馮小燕，李欽峰

（天津市兒童醫(yī)院，天津 300134）

兒童銀屑病是臨床最常見的紅斑鱗屑性疾病，因其慢性、反復(fù)性的特點，給部分患兒及家長帶來沉重負擔，近年來我國不同年齡段兒童銀屑病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢[1]，30%的患者早于18 歲發(fā)病[2]。研究顯示，遺傳、異常的免疫應(yīng)答、環(huán)境等參與了兒童銀屑病的發(fā)生。兒童與成人的新陳代謝、皮膚吸收率和藥物代謝程度等不同，因此銀屑病患兒在選擇治療方案時要充分考慮其生長發(fā)育的生理特點、年齡、疾病類型、嚴重程度等，因此如何在達到預(yù)期治療效果的同時并且提高用藥的安全性顯得尤為重要。部分輕度銀屑病患兒，僅需外用或光療。對于部分中重度銀屑病患兒則需要系統(tǒng)治療，如免疫抑制劑、生物制劑等。生物制劑在一些難治性兒童銀屑病治療方面發(fā)揮了積極的作用，并且越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，因此如何正確使用生物制劑是兒童皮膚科亟待解決的問題。目前研究表明，銀屑病的發(fā)病與輔助性T 細胞1（Th1）、Th17、Th22及相關(guān)炎性因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-23（IL-23）、IL-17A]等共同形成體內(nèi)異常的免疫炎性反應(yīng)環(huán)境相關(guān)[3]，從而在臨床上產(chǎn)生了針對各種通路中炎性反應(yīng)因子的精準靶點生物制劑?！吨袊鴥和y屑病診療專家共識（2021 版）》[3]中指出：兒童銀屑病系統(tǒng)性治療的生物制劑，根據(jù)作用的靶點可以分為：①TNF 抑制劑：依那西普（Etanercept）、英夫利西單抗（Inflaximab）、阿達木單抗（Adalimumab）；②IL 因子抑制劑：烏司奴單抗（Ustekinumab）、古塞奇尤單抗（Guselkumab）、司庫奇尤單抗（Secukinumab）、依奇珠單抗（Ixekizumab）?，F(xiàn)就生物制劑在銀屑病患兒治療中應(yīng)用的研究進展進行綜述。

1 TNF 抑制劑

TNF-α 是銀屑病發(fā)病過程中重要的促炎性細胞因子，能加重Th1 型的免疫反應(yīng)，TNF-α 抑制劑能降低T 細胞活性及免疫反應(yīng)性，抑制TNF-α 分泌及其產(chǎn)生的一系列的炎性反應(yīng)。

1.1 依那西普 依那西普是首個批準用于兒童銀屑病的生物制劑，是一種重組人Ⅱ型TNF 受體-抗體融合蛋白，可特異性結(jié)合TNF 受體，進而抑制其介導(dǎo)的免疫異常應(yīng)答和一系列炎性反應(yīng)。針對常規(guī)治療效果不佳的中重度兒童銀屑病，2009 年歐洲藥品管理局（EMA）批準年齡為6 歲以上[4]，2016 年美國食品和藥品管理局（FDA）批準年齡為4～17 歲患者。兒童用藥劑量為每周皮下注射0.8 mg/kg（最高不超過50 mg）。2006 年，我國批準用于成年人而非兒童。Windschall 等[5]對127 例關(guān)節(jié)型銀屑病患兒使用依那西普進行為期2 年的觀察，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)活動度明顯好轉(zhuǎn)，且與安慰劑組相比，未見不良反應(yīng)，提示依那西普療效良好且安全性較高。趙鵬等[6]和倪娜等[7]采用Meta 分析顯示，依那西普在治療兒童斑塊型銀屑病中有明顯的療效和較好的安全性。

