胡莎莎 丁娟娟 范儒旭 常曉青 李英

（河南大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003）

社區(qū)獲得性肺炎（Community-acquired pneumonia，CAP）指在醫(yī)院環(huán)境外獲得的肺實(shí)質(zhì)感染引起的急性疾病，它是導(dǎo)致免疫功能低下患者發(fā)病和死亡的主要原因之一[1]。CAP的臨床表現(xiàn)差異很大，可以表現(xiàn)為以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為特點(diǎn)的輕癥肺炎，也可以表現(xiàn)為伴有膿毒癥、呼吸衰竭的重癥社區(qū)獲得性肺炎（Severe community-acquired pneumonia，SCAP），疾病的嚴(yán)重程度取決于患者特征（如免疫功能、基礎(chǔ)疾病、表現(xiàn)狀態(tài)）和病原體特征（如毒性、對(duì)抗生素的敏感性及耐藥性）之間的相互作用[1]。約23%的CAP患者需要重癥監(jiān)護(hù)，30d死亡率約27%，1年死亡率約為47%[2]。對(duì)CAP患者病情進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估并早期識(shí)別SCAP患者在降低死亡率、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)中具有重要意義。本文就目前關(guān)于評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度的最新研究做一綜述。

1 CAP的臨床特征風(fēng)險(xiǎn)分層

臨床特征可包括微生物病因、患者免疫功能與基礎(chǔ)疾病等。CAP常見(jiàn)細(xì)菌性病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等，但是隨著肺炎球菌疫苗廣泛應(yīng)用，微生物病因?qū)W正在改變[3]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)流感病毒、肺炎鏈球菌、腸桿菌是中國(guó)SCAP患者的主要致病菌[4]。免疫功能良好的患者多發(fā)生細(xì)菌-病毒感染或細(xì)菌-細(xì)菌感染，免疫功能低下的患者常見(jiàn)細(xì)菌-真菌-病毒感染、細(xì)菌-真菌感染[5]。感染鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌或混合菌的患者病情較重[6]。高齡、有吸煙史、存在心力衰竭、腦卒中、肝功能衰竭等基礎(chǔ)疾病的肺炎患者病情較重[7,8]。

1.1 CAP的評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分層

在過(guò)去的幾十年里，評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的評(píng)分已經(jīng)改進(jìn)了該病的臨床管理[3]，包括英國(guó)胸科協(xié)會(huì)改良肺炎評(píng)分（Confusion，uremia，respiratory，blood pressure and aged 65 years，CURB-65）[9]、簡(jiǎn)化CURB-65評(píng)分（Confusion，respiratory，blood pressure and aged 65 years，CRB-65）[10]、肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分（Pneumonia severity index，PSI）[11]、澳大利亞肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分（Systolic blood pressure，multilobar chest radiography involvement, albumin level, respiratory rate, tachycardia, confusion, oxygenation, and prterial pH，SMARTCOP）[12]、快速順序器官衰竭評(píng)估評(píng)分（Quick sequential organ failure assessment，qSOFA）[13]、和順序器官衰竭評(píng)估評(píng)分（Sequential organ failure assessment，SOFA）[14]等。

1.2 PSI評(píng)分

PSI是基于20個(gè)獨(dú)立的患者特征的評(píng)分，根據(jù)30d死亡率分為5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別不同建議患者門診治療或者住院治療，很大程度幫助臨床醫(yī)生做出診療決策[11]。但是使用該工具需要注意，PSI作為診療決策輔助工具時(shí)，需要排除兒童、孕婦、免疫抑制患者（如艾滋病毒患者）和醫(yī)院獲得性肺炎患者[11]；同時(shí)PSI可能低估了部分人群的病情嚴(yán)重程度，如年輕人群、有重要社會(huì)及心理學(xué)問(wèn)題人群，因此使用該工具應(yīng)該結(jié)合臨床情況判斷[3]。研究表明PSI預(yù)測(cè)CAP患者30天死亡率時(shí)曲線下面積（Area under curve，AUC）為0.85，敏感性和特異性分別為74.8%和63%[15]。將患者臨床基礎(chǔ)狀況和PSI結(jié)合提高了對(duì)CAP死亡率的預(yù)測(cè)[16]。但是PSI需要評(píng)估的指標(biāo)較多，臨床醫(yī)生因計(jì)算相對(duì)復(fù)雜在急診時(shí)應(yīng)用不多[17]。

