李鴻飛 鄭利凱 鄭新亞

河南省新密市第一人民醫(yī)院腎病內(nèi)科 452370

特發(fā)性膜性腎病是原發(fā)性腎病綜合征常見的一種病理類型，臨床多表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫、高血壓、血尿等，嚴(yán)重時(shí)會引發(fā)深靜脈血栓和感染的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損傷，嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。目前，臨床常通過給予患者大劑量激素、環(huán)磷酰胺以及其他免疫抑制劑類藥物來改善患者臨床癥狀，促進(jìn)患者恢復(fù)，但傳統(tǒng)治療方案臨床療效并未顯著升高，且大劑量激素不良反應(yīng)較大，對患者腎臟長期存活率并不確切[2]。他克莫司作為一種鈣調(diào)蛋白抑制類藥物，可以通過抑制T細(xì)胞活化及T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞增生，進(jìn)而調(diào)節(jié)患者免疫功能，促進(jìn)特發(fā)性膜性腎病患者恢復(fù)[3]。利妥昔單抗是通過基因工程合成的一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，可以直接作用于腎小球基底膜的免疫球蛋白，進(jìn)而緩解腎臟損傷，在自身免疫性疾病中效果顯著[4]。故而臨床考慮將其與中等劑量激素聯(lián)合使用治療特發(fā)性膜性腎病，探究其治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月—2020年12月收治的107例特發(fā)性膜性腎病患者作為觀察對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組。對照組53例中，男28例，女25例；年齡30～52歲，平均年齡(37.44±3.69)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21.5～26.4，平均BMI 23.64±1.45；病程4～10個(gè)月，平均病程(6.97±1.52)個(gè)月。觀察組54例中，男30例，女24例；年齡31～53歲，平均年齡(37.47±4.71)歲；BMI 21.7～26.8，平均BMI 23.71±1.47；病程3～11個(gè)月，平均病程(7.04±1.61)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、BMI、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合特發(fā)性膜性腎病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)未接受相關(guān)治療；(3)年齡>18歲；(4)經(jīng)患者及家屬同意，并經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究治療藥物過敏者；(2)合并其他自身免疫性疾病者;(3)患有嚴(yán)重精神疾病，或伴有語言溝通障礙者。

1.3 方法 兩組患者均給予中等劑量糖皮質(zhì)激素治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予他克莫司膠囊(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083039，規(guī)格1mg×50s)口服治療，0.05～0.075mg/(kg·d)，早2粒，晚1粒，間隔12h。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上利妥昔單抗注射液(F.Hoffmann-la Roche Limited，國藥準(zhǔn)字：S20080045，規(guī)格500mg：50ml)靜脈滴注，375mg/m2BSA(體表面積)，靜脈輸入，1次/周。兩組連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)尿蛋白水平：于患者治療前和治療3個(gè)月、6個(gè)月后指導(dǎo)患者留取當(dāng)天24h棄去晨尿之后的尿液，取100ml做尿蛋白定性實(shí)驗(yàn)，經(jīng)比濁法檢測24h尿蛋白定量。(2)血液生化指標(biāo)：于患者治療前采取患者清晨空腹靜脈血，經(jīng)離心機(jī)離心后取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(貝登BS-220型)檢測血肌酐、血尿酸、總膽固醇、血清白蛋白水平。(3)細(xì)胞因子水平：于患者治療前后采取清晨空腹靜脈血，經(jīng)離心機(jī)離心后取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測PLA2R、NGAL、25(OH)D3水平。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組尿蛋白水平比較 兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月24h尿蛋白水平較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后尿蛋白水平比較

2.2 兩組血液生化指標(biāo)比較 治療后，兩組血清白蛋白水平較治療前升高，且觀察組高于對照組；而兩組血尿酸、總膽固醇、血肌酐水平較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血液生化指標(biāo)比較

