李佳凝 龐得全 韓朵 劉飛

1華北理工大學臨床醫(yī)學院 河北唐山 063000;2附屬醫(yī)院放射治療科

宮頸癌及子宮內膜癌作為全球最常見的兩種婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率位居第二，給女性的身心健康造成嚴重威脅。早期婦科腫瘤患者可予手術治療，結合術后病理分型及分期等高危因素考慮是否聯合術后放射治療，中晚期以綜合治療為主，根據患者狀況聯合根治性放射治療；其中IB、IIA期宮頸癌患者根據患者意愿、身體狀況等既可選擇根治性放射治療，也可選擇手術治療；子宮內膜癌患者早期根治性放射治療較少，多為術后輔助治療，對于失去手術機會的的子宮內膜癌患者可行根治性放射治療[1-2]。因此調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是婦科惡性腫瘤重要的治療方式。

急性放射性腸炎是由于放射暴露引起的炎癥反應，是腹盆腔惡性腫瘤放射治療引起的腸道并發(fā)癥，大多在放射治療后第2周開始出現，臨床表現為腹瀉、腹痛、里急后重、肛門墜脹感、黏液便、大便失禁及便血等，多可自限[3]。近年來，急性放射性腸炎作為盆腔腫瘤放射治療中最常見的并發(fā)癥，發(fā)病率逐年上升，且呈現一定的年輕化趨勢[4]。據統計，接受盆腔放射治療患者中，大約90%的患者在放射治療后排便習慣發(fā)生永久改變，50%以上患者伴有急性放射性腸炎，其中半數會發(fā)展為慢性腸炎，且生活質量明顯降低[5]。臨床中發(fā)現，婦科腫瘤患者放射治療后的生活質量并不樂觀，其中放射性腸炎所致的痛苦，給患者的身體和心理都帶來嚴重的的影響。

本研究通過分析43例宮頸癌及子宮內膜癌IMRT患者根治性放射治療與術后放射治療兩種不同時機放射治療下危及器官劑量-體積及治療引起的急性放射性腸炎發(fā)生率差異，探討婦科腫瘤不同時機放射治療下的差異，為可手術可根治放射治療期別患者(IB、IIA期宮頸癌患者)優(yōu)化選擇，對影響較大的放射治療方式進行提早干預，在不影響腫瘤治療情況下，優(yōu)化正常器官劑量限制。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2021年1月～2022年1月在華北理工大學附屬醫(yī)院接受IMRT的43例婦科腫瘤患者，分為根治性放射治療組及術后放射治療組，其中根治性放射治療組19例、術后放射治療組24例。納入標準：(1)年齡18～85歲，經手術病理確診的婦科腫瘤患者；(2)符合指南推薦的放射治療指征；(3)卡氏行為狀態(tài)(karnofsky performance status，KPS)評分≥70分，心、肺、肝、腎、骨髓等功能可耐受放射治療；(4)良好的依從性。排除標準: (1)伴有嚴重疾病，如心、腦、肺、腎、骨髓功能明顯異常者；(2)嚴重過敏患者；(3)非特異性潰瘍性結腸炎等胃腸道疾病引起腹痛、腹瀉者；(4)既往曾接受盆腔放射治療者。定位治療前均已簽署放射治療知情同意書。

1.2放射治療模擬定位 定位掃描前1h排空膀胱，大約飲水700～800 mL，定位前15min口服碘海醇或碘克沙醇造影劑，以顯影小腸。所有患者均采用大孔徑CT機(Discovery CT，GE，美國)進行模擬CT定位，高壓注射器注射造影劑行血管增強掃描，選擇5mm層厚。掃描范圍為胸10椎體上緣至股骨中段。定位掃描圖像傳輸至Eclipse治療計劃系統(瓦里安，美國)治療計劃系統。

1.3靶區(qū)勾畫 勾畫靶區(qū)前參考患者近期CT、MRI或 PET-CT等影像學檢查，明確腫瘤侵犯范圍及遠處轉移情況。由同一位醫(yī)師對所有靶區(qū)及危及器官勾畫，由同一位主任醫(yī)師審核。

1.3.1根治性放射治療靶區(qū)勾畫 腫瘤區(qū)體積(Gross Tumor Volume,GTV)：所見腫瘤病灶區(qū)；轉移區(qū)域淋巴結大體腫瘤區(qū)(Gross Tumor Volume of metastatic regional lymph node,GTVnd)：定位CT融合定位前MRI或PET-CT圖像下可疑轉移淋巴結(若有)；臨床靶區(qū)體積(Clinical Target Volume,CTV)：包括GTVnd、宮體、宮頸、宮旁組織、盆腔淋巴引流區(qū)、腹主動脈旁淋巴引流區(qū)及其他可疑淋巴引流區(qū)域；計劃靶體積(Planning Target Volume,PTV)：CTV 三維方向外擴，其中頭、腳、背方向5mm，左、右、腹方向7mm。