1.3 CURB-65評(píng)分與CRB-65評(píng)分

CURB-65是英國(guó)開(kāi)發(fā)并推薦使用的評(píng)分，由5個(gè)獨(dú)立的因素組成：意識(shí)障礙、尿素氮、呼吸頻率、血壓和年齡，可用于評(píng)估CAP患者的30 d死亡率[18]。尿素氮的結(jié)果依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，故在患者無(wú)法抽血化驗(yàn)時(shí)，該評(píng)分可化簡(jiǎn)為CRB-65評(píng)分來(lái)評(píng)估病情；兩個(gè)評(píng)分床旁即可迅速評(píng)估，可廣泛的應(yīng)用于門診、急診對(duì)SCAP患者的早期識(shí)別中[19]。CURB-65預(yù)測(cè)CAP患者需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive care unit，ICU）接受進(jìn)一步治療和死亡率AUC分別為0.73和0.77；但是當(dāng)CURB-65評(píng)分為0-1分，15.6%患者仍需要進(jìn)入ICU治療，提示臨床醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合臨床關(guān)注評(píng)分較低的患者，并強(qiáng)調(diào)了在應(yīng)用該預(yù)測(cè)工具時(shí)，需要考慮住院患者管理是否對(duì)評(píng)分有影響[20]。

1.4 SMART-COP評(píng)分

SMART-COP由澳大利亞CAP研究計(jì)劃中提出，最初用于評(píng)估CAP患者接受呼吸機(jī)循環(huán)治療的風(fēng)險(xiǎn)[12]，近年來(lái)它也被用來(lái)預(yù)測(cè)CAP患者是否需要進(jìn)入ICU治療及1m死亡率，預(yù)測(cè)其需要進(jìn)入ICU治療、1m死亡率的AUC分別為0.88、0.86，敏感度分別為85.5%、93.1%，特異度分別為75%、63.2%[11,12]。SMART-COP已經(jīng)被美國(guó)、澳大利亞和蘇格蘭等國(guó)家用來(lái)預(yù)測(cè)肺炎的預(yù)后[21]。

1.5 SOFA評(píng)分與qSOFA評(píng)分

SOFA綜合了多個(gè)器官系統(tǒng)（神經(jīng)、血液、肝臟、腎臟和血壓/血流動(dòng)力學(xué)）的表現(xiàn)，并根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)分[22]。SOFA評(píng)分可以作為評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的良好工具，它對(duì)CAP患者28d死亡率預(yù)測(cè)的AUC可達(dá)到0.95，敏感度為86%，特異度為86%[23]。qSOFA預(yù)測(cè)CAP患者入住ICU與死亡率的AUC分別為 0.76、0.69[24]。qSOFA評(píng)分由三個(gè)生命體征決定：呼吸頻率、收縮壓和意識(shí)改變，與其他肺炎預(yù)測(cè)評(píng)分評(píng)估相比，SOFA和qSOFA評(píng)分非常容易獲得，因此，該評(píng)分可以幫助臨床醫(yī)生快速評(píng)估患者病情，決定其是否需要進(jìn)入ICU進(jìn)一步治療[25]。

2 CAP的生物標(biāo)志物風(fēng)險(xiǎn)分層

近年來(lái)，關(guān)于客觀生物標(biāo)志物的研究受到了廣泛的關(guān)注[22]。生物標(biāo)志物用于疾病嚴(yán)重程度的早期評(píng)估，幫助預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，并為疾病的病理生理過(guò)程提供新的見(jiàn)解[26]。有助于肺炎診斷和臨床管理的新生物標(biāo)志物也越來(lái)越多的轉(zhuǎn)向分子表達(dá)譜，包括體液中的基因、蛋白質(zhì)和代謝物[27,28]。

