湯懷鵬,冉啟玉,周佳玲,徐 靜
(1.濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院,濟寧 272000;2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科,濟寧 272000)
宮頸癌(cervical cancer,CC)是世界第二大最常見婦科惡性腫瘤[1]。2020年全球估計有604127例新病例和341831例死亡病例[2]。2016年我國宮頸癌新增病例約119300例,發(fā)病率約17.69/1000000,死亡病例約37200例,死亡率約5.52/1000000,其發(fā)病率、死亡率均居婦科惡性腫瘤首位。預計2022年我國宮頸癌新增病例約111820例,死亡病例約61579例[3]。根治性子宮切除術(radical hysterectomy,RH)加盆腔淋巴結清掃是早期宮頸癌(early-stage cervical cancer,ECC)患者治療的基本術式。對于早期宮頸癌患者,可行開腹或微創(chuàng)(傳統(tǒng)腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡手術)根治性子宮切除術[4]。與開腹手術相比,微創(chuàng)手術具有術中出血少、住院時間短、術后并發(fā)癥發(fā)生率低等明顯優(yōu)勢[5-7]。但LACC(laparoscopic approach to cervical cancer)試驗研究發(fā)現,應用微創(chuàng)手術治療早期宮頸癌患者,在復發(fā)和生存方面效果較差[8]。近期有相關研究發(fā)現,術前宮頸錐切能提高早期宮頸癌根治術患者術后的生存率并減少復發(fā),可起到改善預后的作用,本文現對相關研究綜述如下。
1.1 開腹手術 Kim等[9]研究中納入了Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者578例,其中246例接受開腹手術,332例接受微創(chuàng)手術。接受開腹手術的患者經1∶1傾向評分匹配后,錐切與非錐切患者各48例,中位隨訪時間為66.5個月,復發(fā)8例(8.3%),死亡2例(2.1%),錐切組和非錐切組患者的盆腔復發(fā)、淋巴結復發(fā)、遠處復發(fā)的發(fā)生率無明顯差異(P均>0.999),兩組患者均未發(fā)生腹腔內復發(fā)。
1.2 微創(chuàng)手術 Casarin等[10]研究中納入428例Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期腫瘤直徑≤4cm(FIGO 2009分期)接受微創(chuàng)手術的宮頸癌患者,術前宮頸錐切的患者180例。中位隨訪時間56個月,共復發(fā)54例(12.6%),其中術前錐切患者11例(20.4%)復發(fā),未錐切患者43例(79.6%)復發(fā)。多因素分析顯示,術前錐切術降低了復發(fā)風險(OR=0.32,95%CI為0.11~0.90,P=0.03)。Casarin等[11]研究中納入186例Ia~Ⅰb1期(FIGO 2009分期)接受微創(chuàng)手術的宮頸癌患者,其中93例術前行宮頸錐切。中位隨訪時間37.9個月,共16例復發(fā),術前由宮頸錐切確診的患者復發(fā)率明顯低于宮頸活檢患者[1/93(1.1%) vs 15/93(16.1%),P<0.001],Ⅰb1期患者中宮頸錐切術的復發(fā)率也明顯低于宮頸活檢(1.8% vs 17.2%,P=0.004)。Kim等[9]研究在接受微創(chuàng)手術的患者中進行1∶1傾向評分匹配后,錐切與非錐切患者各96例。中位隨訪時間57.9個月,29例(15.1%)復發(fā),7例(3.6%)死亡。錐切組盆腔復發(fā)率顯著低于非錐切組(5.2% vs 14.6%,P=0.030),但兩組淋巴結復發(fā)率(P=0.211)、腹腔復發(fā)率(P=0.497)和遠處復發(fā)率(P=0.444)無明顯差異。
