李 琳，李 統(tǒng)，李翠翠，秦 銳，王錫明

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院/山東省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，山東 濟(jì)南250021

全球約有5 000 萬(wàn)人患有認(rèn)知障礙，隨著人口老齡化的進(jìn)展，預(yù)計(jì)到2030 年，全球范圍內(nèi)認(rèn)知障礙患者將達(dá)到7 500 萬(wàn)，到2050 年將達(dá)到1.35 億［1］。盡管認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究表明，心血管疾病及其危險(xiǎn)因素與認(rèn)知障礙存在密切聯(lián)系。心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常類型之一，也是公認(rèn)的腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。在我國(guó)約有12%的缺血性卒中患者同時(shí)合并房顫，以此估算此類患者人數(shù)超過215 萬(wàn)［3］。研究表明，當(dāng)患者存在明確卒中病史時(shí)，房顫可能會(huì)引發(fā)認(rèn)知障礙［4］。但近年來，神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，即使未發(fā)生卒中，房顫同樣也被視為是認(rèn)知障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，本研究對(duì)揭示兩者聯(lián)系的最新文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，旨在通過分析房顫患者的影像學(xué)特征來探討房顫引發(fā)認(rèn)知障礙的可能機(jī)制，以加強(qiáng)臨床對(duì)房顫的干預(yù)治療，從而降低認(rèn)知障礙發(fā)生的可能。

1 房顫與認(rèn)知障礙簡(jiǎn)述

1.1 房顫

房顫是指心房電活動(dòng)異常導(dǎo)致心肌運(yùn)動(dòng)紊亂，從而引發(fā)心臟泵血功能惡化或喪失。房顫的患病率和死亡率均較高。目前，我國(guó)45～54 歲人群中房顫的患病率為1.4%，75 歲以上人群為10.3%［5］；而房顫患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較無房顫患者高出2 倍以上［6］。此外，房顫還會(huì)引發(fā)血栓栓塞、腦卒中、心衰等相關(guān)并發(fā)癥，以及其他非特異性疾病，如認(rèn)知障礙、體能下降等［7］。近年來，房顫的患病率、死亡率呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)趨勢(shì)，造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管當(dāng)前房顫的治療取得了一定進(jìn)展，但其仍是導(dǎo)致腦卒中、心衰等心血管疾病的主要原因之一。

1.2 認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙是指各種原因?qū)е碌囊粋€(gè)或多個(gè)領(lǐng)域客觀認(rèn)知功能（執(zhí)行力、學(xué)習(xí)和記憶、注意力、語(yǔ)言、計(jì)算能力和視覺空間功能力等）異常［8］，包括輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆；MCI 是介于正常衰老和癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，既可穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，也可發(fā)展為癡呆。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（the Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（the Mini-Mental State Examination，MMSE）是最常用的認(rèn)知評(píng)估工具。MoCA 在識(shí)別MCI 方面比MMSE 更具優(yōu)勢(shì)，這可能是由于MoCA包含的項(xiàng)目更復(fù)雜，但兩者均受患者受教育水平的影響［9］。因此，研究人員對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估時(shí)應(yīng)選擇能夠涵蓋各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的評(píng)估工具，降低單一認(rèn)知評(píng)估工具引起的偏倚；同時(shí)也應(yīng)根據(jù)患者的自身情況設(shè)定合適的閾值，盡可能避免年齡、受教育水平等因素對(duì)研究結(jié)果的影響。

2 房顫與認(rèn)知障礙的關(guān)系

認(rèn)知障礙是一種多因素疾病，心血管疾病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素均與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。房顫是引起栓塞性卒中最常見的原因，使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了5 倍［10］；而腦卒中是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素，房顫和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系通常被認(rèn)為是缺血性腦損傷所導(dǎo)致認(rèn)知功能逐步下降的結(jié)果。

1997 年，有研究首次描述了房顫與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，認(rèn)為房顫與MCI、阿爾茨海默病及血管性癡呆之間存在顯著正相關(guān)性，其中以房顫與阿爾茨海默病的關(guān)系最強(qiáng)［11］。一項(xiàng)隊(duì)列研究用調(diào)整了年齡和教育程度的MMSE 評(píng)分（＜24 分）來評(píng)估MCI，發(fā)現(xiàn)房顫患者的MCI 患病率為14%，且與持續(xù)性房顫獨(dú)立相關(guān)［12］。該評(píng)分極大減低了患者自身情況對(duì)研究結(jié)果的影響。Banerjee 等［13］發(fā)現(xiàn)，房顫患者在卒中前多存在認(rèn)知障礙，且認(rèn)知障礙與腦小血管疾?。╟erebral samall vessel disease，CSVD）和神經(jīng)退行性變的影像學(xué)標(biāo)志物相關(guān)。此外，多項(xiàng)Meta 分析證實(shí)，即使是對(duì)混雜因素及卒中史進(jìn)行調(diào)整后，房顫患者的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)仍很大［8，14-15］。以上研究表明，房顫是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與腦卒中的發(fā)生無關(guān)，這提示腦卒中僅是房顫相關(guān)腦缺血性疾病的一部分，并非是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的必要條件。由此推斷，除腦卒中外，可能還存在其他機(jī)制誘發(fā)房顫相關(guān)認(rèn)知障礙。