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較 治療后，兩組PLA2R、NGAL水平較治療前下降，25(OH)D3水平較治療前升高，且觀察組上述細(xì)胞因子水平較對照組變化明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是以蛋白尿顯著升高為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病，發(fā)病率及病死率在近年來呈現(xiàn)升高的趨勢，對人們?nèi)粘Ｉ罴吧】滴：O大[6]。 目前，臨床認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制在于多種因素影響下，患者腎小球?yàn)V過率明顯升高，進(jìn)而導(dǎo)致血清白蛋白水平下降，近年來諸多研究表明患者機(jī)體內(nèi)免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，是誘發(fā)腎小球?yàn)V過膜損傷，增加蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者高凝和水腫狀態(tài)的重要因素[7]。對于特發(fā)性膜性腎病的治療一直都是臨床上治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，早期以激素類、免疫抑制類藥物為主，但是單一用藥效果均不明顯，且長期使用會增加患者的耐藥性[8]。所以臨床考慮聯(lián)合用藥治療，但是在多種藥物聯(lián)合作用下是否具有療效明顯提升的結(jié)局，臨床研究較少。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，可以有效抑制機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞活化及白介素產(chǎn)生，進(jìn)而改善機(jī)體內(nèi)免疫狀態(tài)，將其與常規(guī)中等劑量激素治療雖然具有一定的治療效果，但并不能直接改善患者尿蛋白水平。利妥昔單抗是一種人工合成的單克隆抗體，可以直接作用于B細(xì)胞和T細(xì)胞，有效清除機(jī)體內(nèi)陽性B細(xì)胞，快速調(diào)節(jié)患者免疫功能。將其與常規(guī)中等劑量激素治療可能會對特發(fā)性膜性腎病患者產(chǎn)生積極影響。本實(shí)驗(yàn)旨在分析其在特發(fā)性膜性腎病中的治療效果。

研究表明，特發(fā)性膜性腎病患者腎臟中的PLA2R有可能是造成患者發(fā)病的重要因素，同時(shí)機(jī)體內(nèi)25(OH)D3異常下降也是導(dǎo)致患者病情加重的重要原因[9]。NGAL誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在腎臟出現(xiàn)損傷時(shí)將刺激其分泌量增加。本文中，對照組治療后PLA2R、NGAL水平較治療前下降，25(OH)D3水平較治療前升高。通過中等劑量激素對機(jī)體內(nèi)炎性因子的控制，有效降低免疫細(xì)胞損傷；同時(shí)聯(lián)合他克莫司對T淋巴細(xì)胞的胞質(zhì)蛋白結(jié)合作用，直接抑制鈣調(diào)磷蛋白磷酸酶的磷酸酯酶活性，進(jìn)而抑制多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用，促進(jìn)對機(jī)體內(nèi)PLA2R、NGAL水平的抑制[10]。觀察組各項(xiàng)細(xì)胞因子水平較對照組變化明顯，說明利妥昔單抗聯(lián)合中等劑量激素可以更有效治療特發(fā)性膜性腎病患者，通過利妥昔單抗對B細(xì)胞表面CD20的高度特異性結(jié)合，進(jìn)而提高對抗體和抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)對機(jī)體內(nèi)陽性B細(xì)胞的清除，抑制機(jī)體內(nèi)PLA2R的合成，同時(shí)其可以阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能，提高對腎臟組織的保護(hù)作用及維生素D分泌[11]。

血液生化指標(biāo)異常和蛋白尿增高是特發(fā)性膜性腎病患者的主要臨床表現(xiàn)。本文中，對照組治療后的24h尿蛋白、血尿酸、總膽固醇、血肌酐水平較治療前明顯下降，血清白蛋白水平較治療前升高，說明他克莫司聯(lián)合中等劑量激素可以改善特發(fā)性膜性腎病患者的臨床表現(xiàn)，但觀察組治療后的血液生化指標(biāo)、24h尿蛋白水平較對照組變化明顯，提示利妥昔單抗聯(lián)合中等劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效更佳。通過利妥昔單抗對B細(xì)胞及T細(xì)胞作用分泌的炎性因子的抑制，有效降低其對腎功能損傷，縮小腎小球膜濾過率，進(jìn)而抑制蛋白尿的產(chǎn)生；同時(shí)其可以緩解補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活及毛細(xì)血管壁、裂隙膜損傷，進(jìn)而改善特發(fā)性膜性腎病患者的高凝狀態(tài)，糾正異常血液循環(huán)模式，預(yù)防血栓發(fā)生對患者腎臟的損害，促進(jìn)血液生化指標(biāo)改善。

兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利妥昔單抗常見的不良反應(yīng)在于感染及輸注反應(yīng)和消化道反應(yīng)等藥物常見不良反應(yīng)，說明在規(guī)范劑量范圍內(nèi)用藥，不會增加患者不良反應(yīng)，具有較高的藥物安全性。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合中等劑量激素可以有效治療特發(fā)性膜性腎病患者，可以改善患者免疫機(jī)制，有效降低腎功能損傷，且不會增加不良反應(yīng)。本研究不足之處在于未對利妥昔單抗不同劑量展開研究分析，還需后期大量研究實(shí)驗(yàn)證明。