2.1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）

NLR是一種方便、容易獲得、低成本的生物標(biāo)志物，已被報(bào)道用于預(yù)測(cè)各種疾病的死亡率和預(yù)后，包括CAP[29]。NLR單獨(dú)預(yù)測(cè)CAP患者30d死亡率的AUC為0.81，敏感性和特異性分別為80%和70%，聯(lián)合PSI評(píng)分后預(yù)測(cè)CAP患者30d死亡率的AUC可達(dá)到0.95，敏感性和特異性分別為85%和94%，NLR提高了PSI預(yù)測(cè)CAP患者30d死亡率的準(zhǔn)確性和敏感性，因此臨床應(yīng)用NLR時(shí)建議聯(lián)合PSI評(píng)分一起使用[30]。

2.2 降鈣素原（Procalcitonin，PCT）

PCT是甲狀腺產(chǎn)生的一種含有116個(gè)氨基酸的降鈣素前體，與感染的嚴(yán)重程度及器官功能障礙呈正相關(guān)[31]。PCT是細(xì)菌感染較為特異的炎癥標(biāo)志物[32]。在細(xì)菌感染情況下，除了甲狀腺產(chǎn)生PCT，肝臟的單核-巨噬細(xì)胞，肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞都能合成分泌PCT，此時(shí)血清PCT水平會(huì)明顯升高，且隨感染進(jìn)展或控制而持續(xù)在高水平或逐漸下降[33]。PCT可預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)出現(xiàn)SCAP時(shí)的AUC為0.88，預(yù)測(cè)28天死亡率時(shí)的AUC為0.82[34]。

2.3 乳酸

2016年膿毒癥休克新定義增加了乳酸＞2 mmol·L-1這一概念[13]。在膿毒癥患者中，高乳酸血癥(＞2-4 mmol·L-1)與不良預(yù)后相關(guān)[35,36]。入院時(shí)，高乳酸血癥是器官衰竭和低灌注的早期標(biāo)志，甚至出現(xiàn)在低血壓之前[37]。入院時(shí)乳酸水平預(yù)測(cè)CAP患者需要入住ICU和28d死亡率的AUC分別是0.92、0.82，CURB-65評(píng)分對(duì)CAP患者需要入住ICU和28天死亡率的AUC分別是0.71、0.69，乳酸聯(lián)合CURB-65評(píng)分對(duì)CAP患者需要入住ICU和28天死亡率的AUC分別是0.95、0.85，由此可見(jiàn)聯(lián)合應(yīng)用更利于體現(xiàn)乳酸對(duì)CAP病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值[38]。前瞻性和回顧性數(shù)據(jù)表明，乳酸檢測(cè)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇可以改善危重患者的預(yù)后[39,40]，因此最近CAP指南建議在診療過(guò)程中適當(dāng)應(yīng)用膿毒癥管理[41]。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SCAP患者的血乳酸水平，除了可作為重癥肺炎患者的預(yù)后指標(biāo)外，還可用來(lái)評(píng)價(jià)治療效果[42]。

2.4 乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）

LDH是一種細(xì)胞質(zhì)酶，幾乎在體內(nèi)所有類型的細(xì)胞中都有表達(dá)。當(dāng)機(jī)體因缺血、損傷、細(xì)菌毒素、中毒等因素造成細(xì)胞損傷或死亡時(shí)，LDH就會(huì)被釋放到血液中[43,44]。由于在各種組織中表達(dá)的濃度較高，即使是輕微組織損傷，血清LDH也可能顯著升高[43]。LDH往往會(huì)隨感染的嚴(yán)重程度而增加，已被認(rèn)為是肺炎和膿毒癥的預(yù)后因素[45-48]。LDH＞651U·L-1時(shí)預(yù)測(cè)重癥肺炎的敏感度達(dá)79.5% ,特異性為89.2%，在門急診識(shí)別患者是否需住院治療時(shí)，LDH水平是需要考慮的指標(biāo)[49]。