3 MRI 在識(shí)別房顫相關(guān)認(rèn)知障礙中的作用

近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，MRI 在顱腦結(jié)構(gòu)及功能評(píng)估方面有關(guān)鍵性作用，越來越多的研究將MRI 應(yīng)用到對(duì)房顫患者的認(rèn)知功能評(píng)估中。

3.1 腦結(jié)構(gòu)成像的作用

目前，房顫相關(guān)腦結(jié)構(gòu)研究多采用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法來觀察腦組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)，常用序列有T1WI、T2WI、T2-FLAIR、SWI 等。研究者基于上述序列進(jìn)行后處理技術(shù)分析即可獲取整體或區(qū)域性腦體積、灰質(zhì)和白質(zhì)體積、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）體積及微出血數(shù)量等影像學(xué)指標(biāo)。

Stefansdottir 等［16］對(duì)4 000 余例房顫患者M(jìn)RI 圖像進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，房顫與較低的總腦體積、灰質(zhì)體積及較高的WMH 體積有關(guān)，且與疾病持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，表明房顫對(duì)大腦的影響存在累積效應(yīng)。但隨后的一些研究結(jié)果與之相悖，如Knecht 等［17］發(fā)現(xiàn)無卒中房顫與海馬體積縮小有關(guān)，與總腦體積及WMH體積無關(guān)。值得注意的是，該研究證實(shí)了房顫患者的學(xué)習(xí)和記憶功能受損與海馬萎縮存在高度一致性，這為房顫引發(fā)的學(xué)習(xí)和記憶能力下降提供了可靠的解釋依據(jù)。此外，Moazzami 等［18］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在≥75 歲患者中房顫與總腦體積呈負(fù)相關(guān)，但在＜75 歲患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)榭偰X體積是一個(gè)相對(duì)粗略的測(cè)量值，會(huì)受到其他因素的影響，如體質(zhì)量、年齡等，而這些因素又不能完全以線性關(guān)系的方式起作用。近來，Nakase 等［19］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，患有MCI 或阿爾茨海默病的房顫患者的腦室周圍WMH 和深部WMH 體積明顯高于竇性心律患者。這提示對(duì)伴阿爾茨海默病或MCI 的房顫患者而言，白質(zhì)病變可能比腦血流損害更有診斷價(jià)值。

3.2 腦功能成像的作用

廣義上講，能夠反映腦功能的MRI 技術(shù)均可稱為fMRI，如BOLD、DTI、MRS 等；而狹義上fMRI 是指一種測(cè)量腦組織自發(fā)BOLD 信號(hào)的MRI 技術(shù)，包括靜息態(tài)和功能態(tài)2 種模式，其可在腦解剖結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變之前識(shí)別腦組織的微觀變化。

一項(xiàng)靜息態(tài)fMRI 研究首次對(duì)無卒中房顫患者的腦網(wǎng)絡(luò)連接模式進(jìn)行了分析［20］，研究顯示房顫患者最重要的大腦網(wǎng)絡(luò)——默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）出現(xiàn)了異常連接，連接減少的腦區(qū)主要與認(rèn)知和情緒相關(guān)，且DMN 連接性降低僅限于部分腹側(cè)腦組織區(qū)域，同時(shí)患者的部分額葉和小腦的灰質(zhì)體積也出現(xiàn)減小趨勢(shì)［21］。靜息態(tài)DMN 的異常連接及部分額葉和小腦半球萎縮可能有助于解釋在未發(fā)生卒中的情況下，房顫是如何通過改變腦結(jié)構(gòu)和功能促使認(rèn)知障礙發(fā)生的。但此研究并未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以了解DMN 的破壞是否可作為早期指標(biāo)用于預(yù)測(cè)房顫患者的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)；且該研究采用MMSE 評(píng)估認(rèn)知狀態(tài)，其識(shí)別MCI 的準(zhǔn)確性較MoCA低，不能完全反映患者的認(rèn)知狀態(tài)。Austin 等［22］利用DTI 觀察房顫患者的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)房顫患者的白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)降低；同時(shí)灰質(zhì)體積減少、微出血概率增加。白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)降低代表白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞，這可能是CSVD 更早或更敏感的標(biāo)志物之一，這一研究發(fā)現(xiàn)提示房顫患者在出現(xiàn)認(rèn)知障礙之前腦微觀結(jié)構(gòu)可能已發(fā)生異常改變。