1.3 總人群分析 Uppal等[12]研究納入815例Ⅰa1~Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者,其中開腹組255例(29.1%),微創(chuàng)組560例(70.9%)。開腹組患者中位隨訪時間44.52個月,19例(7.5%)復發(fā);微創(chuàng)組患者中位隨訪時間30.76個月,51例(9.1%)復發(fā)(P=0.43)。與術前未行錐切術的患者相比,術前行錐切術患者的復發(fā)風險顯著降低[4.9%(26/535) vs 16.2%(43/266),P<0.001]。風險調整后分析顯示,術前錐切術與較低復發(fā)風險相關(HR=0.4,95%CI為0.23~0.71)。Bizzarri等[13]研究在傾向評分匹配后共納入332例Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者,166例術前接受宮頸錐切術,不區(qū)分手術方式,錐切組復發(fā)14例(8.4%),非錐切組復發(fā)31例(18.6%),兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.115)。單因素(P=0.008和P=0.012)和多因素(P=0.011和P=0.018)分析結果顯示,與較高復發(fā)風險顯著相關的因素是病理腫瘤直徑>20mm和術前未行錐切術。Kim等[9]將578例患者進行1∶1傾向匹配后,錐切組與非錐切組各144例,在59.7個月的中位隨訪時間內,錐切組復發(fā)率明顯低于非錐切組[11/144(7.6%) vs 27/144(18.8%),P=0.005],術前錐切組盆腔復發(fā)率明顯低于非錐切組(4.9% vs 11.8%,P=0.033),但淋巴結復發(fā)率(P=0.684)、腹腔復發(fā)率(P=0.498)和遠處復發(fā)率(P=0.238)無顯著差異。Klapdor等[14]研究納入Ⅰa1期(伴淋巴管間隙浸潤)~Ⅰa2期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者183例,接受腹腔鏡手術患者117例,接受開腹手術患者66例,中位隨訪時間54個月,共17例(9.3%)復發(fā),其中腹腔鏡術后復發(fā)9例(7.3%),開腹術后復發(fā)8例(12.3%)。兩種手術入路在復發(fā)發(fā)生率或復發(fā)部位上無顯著差異。單因素回歸分析顯示,術前未行宮頸錐切術(OR=9.60,95%CI為2.14~43.09)和腫瘤直徑>2cm(OR=5.39,95%CI為1.20~24.25)與腫瘤復發(fā)風險密切相關;多變量回歸分析中,術前宮頸錐切術是唯一與生存率提高顯著相關的因素。如未行宮頸錐切術,患者復發(fā)的風險增加5.90倍(95%CI為1.11~31.29)。Chacon等[15]研究納入Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者1156例,1∶1傾向評分匹配后,錐切組和非錐切組各187例,中位隨訪時間分別為59個月和58個月,分別有9例(4.9%)和25例(14%)(P=0.003)復發(fā),接受宮頸錐切術的患者復發(fā)風險降低了65%(HR=0.35,95%CI為0.16~0.75,P=0.005)。該研究將接受開腹手術并行錐切術的患者設置為參照組,接受微創(chuàng)手術而未行錐切術患者的復發(fā)幾率是參照組患者的5.63倍(HR=5.63,95%CI為1.64~19.3,P=0.006)。接受微創(chuàng)手術并行術前錐切患者、接受開腹手術但未行錐切患者分別與參照組相比,復發(fā)率無差異(分別為HR=1.94,95%CI為0.49~7.76,P=0.35;HR=2.94,95%CI為0.80~10.86,P=0.11)。Gennari等[16]研究納入Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期腫瘤直徑≤2cm(FIGO 2009分期)235例患者,單獨分析Ⅰb1期(腫瘤直徑≤2cm)宮頸癌患者177例,不區(qū)分手術方式,錐切組58例,非錐切組119例,中位隨訪期5.4年(0.13~9.20年),非錐切組25例(21.0%)復發(fā),錐切組僅3例(5.2%)復發(fā),顯示了術前錐切對復發(fā)的顯著保護作用(P=0.007)。單因素分析中,與未行錐切術的患者相比,術前行錐切術患者的復發(fā)率顯著降低(HR=0.23,95%CI為0.69~0.76,P=0.015)。
