張莉莉，鄧柳頤，石麗娟，張春旭，范紫薇，吳水燕，柏振江，張志勤，蘇春妹

(1. 上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院麻醉科，上海 200070； 2. 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215025； 3. 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染管理科，江蘇 蘇州 215025)

腺病毒是急性社區(qū)呼吸道感染中常見的病原體，同樣可以導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染，約占呼吸道病毒醫(yī)院感染的6.0%～9.1%[1-2]。腺病毒醫(yī)院感染多為散發(fā)，但也有報(bào)道[3-4]提示腺病毒曾造成眼科門診和軍隊(duì)中的感染流行。臨床工作中發(fā)現(xiàn)腺病毒醫(yī)院感染更易導(dǎo)致危重癥，目前對(duì)于腺病毒醫(yī)院感染的系統(tǒng)報(bào)道很少。因此，本研究通過回顧性分析兒童腺病毒醫(yī)院感染流行病學(xué)及臨床特征，以明確需要保護(hù)的重點(diǎn)人群，為針對(duì)性的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2011年1月—2020年12月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的腺病毒感染患兒的病例資料。入院>48 h后呼吸道分泌物檢出腺病毒為醫(yī)院感染組，入院≤48 h呼吸道分泌物檢出腺病毒為社區(qū)感染組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 腺病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](1)發(fā)病前8 d內(nèi)密切接觸過腺病毒感染病例；(2)發(fā)熱伴咽痛、干咳；(3)單側(cè)或雙側(cè)頸部出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大；(4)咽部充血、咽后壁淋巴濾泡增生、有點(diǎn)或片狀灰白色分泌物覆于扁桃體表面；(5)外周血白細(xì)胞正常、升高或降低，分類淋巴細(xì)胞比例降低，單核細(xì)胞比例升高。符合以上條件者，臨床診斷為腺病毒感染。若臨床診斷病例同時(shí)具備以下任何一種實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，則為腺病毒感染確診病例：(1)咽拭子檢測(cè)腺病毒特異性核酸陽(yáng)性；(2)血清腺病毒特異性IgM抗體陽(yáng)性。

1.2.2 醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)衛(wèi)生部2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]，有下列情況屬于醫(yī)院感染：(1)無明確潛伏期的感染，規(guī)定入院48 h后發(fā)生的感染為醫(yī)院感染；有明確潛伏期的感染，自入院時(shí)起超過平均潛伏期后發(fā)生的感染為醫(yī)院感染；(2)在原感染已知病原體基礎(chǔ)上又分離出新的病原體(排除污染和原來的混合感染)的感染；(3)由于診療措施激活的潛在性感染。

1.2.3 重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[7]，出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)即可診斷為重癥肺炎：(1)一般情況差；(2)拒食或脫水征；(3)存在意識(shí)障礙；(4)呼吸明顯增快(嬰兒呼吸>70次/min，年長(zhǎng)兒呼吸>50次/min)；(5)存在紫紺；(6)有呼吸困難，如有鼻翼煽動(dòng)、三凹征；(7)肺浸潤(rùn)范圍為多肺葉受累或≥2/3的肺；(8)存在胸腔積液；(9)脈搏血氧飽和度≤92%；(10)存在肺外并發(fā)癥；(11)超高熱，持續(xù)高熱超過5 d。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 設(shè)計(jì)統(tǒng)一的表格收集患兒的一般資料(性別、年齡、基礎(chǔ)疾病)、臨床表現(xiàn)及體征、住院時(shí)間、治療及轉(zhuǎn)歸(各種藥物和呼吸機(jī)使用情況)、實(shí)驗(yàn)室輔助檢查結(jié)果(血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、血?dú)夥治?、血生化、凝血常?guī)、心肌三項(xiàng)等)、影像學(xué)表現(xiàn)、病原學(xué)檢驗(yàn)資料等。