1.3.2術后放射治療靶區(qū)勾畫 CTV：包括宮旁組織、盆腔淋巴引流區(qū)、陰道殘端(若術前腫瘤侵犯至陰道下段)、腹主動脈旁淋巴引流區(qū)及其他可疑淋巴引流區(qū)域；PTV：CTV三維方向外擴，其中頭、腳、背方向5mm，左、右、腹方向7mm。兩組靶區(qū)危及器官(Organs At Risk，OAR)均包括小腸、結腸、直腸、膀胱及股骨頭等。

1.4放射治療計劃設計 治療采用6MV X線，Eclipse逆向調強適形放射治療計劃系統，6野共面照射技術，靶區(qū)處方劑量：PTV48.6Gy/27F，1.8Gy/F，至少95% PTV達到處方劑量，PTV以外限制出現≥110%的劑量熱點。統一危及器官的劑量限制。

1.5IMRT計劃實施 采用 UNIQUE直線加速器(瓦里安，美國)實施IMRT，治療頻次為1次/d，每周5次。見圖1。

圖1 婦科腫瘤調強放射治療

1.6數據采集 統計兩組患者危及器官劑量-體積關系，統計小腸、結腸、直腸的劑量-體積數值，記為Vx(接受xGy處方劑量的體積所占的百分比)以及最大劑量，記為Dmax。收集分析放射治療中及放射治療結束后2個月之內引起的急性放射性腸炎發(fā)生情況。

1.7統計學處理 應用SPSS 26.0統計軟件，正態(tài)分布的定量數據組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的數據組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料以率(%)表示，其中無序分類資料組間比較采用χ2檢驗，有序分類資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、體質量指數(Body Mass Index，BMI)、是否合并高血壓、冠心病、糖尿病等血管疾病、有無盆腔炎癥等組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。但在《中國放射性直腸炎診治專家共識(2018 版)》中指出，高血壓及糖尿病等慢性血管疾病更容易導致放射性腸炎的發(fā)生，主要是因為高血壓、冠心病及糖尿病等患者血管條件差，血液循環(huán)因此受到影響，腸道細胞長時間缺少血液循環(huán)帶來的供應而受損，再加上放射線的照射刺激，可能增加放射性腸炎的發(fā)生風險[6]?？紤]到本研究數據有限，需繼續(xù)完善及分析。此外由于收集到的病例中根治性放射治療組均為宮頸癌且全部聯合化療，與診療指南相關，未進行統計學分析。見表1。

表1 兩組婦科腫瘤患者一般資料比較

2.2兩組危及器官劑量-體積比較 術后放射治療組小腸V15-V50及Dmax均小于根治性放射治療組，僅V45比較差異有統計學意義(P<0.05)。術后放射治療組結腸V15-V50及Dmax均大于根治性放射治療組，且V15、V20、V30、V40、V48、V50比較差異均有統計學意義(P<0.05)。術后放射治療患者直腸V15-V50均小于根治性放射治療組，其中V30、V40、V45、V48比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組危及器官劑量 - 體積比較

器官組別n V45V48 V50 Dmax 小腸根治性放射治療組1912.10(7.90,20.10)8.30(4.10,12.40)0.20(0,0.60)51.60(51.40,52.0)術后放射治療組247.60(2.18,11.90)4.60(1.05,8.10)0.20(0,1.03) 51.55(50.65,51.70) t/Z值 -2.152-1.871-0.250-1.755P值 0.031 0.061 0.8020.079結腸根治性放射治療組19 13.80(8.60,24.20) 12.50±9.65 0.40(0.10,1.60) 51.70(51.30,51.90)術后放射治療組24 18.55(14.50,21.58) 13.78±5.53 1.05(0.45,2.55) 51.80(51.60,51.90)t/Z值-1.3700.549-2.059 -0.911P值 0.171 0.048 0.039 0.362直腸 根治性放射治療組 19 44.9(36.20,53.40)31.10(22.0,37.1) 11.82±8.19 52.90(52.60,53.50)術后放射治療組24 31.2(28.88,34.63) 21.85(19.9,24.18) 9.95±5.27 53.10(52.30,53.48)t/Z值 -4.244 -2.544 -0.910 0.00 P值 <0.05 0.011 0.368 1.00

2.3兩組急性放射性腸炎發(fā)生率比較 采用美國放射腫瘤協會(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)制定的急性放射損傷分級標準，將急性放射性腸炎分為5級。結果表明術后放射治療組急性放射性腸炎的發(fā)生率雖高于根治性放射治療組，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均未見3級及以上放射性腸炎發(fā)生。見表3。

表3 兩組急性放射性腸炎發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

宮頸癌和子宮內膜癌作為女性最常見的兩種婦科惡性腫瘤，對女性健康構成了生命威脅。放射治療既可單獨采用亦可聯合其他治療手段，在婦科腫瘤的治療中具有重要意義[7-8]。目前，放射治療技術已進入精準放射治療時代，對提高婦科腫瘤患者的總生存率、降低復發(fā)率、提高生活質量等效果明確。采用放射治療時其宗旨是最大程度地治療腫瘤病灶，最大限度地保護周圍正常器官；但射野范圍周邊及一些散射線不可避免地危及到正常器官，盆腔的小腸、結腸、直腸最常見，其引起的急性放射性腸炎也給患者帶來了身體及心理的雙重痛苦。

