李玉秀

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

《2 型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識（2021 年版）》（以下簡稱2021 版《共識》）［1］是在2017 年《2 型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療臨床專家指導(dǎo)意見》（以下簡稱2017 年《專家意見》）［2］基礎(chǔ)上進(jìn)行的第二次修訂，為短期胰島素強(qiáng)化治療的臨床應(yīng)用提供參考和依據(jù)。本文對2017 年《專家意見》和2021 版《共識》進(jìn)行解讀，重點(diǎn)講解門冬胰島素在2021 版《共識》中的應(yīng)用。

1 2021 版《共識》推進(jìn)中國糖尿病精細(xì)化管理的新實(shí)踐與依據(jù)

2021 版《共識》的內(nèi)容更新具有三個(gè)特點(diǎn)：（1）科學(xué)性，短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)長和適用人群的推薦更科學(xué)；（2）精準(zhǔn)性，短期胰島素強(qiáng)化治療期間的血糖控制目標(biāo)更加精準(zhǔn)和精細(xì)化；（3）全面性，短期胰島素強(qiáng)化治療實(shí)踐方案推薦意見更加全面和符合臨床需求。

2021 版《共識》在2017 年《專家意見》基礎(chǔ)上所作更新的內(nèi)容如下。

1.1 短期胰島素強(qiáng)化治療的人群選擇及治療時(shí)長

2021 版《共識》對適用人群的范圍略有調(diào)整，新版推薦可進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的人群為：（1）對于新診斷的2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，當(dāng)糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥ 11.1 mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀如多尿、口干、多飲、明顯消瘦等可采用短期胰島素強(qiáng)化治療；（2）正在接受2 種及以上口服藥（oral antidiabetic drugs,OADs）的最大耐受劑量治療2 個(gè)月以上，血糖控制仍不佳（HbA1c ≥9.0%）或已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素+OADs/胰高糖素樣-1 受體激動(dòng)劑（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist,GLP-1RA）或每日2 次預(yù)混胰島素治療持續(xù)3 個(gè)月以上，HbA1c ≥7.0%、血糖波動(dòng)較大或反復(fù)發(fā)生低血糖者或出現(xiàn)高血糖癥狀甚至酮癥的T2DM 患者。相較于2017 年《專家意見》推薦的人群中：（1）“已起始胰島素治療” 的非初發(fā)T2DM 患者進(jìn)一步細(xì)化為“基礎(chǔ)胰島素+OADs/GLP-1RA 或每日2 次預(yù)混胰島素治療”的患者；（2）對于血糖控制不佳的范疇除HbA1c 不達(dá)標(biāo)外，增加了血糖波動(dòng)較大或出現(xiàn)高血糖癥狀甚至酮癥的患者。

短期胰島素強(qiáng)化治療的治療時(shí)長推薦：（1）新診斷T2DM 患者以獲得糖尿病緩解為目的時(shí)強(qiáng)化治療時(shí)間為2～3 周；如以降糖為目的，時(shí)間為1～2 周。（2）已診斷T2DM 短期胰島素強(qiáng)化治療的治療時(shí)間為1～2 周。在2017 年《專家意見》的“1～2 周”的基礎(chǔ)上還更新了新診斷T2DM 患者為獲得臨床緩解期，強(qiáng)化時(shí)間需延長。

1.2 對血糖控制目標(biāo)按人群進(jìn)一步細(xì)分

即使是在T2DM 中，糖尿病患者之間也具有較大的異質(zhì)性。臨床工作者應(yīng)根據(jù)T2DM 患者的病程進(jìn)展制定不同強(qiáng)化治療目標(biāo)。因此，2021 版《共識》的血糖控制目標(biāo)在2017 年《專家意見》推薦的“FPG 4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖≤10 mmol/L”的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更新，針對不同目的的強(qiáng)化治療，制定了不同的血糖控制目標(biāo)值：（1）如以獲得糖尿緩解為目的，推薦FPG 4.4～6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）<8.0 mmol/L；（2）如以降糖達(dá)標(biāo)為目的，推薦FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L。近年的研究提出了更多關(guān)于糖尿病緩解相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［3-4］，使初發(fā)的T2DM 患者獲得 “糖尿病緩解”也越來越受到臨床醫(yī)師的重視。因此，2021 版《共識》對新診斷以糖尿病緩解為目的T2DM 人群的治療目標(biāo)、治療策略及治療時(shí)程進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化。研究［5］表明新診斷的T2DM 患者經(jīng)短期強(qiáng)化胰島素治療使血糖水平迅速正常化，隨后恢復(fù)和保存胰腺β 細(xì)胞功能，《短期胰島素強(qiáng)化治療逆轉(zhuǎn)2 型糖尿病專家共識》［6］也指出短期胰島素強(qiáng)化治療可改善胰島β 細(xì)胞功能和胰島素敏感性，是一種逆轉(zhuǎn)T2DM 的有效手段。因此對于年輕、肥胖、無顯著并發(fā)癥和伴發(fā)癥的新診斷T2DM，應(yīng)盡可能去除高糖環(huán)境對β 細(xì)胞的毒性作用，因此其強(qiáng)化治療的血糖控制目標(biāo)更嚴(yán)格。

短期胰島素強(qiáng)化方案的推薦：（1）胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的適用人群是具備CSII 技術(shù)且患者經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，院內(nèi)首選強(qiáng)化治療方案，適用于血糖顯著升高（如HbA1c ≥10%）、血糖波動(dòng)大患者；（2）基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療適用于多種OADs 治療血糖仍顯著升高或已起始胰島素治療血糖控制仍未達(dá)標(biāo)，但在設(shè)施或經(jīng)濟(jì)條件等方面無法進(jìn)行CSII 治療的患者；（3）每日3 次預(yù)混胰島素類似物的適用于中度血糖升高（HbA1c<10%）、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，每日2 次預(yù)混胰島素仍然控制不佳的患者。