1.3.2 標(biāo)本采集及檢測(cè) 通過鼻咽拭子、支氣管肺泡灌洗采集呼吸道分泌物標(biāo)本。

通過直接免疫熒光法檢測(cè)呼吸道常見病毒：呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、流感病毒A型、流感病毒B型、副流感病毒1、2、3型(Pinf1、Pinf2、Pinf3)。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)法測(cè)定鼻病毒、偏肺病毒和支原體；直接化學(xué)發(fā)光法肺炎支原體IgG、IgM，肺炎支原體IgG標(biāo)本濃度≥36.0 AU/mL，肺炎支原體IgM(COI)≥1.1，判為陽(yáng)性。細(xì)菌培養(yǎng)根據(jù)標(biāo)本在培養(yǎng)基中革蘭染色、生物化學(xué)反應(yīng)、菌落特點(diǎn)和顯微鏡下形態(tài)等對(duì)細(xì)菌種類進(jìn)行鑒別。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 2011年1月—2020年12月該兒童醫(yī)院共收治腺病毒肺炎患兒1 158例，其中醫(yī)院感染55例(4.75%)，社區(qū)感染1 103例(95.25%)。55例醫(yī)院感染組患兒平均年齡為(2.83±0.38)歲，男性37例(67.27%)，主要發(fā)病年齡在3歲以下(36例，65.45%)。社區(qū)感染組患兒主要發(fā)病年齡為≥3歲且<7歲(498例，45.15%)。兒童腺病毒肺炎全年均可發(fā)生，醫(yī)院感染組與社區(qū)感染組均以春夏季多見，其次多見于冬季。

醫(yī)院感染組患兒在入院后(7.64±0.54)d檢出腺病毒，社區(qū)感染組在(1.43±0.02)d檢出；醫(yī)院感染組患兒平均住院日數(shù)為(21.85±1.33)d，長(zhǎng)于社區(qū)感染組的(8.00±0.13)d；醫(yī)院感染組中49.09%的患兒發(fā)生重癥肺炎，高于社區(qū)感染組的6.98%；醫(yī)院感染組分別有58.18%、16.36%、67.27%的患兒接受氧療、有創(chuàng)通氣和支氣管鏡盥洗，高于社區(qū)感染組的9.97%、1.63%、8.88%；醫(yī)院感染組3.64%后期發(fā)生閉塞性毛細(xì)支氣管炎，高于社區(qū)感染組的0.36%；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。醫(yī)院感染組患兒病死率為1.82%，社區(qū)感染組為0.18%。見表1。

表1 2011—2020年腺病毒感染兒童的基本特征

2.2 臨床表現(xiàn)及基礎(chǔ)疾病情況 醫(yī)院感染組有94.55%的患兒出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱日數(shù)為(10.80±0.93)d，高于社區(qū)感染組的(6.06±0.13)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.034，P<0.001)。醫(yī)院感染組患兒發(fā)生喘息(36.36%)、氣促(50.91%)、抽搐/昏迷(10.91%)的比率均高于社區(qū)感染組的15.41%、8.88%、2.36%；醫(yī)院感染組患兒發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(3.64%)、塑性支氣管炎(3.64%)、呼吸衰竭(34.55%)、心力衰竭(5.45%)、肝功能損傷(7.27%)和急性腎損傷(1.82%)的比率高于社區(qū)感染組的0.27%、0.09%、4.53%、0.27%、0.36%、0；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

醫(yī)院感染組中32.73%的患兒有基礎(chǔ)疾病，高于社區(qū)感染組的6.89%；醫(yī)院感染組患兒中中重度貧血(10.91%)、先天性心臟病(7.27%)、血液與腫瘤性疾病(5.45%)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病(7.27%，包括腦發(fā)育不良及腦積水3例、腦癱1例)的比率均高于社區(qū)感染組的1.63%、1.36%、0.36%、1.09%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2011—2020年腺病毒感染兒童臨床表現(xiàn)及基礎(chǔ)疾病情況[例(%)]

2.3 原發(fā)疾病 醫(yī)院感染組患兒原發(fā)疾病以呼吸系統(tǒng)疾病最為多見，占70.91%，其次依次為外科疾病(7.27%)、心血管疾病(5.45%)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(5.45%)、血液系統(tǒng)疾病(3.64%)、感染性疾病(3.64%)、遺傳代謝疾病(1.82%)和消化系統(tǒng)疾病(1.82%)。見表3。

表3 2011—2020年55例腺病毒醫(yī)院感染兒童原發(fā)疾病分布

2.4 原發(fā)呼吸道感染病原體 醫(yī)院感染組39例呼吸系統(tǒng)疾病患兒中，原發(fā)感染病原體以支原體多見(38.46%)，其次為副流感病毒3型(7.69%)、偏肺病毒(7.69%)、合胞病毒(5.13%)、流感病毒A型(5.13%)、鼻病毒(5.13%)、流感病毒B型(2.56%)、甲型流感病毒(2.56%)、乙型流感病毒(2.56%)、肺炎鏈球菌(2.56%)。見表4。