1.2 阿達木單抗 阿達木單抗是一種全人源化TNF-α 特異性重組IgG1 單抗。2015 年EMA 獲批用于4 歲以上重度斑塊型銀屑病患兒。2020 年，阿達木單抗成為我國首個獲批用于治療4～18 歲銀屑病的生物制劑。批準常規(guī)治療不佳的成人和4 歲及以上兒童與青少年中重度斑塊型銀屑?。ㄍ扑]強度：A）。兒童首次皮下注射劑量為0.8 mg/kg（最高不超過40 mg），首次給藥后1 周開始，每2 周皮下注射相同劑量。陳暢等[8]采用Meta 分析方法顯示，相對于甲氨蝶呤（MTX），阿達木單抗在治療兒童銀屑病方面療效可、安全性較高。2019 年Di Lernia 等[9]觀察阿達木單抗治療54 例重度斑塊型銀屑病患兒，結(jié)果顯示，在治療16 和24 周后，達到銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分90 分和PASI 75 分的患兒明顯增多，且療效可持續(xù)至52 周，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，提示兒童長期應(yīng)用有相對的安全性。

1.3 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種基因重組的人鼠嵌合的TNF-α 免疫球蛋白單抗，能特異性與TNF-α 結(jié)合從而阻斷其生物活性。2006 年，我國推薦用于經(jīng)常規(guī)治療效果不佳的成人中重度斑塊型銀屑病，未批準用于兒童。關(guān)于英夫利昔單抗的國內(nèi)外文獻報告較少，Tsang 等[10]觀察1 例9 歲泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）患兒，同時使用英夫利昔單抗和MTX，患兒耐受性良好。目前需要大數(shù)據(jù)分析驗證。

2 IL 抑制劑

人體內(nèi)抗原提呈細胞產(chǎn)生IL-23，加速Th17 細胞分化、增殖，IL-17、IL-21 和IL-22 等多種Th17 細胞因子明顯增多，刺激角質(zhì)形成細胞過度增殖，在銀屑病的發(fā)病機制中起重要作用。

2.1 烏司奴單抗 烏司奴單抗是一種全人源化靶向抑制IL-12/23 的單抗，通過特異性結(jié)合IL-12/23的共有亞基p40，從而達到抑制銀屑病異常免疫應(yīng)答的作用。2015 年FDA、2017 年EMA 均批準用于12 歲以上常規(guī)治療不佳的青少年重度斑塊型銀屑病，且均于2020 年擴大年齡限制為6 歲以上兒童。我國批準用于常規(guī)治療不佳的成人中重度斑塊型銀屑病，未獲批用于兒童。Landells 等[11]觀察顯示，烏司奴單抗在治療12～17 歲中重度斑塊型銀屑病患兒中顯現(xiàn)出良好的療效及較高的安全性。Zhu 等[12]進行的一項322 例銀屑病患者的Ⅲ期雙盲安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，在12 周時，使用45 mg 烏司奴單抗后患兒PASI 75 的患者比例達到82.5%，隨著時間的延長，皮疹改善更明顯。

2.2 司庫奇尤單抗 司庫奇尤單抗是一種全人源化選擇性結(jié)合IL-17A 的IgG1 單抗，通過阻止抗體受體結(jié)合，從而抑制炎性和趨化因子進一步釋放，達到靶向治療的作用，IL-17A 位于炎性反應(yīng)的下游，與上游靶點相比引起的不良反應(yīng)范圍更窄。2020 年歐盟、2021 年美國獲批用于治療6 歲及以上兒童中重度斑塊型銀屑病。2021 年8 月我國批準將司庫奇尤單抗用于治療常規(guī)治療不佳的體質(zhì)量≥50 kg的6 歲及以上患兒（推薦強度：A）。兒童使用方法及劑量：體質(zhì)量<50 kg 推薦75 mg（無低體質(zhì)量限制），≥50 kg 為150 mg（病情需要時可至300 mg），連續(xù)5 周皮下注射，后每4 周給藥1 次。最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染。Bodemer 等[13]納入6～18 歲的中重度慢性斑塊型銀屑病患兒，隨機接受司庫奇尤單抗治療，隨訪52 周，結(jié)果顯示治療中重度兒童銀屑病快速起效且療效持久，低劑量組12 周PASI 75 應(yīng)答率達到92.9%。謝輝等[14]發(fā)表司庫奇尤單抗治療兒童銀屑病6 例療效評價結(jié)果顯示，治療4 周，6 例患者均達到PASI 90，皮損體表受累面積（BSA）顯著降低，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2.3 依奇珠單抗 依奇珠單抗是一種人源化單克隆抗IL-17A 的IgG4 抗體，阻斷其同源、異二聚體與IL-17 受體結(jié)合，進而抑制下游的異常炎性反應(yīng)。目前FDA 和EMA 均批準用于治療6 歲及以上兒童。我國批準用于成人，尚未通過兒童銀屑病的適應(yīng)證。國外一項針對依奇珠單抗治療6～18 歲兒童銀屑病、為期108 周的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與成人相比，依奇珠單抗治療的療效及安全性無差異[15]。陳祚璽等[16]報告依奇珠單抗治療1 例12 歲兒童GPP，5 周時基本無皮損，隨訪無復(fù)發(fā)，給兒童難治性銀屑病提供了一種新的選擇。