房顫會(huì)引起大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，包括局部腦體積縮小、灰質(zhì)體積減少、WMH 增強(qiáng)及白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)異常等。盡管房顫與總腦體積之間的關(guān)系說法不一，但其他腦結(jié)構(gòu)及功能的改變?nèi)詾殛U釋房顫與認(rèn)知障礙之間的機(jī)制提供了客觀證據(jù)。目前，大多研究都集中在分析房顫患者的腦結(jié)構(gòu)像，而房顫相關(guān)fMRI 的研究證據(jù)有限，未來可將fMRI 作為重點(diǎn)研究方向，或?qū)⒔Y(jié)構(gòu)和功能成像結(jié)合起來，對(duì)房顫引起的顱腦改變情況進(jìn)行更全面、綜合地分析，為揭示兩者之間的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供更加有力的論據(jù)。

4 房顫引發(fā)認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制

4.1 無癥狀性腦梗死

房顫導(dǎo)致血液在左心房?jī)?nèi)出現(xiàn)聚集、停滯形成血栓，血栓脫落形成的栓子隨心室射血進(jìn)入血液循環(huán)可引發(fā)腦栓塞，當(dāng)患者無明確的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作癥狀時(shí)可稱為無癥狀性腦梗死［23］。無癥狀性腦梗死大多體積較小，但同樣會(huì)引起腦結(jié)構(gòu)或功能性破壞：一方面其可引發(fā)離梗死核心幾毫米內(nèi)的缺血性擴(kuò)散抑制波，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和腦灌注不足［24］；另一方面，位于白質(zhì)束內(nèi)或附近的梗死可能會(huì)通過破壞周圍白質(zhì)纖維而影響大腦通訊網(wǎng)絡(luò)。基于上述假設(shè)，研究發(fā)現(xiàn)無癥狀性腦梗死與臨床卒中對(duì)認(rèn)知功能的影響相似，且隨訪期間約85%的新發(fā)房顫患者出現(xiàn)了無癥狀性腦梗死，為無卒中房顫與認(rèn)知障礙之間的關(guān)聯(lián)提供了可靠的依據(jù)［4，25-26］。

4.2 慢性腦灌注不足

腦血管系統(tǒng)具有自主調(diào)節(jié)機(jī)制，在血壓發(fā)生波動(dòng)時(shí)仍能維持足夠的灌注壓。房顫引發(fā)的血液動(dòng)力學(xué)紊亂會(huì)造成心輸出量下降，導(dǎo)致腦灌注不足，這種現(xiàn)象在自主調(diào)節(jié)功能受損的患者中尤為明顯［27］。腦灌注不足會(huì)改變血-腦脊液屏障的通透性，導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptides，Aβ）清除率降低，而Aβ 沉積會(huì)繼續(xù)加速血-腦脊液屏障的破壞［28］；此外，低灌注會(huì)引起神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致部分生物標(biāo)志物被釋放到細(xì)胞外，后通過靜脈引流或受損的血-腦脊液屏障擴(kuò)散至血液中。神經(jīng)源性外泌體中的Aβ42、Tau 蛋白和生長(zhǎng)分化因子15 等可能與房顫患者認(rèn)知障礙的早期診斷有關(guān)［29-30］。因此，通過改善心輸出量會(huì)緩解房顫引起的認(rèn)知障礙［31］。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于房顫患者神經(jīng)損傷標(biāo)志物的早期檢測(cè)具有重要意義，同時(shí)有助于臨床醫(yī)師在認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前采取預(yù)防措施。

4.3 白質(zhì)疾病和腦微出血

CSVD 主要指大腦皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)病變，包括WMH和微出血等，這些都與腦卒中、認(rèn)知障礙和血管性癡呆相關(guān)，因此CSVD 可能是不良認(rèn)知表現(xiàn)的影像學(xué)標(biāo)志物。