2.1 開腹手術患者 Kim等[9]研究生存分析顯示,錐切組和非錐切組的3年無病生存率(disease-free survival,DFS)(91.1% vs 93.4%,P=0.984)和5年總生存率(overall survival,OS)(100% vs 97.4%,P=0.199)比較,差異均無統(tǒng)計學意義。Klapdor等[14]研究顯示,接受開腹手術的患者中,錐切組與非錐切組患者3年RFS分別為100%、83.9%(P=0.110),腫瘤最大直徑<2cm與≥2cm的患者3年RFS分別為100%、87.2%(P=0.719),這可能由于開腹患者中接受錐切的人數以及腫瘤最大直徑<2cm的人數較少,因此沒有顯著差異。
2.2 微創(chuàng)手術患者 Casarin等[11]認為,術前錐切術(與宮頸活檢相比)與較好的5年DFS相關(HR=0.12,95%CI為0.04~0.33)。Li等[17]研究納入了Ⅰa2、Ⅰb1期腫瘤<2cm(FIGO 2009分期)的宮頸癌患者(錐切組99例,非錐切組128例)。錐切組的5年DFS明顯高于非錐切組(98.4% vs 91.8%,P=0.011)。1∶1傾向評分匹配后,錐切組和非錐切組各84例患者,錐切組的5年DFS高于非錐切組(98.3% vs 92.9%,P=0.037)。Kim等[9]生存分析顯示,錐切組的3年DFS明顯高于非錐切組(95.7% vs 82.9%,P=0.005),但5年OS差異無統(tǒng)計學意義(97.8% vs 94.9%,P=0.325)。Klapdor等[14]發(fā)現,接受微創(chuàng)手術的患者中,術前宮頸錐切者比未接受宮頸錐切者的生存率更高(錐切組與非錐切組的3年無復發(fā)生存率RFS:98.0% vs 86.5%,P=0.06);術前接受宮頸錐切術并完全切除腫瘤的患者均未復發(fā)。腫瘤最大直徑<2cm的患者與≥2cm的患者相比,患者的RFS顯著提高(<2cm與≥2cm的3年RFS:100% vs 87.1%,P=0.014)。多變量回歸分析中,術前錐切是提高存活率的獨立相關因素,如未行錐切,患者復發(fā)風險增加5.90倍(OR=5.90,95%CI為1.11~31.29,P=0.037)。
2.3 總人群分析 Benoit等[18]研究納入了91例Ⅰa1~Ⅰb2期(FIGO 2018分期)宮頸癌患者,錐切組44例,非錐切組47例,中位隨訪時間33.6個月。單因素分析顯示,FIGO分期(P=0.01)、手術腫瘤大小(定義為子宮根治手術子宮殘留腫瘤的最大直徑,HR=1.07,90%CI為1.05~1.13,P<0.03)、術前錐切術(HR=0.19,95%CI為0.02~1.63,P=0.07)和腫瘤總大小(定義為錐切標本腫瘤最大直徑與子宮根治手術子宮殘留腫瘤最大直徑之和,HR=1.13,95%CI為1.04~1.22,P<0.01)與DFS相關(P<0.2)。多因素分析顯示,腫瘤總大小與無病生存率相關(HR=1.09,95%CI為1.01~1.16,P=0.01),術前錐切術與DFS無明顯相關性(HR=0.09,95%CI為0.01~1.1,P=0.06)。Sert等[19]研究納入Ⅰa1~Ⅰb1期(FIGO 2009分期)582例宮頸癌患者,結果顯示,在Ia期和Ⅰb1期腫瘤直徑≤2cm的術前錐切患者中,微創(chuàng)組和開腹組的生存結果相似,而在腫瘤>2cm的Ⅰb1期患者中,微創(chuàng)組的生存結果比開腹組差。Bizzarri等[13]研究顯示,術前行錐切術患者的5年DFS高于未行錐切術的患者(89.8% vs 80.0%,P=0.010)。