表4 2011—2020年腺病毒醫(yī)院感染兒童呼吸系統(tǒng)原發(fā)病原體分布(n=39)

3 討論

腺病毒發(fā)生醫(yī)院感染與其生物學(xué)特征相關(guān)，腺病毒作為DNA病毒，在環(huán)境中相對(duì)穩(wěn)定，可以通過大液滴傳播，也可以通過小氣溶膠液滴傳播，從而導(dǎo)致嬰幼兒社區(qū)獲得性腺病毒肺炎的散發(fā)，甚至暴發(fā)[8-9]。在干燥的夏季，此類氣溶膠仍然穩(wěn)定，因此夏季腺病毒引起的下呼吸道感染相比其他病毒，如呼吸道合胞病毒和流感病毒均較多。腺病毒還可通過呼吸道分泌物和潛在的污染環(huán)境表面在封閉環(huán)境中迅速傳播，從而導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)傳播[10]。

本研究中腺病毒醫(yī)院感染組中有49.09%的患兒為重癥病例，嬰幼兒為主，以發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染為主要表現(xiàn)，發(fā)熱日數(shù)明顯延長(zhǎng)，易出現(xiàn)氣促、喘息及抽搐/昏迷等癥狀。這可能和感染患兒本身存在基礎(chǔ)疾病相關(guān)，腺病毒感染可導(dǎo)致幼兒或免疫功能低下者的發(fā)病率和病死率高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒醫(yī)院感染組32.73%的患兒具有基礎(chǔ)疾病，如先天性心臟病、中重度貧血、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦發(fā)育不良、腦癱)、血液系統(tǒng)疾病和腫瘤。目前經(jīng)批準(zhǔn)獲得許可的4型及7型腺病毒口服活疫苗只用于美國(guó)新兵，并沒有獲批在兒童和成人中普遍使用。已有研究使用復(fù)制缺陷型腺病毒載體構(gòu)建了針對(duì)3、7、14和55型腺病毒的候選疫苗有望在未來推廣[12-13]，有研究[14]以11型腺病毒FK作為抗原制備了單克隆抗體顯示出高效的中和病毒的作用，但是目前尚無臨床可用的保護(hù)性抗體保護(hù)重點(diǎn)人群。因此，對(duì)于重點(diǎn)人群采取的保護(hù)措施仍然是傳統(tǒng)的宣教、保護(hù)隔離等措施。

本研究中，原發(fā)呼吸道感染患兒更容易發(fā)生腺病毒醫(yī)院感染，而呼吸道感染原發(fā)病原體中，以支原體感染多見(38.46%)。研究[15-16]表明，腺病毒感染更容易繼發(fā)于肺炎支原體感染，并且機(jī)體同時(shí)感染腺病毒和肺炎支原體與單一病原體感染相比，臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥更重，其原因可能為機(jī)體感染支原體及其他病原體后，由于原發(fā)病原的直接損傷及免疫炎性反應(yīng)，影響了宿主局部及全身的免疫功能，導(dǎo)致體液及細(xì)胞免疫系統(tǒng)紊亂，更易出現(xiàn)腺病毒醫(yī)院感染。也有研究[17]認(rèn)為腺病毒醫(yī)院感染可能由于呼吸道黏膜損傷、機(jī)體防御機(jī)能減弱、病原體進(jìn)一步進(jìn)入下呼吸道定植造成。氣管插管、胃管和支氣管鏡等侵入性操作，可使呼吸道上皮受損，使病原體更容易黏附定植并進(jìn)一步造成感染。

本研究通過比較腺病毒醫(yī)院感染和社區(qū)感染，發(fā)現(xiàn)腺病毒是兒童醫(yī)院感染的重要病毒病原體，具有發(fā)生年齡小，發(fā)熱和住院時(shí)間更長(zhǎng)，累及更多器官功能受損的特點(diǎn)，并且其發(fā)病和部分基礎(chǔ)疾病有關(guān)，如中重度貧血、先天性心臟病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，腺病毒醫(yī)院感染也會(huì)繼發(fā)于急性呼吸道感染，最多見于肺炎支原體感染后。臨床工作中應(yīng)進(jìn)一步確定重點(diǎn)保護(hù)人群，嚴(yán)格做好防護(hù)，以減少腺病毒醫(yī)院感染的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。