2.4 古塞奇尤單抗 古塞奇尤單抗是全人源IgG1λ單克隆抗體，與IL-23 P19 亞基選擇性結(jié)合，從而靶向治療銀屑病，國內(nèi)外尚未獲批用于治療兒童銀屑病。相關(guān)的文獻報告較少。

綜上所述，生物制劑是從實驗室培養(yǎng)的活細胞中提取的蛋白質(zhì)藥物，直接作用于免疫系統(tǒng)中與銀屑病有關(guān)的特定蛋白質(zhì)，從而靶向治療銀屑病，在一些傳統(tǒng)免疫抑制治療效果不佳的難治性兒童銀屑病中發(fā)揮了重要作用[17]。目前的文獻分析顯示，生物制劑使用率在中重度兒童銀屑病治療病例中居第2 位，僅次于MTX[18]。截至目前，我國僅阿達木單抗和司庫奇尤單抗批準用于兒童銀屑病的治療，大部分生物制劑在兒童中的應(yīng)用上主要參考了FDA和EMA 的推薦意見，缺乏長期臨床應(yīng)用的療效和安全性的數(shù)據(jù)分析研究。在兒童使用方面，年齡、療效、經(jīng)濟成本，以及篩選適應(yīng)證、疫苗接種、可能存在的不良反應(yīng)風險都是需要臨床醫(yī)生關(guān)注的重點。在使用期間應(yīng)定期監(jiān)測相關(guān)指標。目前常見的是注射部位的不良反應(yīng)，發(fā)生率較高，但恢復(fù)良好。相對于IL，TNF-α 在銀屑病發(fā)病通路的上游，可能會激活結(jié)核和機會性感染的風險，而位于通路下游的IL抑制劑則相對安全，因此對于中重度斑塊狀型銀屑病，無禁忌證時可優(yōu)選IL-17A 抑制劑或IL-12/23抑制劑；而對于關(guān)節(jié)病型銀屑病首選TNF-α 抑制劑。如病情需要，對有腫瘤、結(jié)核、肝炎、心力衰竭等高風險因素或既往有相關(guān)病史者，可首選IL-17A抑制劑和IL-12/23 抑制劑；在過敏體質(zhì)或免疫性疾病使用時，可優(yōu)先選擇完全人源性單抗。對低齡兒童，應(yīng)在接受生物制劑治療前接種活疫苗。目前的生物制劑有誘導(dǎo)治療和維持治療2 個時期，研究數(shù)據(jù)顯示，長期維持治療較間斷治療效果明顯，但停藥及減藥維持治療無統(tǒng)一方案，應(yīng)綜合考慮患兒治療需求、安全性和經(jīng)濟成本等因素[17]。疾病復(fù)發(fā)時可選擇傳統(tǒng)藥物治療或光療，亦或重啟生物制劑治療。

生物制劑是一種新型的治療藥物，在兒童銀屑病中的應(yīng)用時間有限，期待大規(guī)模臨床病例及長期隨訪數(shù)據(jù)驗證。