兩組的5年OS(97.1% vs 91.4%,P=0.114)或復發(fā)類型(包括未知部位復發(fā)、中央型復發(fā)、側方型復發(fā)、側盆壁復發(fā)、側盆壁+腹主動脈旁復發(fā)、遠處轉移、盆腔復發(fā)+遠處轉移,P=0.115)方面無明顯差異。Kim等[9]研究生存分析顯示,錐切組的3年DFS明顯高于非錐切組(94.2% vs 86.3%,P=0.012),但5年OS相似(98.5% vs 96.0%,P=0.199)。接受錐切的患者中,開腹組患者(48例)和微創(chuàng)組患者(96例)的3年DFS(91.1% vs 95.7%,P=0.903)和3年OS(100% vs 97.8%,P=0.317)比較,差異均無統(tǒng)計學意義。未接受錐切患者中,微創(chuàng)組(n=101)患者的3年DFS明顯低于開腹組(n=43)患者(82.7% vs 95.1%,P=0.022),但3年OS無顯著差異(97.2% vs 96.9%,P=0.473)。Klapdor等[14]研究顯示,在納入的183例患者中,術前宮頸錐切(P=0.001)和腫瘤最大直徑<2cm(P=0.019)患者的生存率顯著提高。Chacon等[15]研究顯示,中位隨訪58個月,錐切組DFS為95.1%,非錐切組DFS為86%;中位隨訪期59個月,非錐切組OS為93.4%,錐切組OS為98.4%。術前宮頸錐切的患者死亡風險降低了75%(HR=0.25,95%CI為0.07~0.9,P=0.021)。Gennari等[16]研究顯示,非錐切組DFS為79.0%,錐切組DFS為94.8%(P=0.008)。調整了不同的預后協變量后,術前錐切術仍是DFS的有利預后因素(HR=0.27,95%CI為0.08~0.93,P=0.037)。
以往相關研究發(fā)現,腫瘤擴散可能是微創(chuàng)手術患者預后較差的原因之一。術前通過活檢確診的患者在接受微創(chuàng)手術中可能有更高的腹部腫瘤暴露風險。術前宮頸錐切術減少了腫瘤負擔和殘留病變,提高了早期宮頸癌的生存率[11]。大多數患者的復發(fā)部位發(fā)生在陰道穹窿或局部器官,而術前宮頸錐切術能夠減小腫瘤在手術中暴露于腹腔和陰道穹窿的范圍,在子宮根治術前縮小腫瘤大小有利于改善DFS[17]。Kim等[9]研究證明,匹配后錐切組和對照組的宮頸腫瘤初始大小差異無統(tǒng)計學意義(平均31.8 vs 29.7mm,P=0.479),宮頸腫瘤初始直徑>20mm的患者在錐切組和對照組之間的比例差異也無統(tǒng)計學意義(70.1% vs 70.8%,P=0.897),但錐切組子宮標本上殘留的腫瘤大小與非錐切組相比明顯較小(平均15.4mm vs 29.7mm,P<0.001)。Klapdor等[14]研究顯示,術前接受宮頸錐切術與腫瘤直徑<2cm顯著相關(P<0.01)。Benoit等[18]在91例Ⅰa1~Ⅰb2期(FIGO 2018分期)宮頸癌患者的研究中發(fā)現:接受術前宮頸錐切術的患者有較小的組織學腫瘤,這可能是由于腫瘤最初較小,或通過錐切術縮小了腫瘤體積,從而減少了手術中的腫瘤擴散,進一步提高了DFS。
接受微創(chuàng)手術患者預后較差的原因尚未明確,但術中腫瘤擴散、舉宮器的過度使用、腹腔內氣體的流量以及婦科醫(yī)生非標準化的學習曲線等都是可能原因[20-22]。2022年美國婦科腫瘤學會(SGO)會議上,LACC公布了最終研究結果,對于子宮頸病灶直徑≤2cm患者,微創(chuàng)手術的復發(fā)率高于開腹手術。但是經錐切的患者,微創(chuàng)和開腹途徑復發(fā)率無差別[23]。
綜上所述,早期宮頸癌患者行術前宮頸錐切能提高患者的無病生存率,減少復發(fā)。對于早期宮頸癌腫瘤大小不超過2cm的患者,行微創(chuàng)子宮根治術前行宮頸錐切術,是可以探索的一種治療模式。Benoit等[18]研究發(fā)現,術前宮頸錐切術與術后不良事件的增加無顯著相關。不良事件主要是泌尿系并發(fā)癥和感染性并發(fā)癥,接受術前錐切術的患者接受了兩次手術,進行了兩次膀胱導尿,這可能增加了尿路感染的風險。錐切術和子宮切除術之間間隔6周可能是有益的[24]。微創(chuàng)子宮根治術前行宮頸錐切手術,兩次手術時間間隔及相關并發(fā)癥等對預后的影響有待開展更深入臨床研究。