WMH 代表大腦出現(xiàn)了潛在的腦血管損傷，由于白質(zhì)血管很少或無側(cè)支血管，其易受到灌注壓的影響，而房顫引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂會(huì)加重白質(zhì)對(duì)血流變化的易感性。幾項(xiàng)縱向研究觀察到房顫患者伴嚴(yán)重的腦室周圍WMH 或WMH 的加速進(jìn)展，且與腦卒中無關(guān)［32-33］。但也有研究對(duì)此持否定態(tài)度［17，34-35］。以上研究在樣本量和受試者選擇方面存在較大差異，亟待更加完善的研究來論證WMH 與認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系。識(shí)別WMH 的進(jìn)展和分布可能有助于更好地了解在房顫患者中觀察到的認(rèn)知障礙。

微出血與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)一方面體現(xiàn)在微出血可能破壞了具有重要意義的白質(zhì)束或皮質(zhì)區(qū)域，導(dǎo)致特定認(rèn)知領(lǐng)域的功能障礙，如額葉的微出血與執(zhí)行功能下降相關(guān)［36］；另一方面，微出血可能反映了腦血管系統(tǒng)的整體病理狀態(tài)。在Akoudad 等［37］的研究中，微出血與各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域認(rèn)知障礙相關(guān)，但針對(duì)腔隙和WMH 進(jìn)行調(diào)整后這一關(guān)聯(lián)明顯減弱。這表明CSVD 對(duì)認(rèn)知障礙有共同作用，它們的存在可能代表了腦損傷所發(fā)生的連續(xù)性病理學(xué)進(jìn)程。最近，Mejia-Renteria 等［38］闡述了一個(gè)重要觀點(diǎn)：心臟和大腦中的微血管功能障礙是心血管疾病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙病理過程的一部分。

4.4 神經(jīng)炎癥反應(yīng)

越來越多的證據(jù)表明，房顫與炎癥密切相關(guān)。房顫引起的血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷或功能障礙，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生［39］；另外，隨著年齡增長(zhǎng)，血-腦脊液屏障通透性增加也會(huì)啟動(dòng)神經(jīng)炎癥過程，反之，炎癥也會(huì)促使心房電和結(jié)構(gòu)重塑。研究顯示，諸多炎癥因子，如C-反應(yīng)蛋白、多種白介素（interleukin，IL）及腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）等均與房顫相關(guān)［40-41］。而IL-2、IL-6、IL-9、IL-12 及TNF-α等又與認(rèn)知障礙或阿爾茨海默病存在相關(guān)性，尤其是在記憶力和信息處理速度方面［42-43］?？寡字委熆深A(yù)防術(shù)后房顫及改善房顫患者的認(rèn)知障礙和某些腦區(qū)體積損失［42，44］。由此可見，一些與房顫相關(guān)的炎癥介質(zhì)在認(rèn)知障礙相關(guān)病理學(xué)過程中同樣發(fā)揮了作用，這表明炎癥反應(yīng)可能是2 種疾病之間的潛在聯(lián)系，打破房顫與炎癥之間的惡性循環(huán)有望成為治療房顫及預(yù)防認(rèn)知障礙的關(guān)鍵性措施。

5 小結(jié)與展望

房顫和認(rèn)知障礙均是人口老齡化的突出特征。諸多研究證據(jù)表明，房顫是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于腦卒中的發(fā)生。然而，這種相關(guān)性并不一定代表著兩者即存在因果關(guān)系，原因如下：①這其中可能涉及多種機(jī)制的相互作用，如無癥狀性腦梗死、慢性腦灌注不足、CSVD 及神經(jīng)炎癥反應(yīng)等；②房顫患者接觸到的危險(xiǎn)因素不確定，既往研究多基于基線水平，未跟蹤風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間變化；③許多研究方法存在局限性，包括隨訪時(shí)間短、樣本量小等。

總之，關(guān)于房顫所致認(rèn)知障礙的具體機(jī)制很復(fù)雜，亟需進(jìn)一步大規(guī)模研究，尤其是前瞻性研究。同時(shí)，還應(yīng)采用更加全面的認(rèn)知評(píng)估方式以增加對(duì)MCI 早期診斷的敏感性。此外，迄今為止，影像學(xué)相關(guān)研究多集中在腦結(jié)構(gòu)成像，缺乏關(guān)于腦功能成像的研究及評(píng)估房顫逆轉(zhuǎn)是否會(huì)改善認(rèn)知功能的相關(guān)研究。未來，將無創(chuàng)性的局部腦血流實(shí)時(shí)檢測(cè)技術(shù)與不同的MRI 序列相結(jié)合，可能有助于更好地探索房顫對(duì)大腦的影響，以及闡明房顫在認(rèn)知障礙發(fā)展中所起到的作用，從而為臨床提供更有針對(duì)性的治療方法，延緩房顫患者認(rèn)知障礙的發(fā)生及發(fā)展。