2.5 紅細(xì)胞分布寬度（Red cell distribution width，RDW）

RDW作為一種容易獲得的、經(jīng)濟(jì)有效的生物標(biāo)志物越來(lái)越受到關(guān)注。RDW升高與大量非傳染性和傳染性疾病的發(fā)病率或死亡率增加相關(guān)[50-52]。RDW可能受到生理（如妊娠、衰老或體育鍛煉）或病理（如缺鐵性貧血、炎癥和氧化應(yīng)激）因素的影響[53]。研究表明促炎細(xì)胞因子抑制紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致血液中循環(huán)的未成熟紅細(xì)胞增加，并導(dǎo)致較高的RDW值[54]。RDW＞14%是長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與CAP患者較差的生存率相關(guān)，預(yù)測(cè)30d死亡率和180d死亡率的AUC分別為0.67、0.70，可以提供有關(guān)CAP長(zhǎng)期預(yù)后的有用信息[55]。

2.6 表面活性蛋白

表面活性蛋白A（Surfactant protein A，SP-A）和D（Surfactant protein D，SP-D）屬于集合蛋白家族，與肺的先天免疫和病原體的清除直接相關(guān)[56]。SP-A和SP-D通過(guò)增強(qiáng)吞噬作用、刺激趨化和生成反應(yīng)氧化劑來(lái)刺激免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞[57]。SP-D是在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的表面活性劑中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)[57]。SP-D在吞噬過(guò)程中起著聚集、中和與調(diào)節(jié)的作用，導(dǎo)致革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞膜直接裂解，抑制巨噬細(xì)胞中細(xì)菌和真菌的生長(zhǎng)[58]。它通過(guò)識(shí)別細(xì)菌和病毒的碳水化合物成分，在宿主防御中發(fā)揮著重要作用[59]。SPD主要分泌到肺泡內(nèi)，因此其血清濃度的增加可能體現(xiàn)了肺泡-毛細(xì)血管膜通透性的異常而引起的蛋白質(zhì)易位[60,61]。當(dāng)肺部炎癥引起肺泡細(xì)胞損傷時(shí)，SP-D水平會(huì)隨著炎癥嚴(yán)重程度增加而升高，SP-D水平作為肺炎嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)指標(biāo)的AUC為0.74，敏感性為85.3%，特異性為44.6%[57]。SPD不僅可以評(píng)估肺炎的嚴(yán)重程度，還可以評(píng)估治療效果，因此在臨床可以根據(jù)患者的情況應(yīng)用該指標(biāo)[62]。

2.7 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptor for advanced glycation end-products，RAGE）

RAGE是一種單鏈細(xì)胞表面免疫球蛋白，以膜結(jié)合的和可溶性RAGE的形式存在[63]。研究已經(jīng)證實(shí)了RAGE可在健康的肺中的表達(dá)，主要是在肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)[64-67]。嚴(yán)重肺部感染可能會(huì)致急性肺損傷，由此肺炎患者的RAGE表達(dá)增強(qiáng)[66]。研究表明CAP與SCAP患者表達(dá)RAGE水平有差異，且該指標(biāo)在預(yù)測(cè)SCAP患者28天死亡率AUC可達(dá)0.99，可以作為評(píng)估病情程度生物學(xué)指標(biāo)之一[68]。RAGE可與多種配體相互作用，如高遷移率組蛋白B1、鈣結(jié)合S100蛋白家族的幾個(gè)成員、一些種類的晚期糖基化終末產(chǎn)物以及β-sheet纖維材料[69]。使用RAGE阻斷劑，或一種小分子抑制劑來(lái)干擾RAGE信號(hào)，可能成為一種新的治療方法來(lái)抑制RAGE介導(dǎo)的肺部疾病患者的炎癥[70]。

3 小結(jié)

CAP是一種世界性的、發(fā)病率和死亡率較高的呼吸系統(tǒng)疾病。首要的是對(duì)CAP患者的高危人群進(jìn)行快速分層，早期識(shí)別SCAP患者，這一直是對(duì)臨床大夫的考驗(yàn)。

隨著我國(guó)對(duì)CAP的研究深度不斷加深，進(jìn)一步研究應(yīng)關(guān)注：（1）尋找更有利于鑒別CAP病原學(xué)診斷的生物標(biāo)志物，指導(dǎo)初始經(jīng)驗(yàn)性治療；（2）將生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用或與目前的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用，更好地預(yù)測(cè)CAP患者病情嚴(yán)重程度及病程；（3）關(guān)注CAP患者的長(zhǎng)期死亡率。