本研究納入43例婦科腫瘤患者，根據是否行手術分為根治性放射治療組和術后放射治療組。放射治療婦科腫瘤過程中，小腸、結腸、直腸等是射野范圍內常見被照射的正常器官，放射治療導致的不良反應發(fā)生風險與危及器官受照射劑量和受照射體積顯著相關[9]。結果顯示術后放射治療組小腸V15-V50及Dmax均小于根治性放射治療組，僅其中組間V45比較差異有統計學意義(P<0.05)。術后放射治療組結腸V15-V50及Dmax均大于根治性放射治療組，且V15、V20、V30、V40、V48、V50比較差異均有統計學意義(P<0.05)。術后放射治療患者直腸V15-V50均小于根治性放射治療組，其中V30、V40、V45、V48比較差異均有統計學意義(P<0.05)?？紤]到子宮切除術后患者，盆腔內相對有較大空間，使得占腹盆腔內面積最大、范圍最廣的結腸解剖位置因重力作用改變下垂，更接近盆腔內靶區(qū)射野，加重了結腸的同等劑量學體積及放射性腸炎的發(fā)生；可能相對來說減小了小腸及直腸具有統計學意義的劑量學體積，為明確具體原因可繼續(xù)通過其他方法或者增加臨床病例數據進一步分析。臨床中可參考本研究對于根治性放射治療患者，盡可能最大限度地控制小腸V45及直腸V30、V40、V45、V48；術后放射治療患者盡可能最大限度地控制結腸V15、V20、V30、V40、V48、V50。

馬建萍等[10]研究膀胱的充盈狀態(tài)與小腸體積、PTV內小腸體積等有關，這也證實了膀胱的充盈狀態(tài)影響危及器官腸管的移位，移位的發(fā)生導致危及器官的劑量-體積學關系發(fā)生變化，因此與放射性腸炎的發(fā)生密切相關。嚴華梅等[11]研究婦科腫瘤調強放射治療俯臥位較仰臥位放射性腸炎的發(fā)生率更低。本文研究兩種放射治療方式組間急性放射性腸炎的發(fā)生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，但術后放射治療組急性放射性腸炎發(fā)生率高于根治性放射治療組?？赡芘c以下因素相關：(1)聯合化療：有研究發(fā)現化療會對患者腸道微生物產生影響，導致的微生物群-腸-腦軸模型的失調，從而加重放射性腸炎的發(fā)生[12]。本研究中根治性放射治療組及術后放射治療組關于是否聯合化療分析差異有統計學意義(P<0.05)。有研究顯示顯示，在身體條件允許情況下，治療婦科腫瘤同步放化療較單純放射治療效果確切，顯著延長生存期限、改善生存質量[13]。本研究中根治性放射治療患者全部聯合化療，而術后患者放射治療需考慮術后病理中有無高危因素、身體狀況等具體情況具體分析，雖有統計學意義，但這由疾病本身所決定，不能決定臨床決策。(2)手術改變：并發(fā)癥的發(fā)生與手術方式具有明顯關系。劉海風等[14]研究400例宮頸癌患者術后腸梗阻發(fā)生率為15.00%，考慮患者術后易感染導致機體炎癥因子釋放，增加液體分泌，從而腸粘連增加，進而發(fā)生腸梗阻。此外術后患者腸蠕動減慢，同樣增加腸粘連的機會。廣泛的腸粘連，增加了腸管受射線照射的體積，因此增加了放射性腸炎的發(fā)生率。(3)自身免疫力及抵抗力：臨床中分析，婦科腫瘤手術患者大多為全子宮及雙附件切除術，手術范圍廣，創(chuàng)傷性大，術后患者的免疫力會下降、抵抗力較弱，放射治療的副作用也會因此表現得比較明顯。(4)血清因子：Eom KY等[15]首次揭示婦科腫瘤術后放射治療患者的放射性腸炎的臨床癥狀與血清細胞因子水平之間的關系。揭示了術后放射治療患者血清IL-6水平與放射性腸炎發(fā)生有相關性，區(qū)別于根治性放射治療患者血清因子水平。因此術后放射治療組急性放射性腸炎發(fā)生率高于根治性放射治療組可能與血清因子水平高低相關。(5)腸道微生物：姜海紅等[16]研究婦科腫瘤患者放射性腸炎發(fā)生的嚴重程度與腸道微生物群狀態(tài)緊密相關，接受手術治療的患者，腸道微生物群狀態(tài)會發(fā)生改變，因而患者的輻射耐受性會降低，因此導致更為嚴重的放射性腸炎。

綜上所述，對于根治性放射治療患者，應更加嚴格限制及優(yōu)化小腸V45及直腸V30、V40、V45、V48；術后放射治療患者控制結腸V15、V20、V30、V40、V48、V50。對于可選手術可選根治性放射治療(IB、IIA期宮頸癌)但身體狀況較差的患者，可優(yōu)先考慮行根治性放射治療，消除放射性腸炎的發(fā)生或者降低放射性腸炎反應級別，從而提高患者生活質量。