益。

3 鎂離子治療腫瘤的研究

3.1 低濃度/正常濃度鎂離子對(duì)實(shí)體腫瘤生長增值及轉(zhuǎn)移的作用

在證明了鎂缺乏可誘發(fā)腫瘤后，人們很早就進(jìn)行了鎂離子治療腫瘤的相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在體外試驗(yàn)中，僅有鎂離子濃度低至0.03 mmol·L-1才能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，正常濃度的血清鎂離子會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，當(dāng)時(shí)的理論認(rèn)為Mg2+可通過在蛋白質(zhì)和DNA 合成中的調(diào)節(jié)作用在體外促進(jìn)真核細(xì)胞的生長；該理論在小鼠HC11 上皮細(xì)胞的試驗(yàn)中也得到了證實(shí)：缺鎂狀態(tài)可通過上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白p27 和下調(diào)cyclinD1 來抑制HC11 細(xì)胞的生長；p27 的上調(diào)與細(xì)胞外鎂離子濃度呈正相關(guān)，且呈時(shí)間依賴性；而高于其生理濃度的鎂離子可下調(diào)p27并上調(diào)cyclinD1，而該效果在其他細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證[11]。動(dòng)物試驗(yàn)也得出了相似結(jié)果，鎂缺乏的小鼠其發(fā)展的腫瘤比對(duì)照組血管化和血管生成更少，由于血管生成是滋養(yǎng)腫瘤促進(jìn)其擴(kuò)散的關(guān)鍵，低鎂環(huán)境可延緩體外內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，因此低鎂狀態(tài)可抑制腫瘤的生長，所以對(duì)于種植瘤和實(shí)體腫瘤的小鼠，低鎂飲食的實(shí)驗(yàn)組腫瘤生長速度明顯低于正常喂養(yǎng)的對(duì)照組，但腫瘤的轉(zhuǎn)移能力卻強(qiáng)于對(duì)照組，當(dāng)實(shí)驗(yàn)組小鼠飲食恢復(fù)正常后，腫瘤生長速度急速增加[11,26]。由于實(shí)驗(yàn)結(jié)果與設(shè)想相反，故既往鎂離子與腫瘤的相關(guān)研究多止步于此，直到高鎂飲食對(duì)腫瘤發(fā)生率和死亡率的影響和可降解鎂金屬抗腫瘤作用的發(fā)現(xiàn)，使鎂離子抗腫瘤的研究再次成為熱點(diǎn)。

3.2 局部高濃度的鎂離子對(duì)實(shí)體腫瘤生長增殖的抑制

由于既往鎂的補(bǔ)充途徑僅局限于經(jīng)口進(jìn)食，血液中鎂離子的研究僅限于低濃度與正常濃度鎂離子，因此早期的研究忽略了高濃度鎂離子對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用，這可能與當(dāng)時(shí)的認(rèn)識(shí)和技術(shù)條件受限有關(guān)。近年來在材料領(lǐng)域中，鎂金屬作為可降解的醫(yī)用金屬，在其研究過程中發(fā)現(xiàn)了抑制腫瘤生長增殖的現(xiàn)象[27-28]，而鎂金屬在人體降解過程中產(chǎn)生局部較高濃度的鎂離子是其主要機(jī)制。

目前的研究證明，正常人成骨細(xì)胞及肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞在鎂離子濃度達(dá)到20 mml·L-1的條件下其生長增殖不會(huì)受到影響，當(dāng)濃度達(dá)到30 mmol·L-1時(shí)，其生長增殖僅部分受抑制[29-30]，甚至有研究證明當(dāng)鎂離子濃度達(dá)到44.64 mmol·L-1時(shí)對(duì)紅細(xì)胞的破壞作用也較小[31]，而鎂離子可在20 mmol·L-1對(duì)骨肉瘤細(xì)胞及卵巢癌細(xì)胞的生長增殖產(chǎn)生抑制作用，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[30-32]。該結(jié)果在動(dòng)物試驗(yàn)中也得到了印證，當(dāng)將鎂絲植入種植瘤小鼠的實(shí)體腫瘤后，與空白對(duì)照組、植入Ti絲對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠的骨肉瘤及卵巢癌腫瘤體積明顯縮小且小鼠體重明顯增加，但肝肺等臟器無明顯變化，表明鎂金屬降解產(chǎn)生的高濃度鎂離子僅對(duì)局部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，對(duì)遠(yuǎn)處臟器是安全的[30-32]。

目前局部高濃度鎂離子（＞20 mmol·L-1）對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)理尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。在作用于卵巢癌細(xì)胞時(shí)，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的分析，考慮為阻斷G0/G1期來抑制SKOV3 細(xì)胞的增殖；而在作用于骨肉瘤細(xì)胞時(shí)，鎂離子可激活鋅指蛋白Snail1 從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)，通過miRNA-181d-5p/TIMP3 和 miRNA-181c-5p/NLK 下 游的平行抗腫瘤信號(hào)通路誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡，抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖，而關(guān)于鎂離子對(duì)其他腫瘤細(xì)胞作用機(jī)理的研究較少。

以上研究表明，在實(shí)體腫瘤周圍存在一個(gè)高濃度的鎂離子環(huán)境，其會(huì)對(duì)腫瘤的生長增殖產(chǎn)生明顯的抑制效果并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而其起效濃度對(duì)正常細(xì)胞影響小，對(duì)遠(yuǎn)端器官無影響，目前可通過高濃度鎂離子溶液或植入可降解鎂金屬來實(shí)現(xiàn)。由于人體的微循環(huán)是動(dòng)態(tài)的，因此兩種方法的區(qū)別在于前者僅能在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生有效濃度，隨著時(shí)間的推移，鎂離子濃度會(huì)降低至正常值，而既往研究表明，正常濃度的鎂離子可對(duì)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進(jìn)作用；后者則可在鎂離子降解過程中，維持鎂離子的作用濃度，而鎂金屬降解時(shí)產(chǎn)生的氫氣同樣可對(duì)腫瘤產(chǎn)生抑制作用，且兩者可產(chǎn)生協(xié)同作用[33]。因此通過植入鎂金屬來完成對(duì)實(shí)體腫瘤的治療，其方法相對(duì)安全且有效，是一個(gè)有前景的抗腫瘤研究方向。

4 展望

鎂離子是人體必須的營養(yǎng)元素，參與細(xì)胞的代謝、DNA 復(fù)制和修復(fù)以及細(xì)胞增殖等重要生物過程，可通過正常飲食獲取。目前雖然少量研究結(jié)果存在爭議，但大部分的研究表明長期鎂缺乏是腫瘤的誘發(fā)因素之一，故應(yīng)及時(shí)從農(nóng)業(yè)技術(shù)、飲食習(xí)慣、食品添加劑等方面增加鎂離子攝入以預(yù)防腫瘤。此外，局部高濃度鎂離子可以起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促進(jìn)凋亡，這一環(huán)境可以通過局部植入鎂金屬來實(shí)現(xiàn)，雖然目前其機(jī)理尚未明確，但其技術(shù)要求和條件在是可以實(shí)現(xiàn)的，因此可降解鎂金屬以及鎂離子在抗腫瘤方面的研究是一個(gè)很有潛力及前景的方向，期待未來在這一領(lǐng)域取得新的突破，為治療腫瘤提供新的思路。