1.3 首次推薦TIR 作為強(qiáng)化治療的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)之一

葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）的定義是24 h 內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9～10.0 mmol/L，妊娠患者3.5～7.8 mmol/L）的時(shí)間（用min 表示）或其所占的百分比（用%表示）。TIR 可較敏感地反映治療期間血糖控制和血糖波動(dòng)的水平，與其他血糖指標(biāo)結(jié)合可更綜合、全面地評估短期胰島素強(qiáng)化治療的療效［7］。2021 版《共識》推薦有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)將TIR>70%納入短期胰島素強(qiáng)化治療的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 CSII 地位得以提升，門冬胰島素應(yīng)用貫穿強(qiáng)化治療及后續(xù)療程

短期胰島素強(qiáng)化治療的方案包括CSII、基礎(chǔ)‐餐時(shí)胰島素注射和每日3 次預(yù)混胰島素類似物注射。在2017 年《專家意見》中，CSII、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療的地位相當(dāng)。CSII 可根據(jù)患者的血糖情況靈活調(diào)整基礎(chǔ)輸注量及餐時(shí)劑量，是目前最接近生理胰島素分泌模式，使患者具有更佳的血糖譜［8］。而且，CSII 植入后，短期內(nèi)胰島素輸注位置相對固定，而每日多次皮下注射胰島素（multiple daily insulin injections,MDI）頻繁更換輸注部位可能造成吸收率變化。因此，2021 版《共識》進(jìn)一步提升了CSII 在短期胰島素強(qiáng)化治療中的地位，將CSII 推薦為短期胰島素強(qiáng)化治療的首選方案。三種速效胰島素類似物（門冬胰島素、賴脯胰島素和谷賴胰島素）均可用于CSII 的治療［9-10］。下面就以諾和銳?為例，再談新共識對門冬胰島素（諾和銳?）在強(qiáng)化治療中的應(yīng)用。

2 2021 版《共識》中門冬胰島素在短期胰島素強(qiáng)化治療中發(fā)揮更大的作用

最早的短期胰島素強(qiáng)化治療，包括我國最早的CSII 都是使用人胰島素［10-12］。《中國胰島素泵治療指南（2021 年版）》［8］中指出，速效胰島素類似物或具有胰島素泵使用適應(yīng)證的短效胰島素均可用于CSII治療，但常規(guī)短效胰島素可能輕度增加輸注管道堵塞風(fēng)險(xiǎn)。研究［13］表明，在CSII 研究治療中速效胰島素類似物比短效胰島素起效更快，作用持續(xù)時(shí)間更短，因此CSII 輸注速效胰島素類似物被認(rèn)為是通過模擬膳食和基礎(chǔ)胰島素需求以生理方式替代胰島素的最佳方法之一。下面講述速效胰島素類似物尤其是諾和銳?在短期胰島素強(qiáng)化治療中的具體應(yīng)用。

胰島素類似物在CSII 與MDI 的應(yīng)用比較，研究［14-20］表明，不管是在T1DM 還是T2DM 患者中，CSII 的血糖控制療效均優(yōu)于MDI。OpT2mise研究［14］是一項(xiàng)隨機(jī)、對照、涵蓋36 個(gè)國際中心，旨在比較CSII 與MDI 治療T2DM 的有效性與安全性的臨床研究，研究顯示，對控制不佳的T2DM（HbA1c ≥9%）的患者，相較于MDI，CSII 可更好控制血糖，減少胰島素用量。一項(xiàng)關(guān)于強(qiáng)化治療的薈萃分析［15］，共納入5 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究結(jié)果表明，相比MDI，CSII 能更好控制血糖并減少胰島素用量約26%。美國糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究（DCCT/EDIC）研究［16-17］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用MDI 血糖控制不能達(dá)標(biāo)時(shí)改用CSII 可使患者血糖較快達(dá)到控制目標(biāo)水平。來自中國的數(shù)據(jù)［18］也表明，在T2DM，基于諾和銳?的CSII 的患者血糖波動(dòng)顯著低于基于地特胰島素的或甘精胰島素的MDI方案，且胰島素用量更少，達(dá)標(biāo)時(shí)間更短；國外T1DM 患者中也發(fā)現(xiàn)：CSII（速效胰島素類似物）的血糖達(dá)標(biāo)率優(yōu)于MDI（基于甘精胰島素+餐時(shí)人胰島素）［19］。在低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面，基于速效胰島素類似物（門冬或賴脯胰島素）的CSII 和MDI 的兩種強(qiáng)化方案沒有明顯差異，但如果基線HbA1c 越高，選擇基于諾和銳的CSII 的HbA1c 降幅更大［20］。

在使用不同藥物進(jìn)行CSII 治療的研究中，諾和銳表現(xiàn)出良好降糖效果及安全性。在初診的T2DM患者的CSII 治療中，相較于可溶性人胰島素，諾和銳可更快更好地改善空腹和餐后血糖［21］。不管是在T1DM 還是T2DM 患者中，基于諾和銳的CSII 治療的患者FPG 與HbA1c 降幅均優(yōu)于賴脯胰島素［22］，餐后血糖也更穩(wěn)定［23］。

3 小結(jié)

糖尿病群體因病情、病程、并發(fā)癥及降糖需求的不同，在血糖控制的目標(biāo)和策略方面存在巨大的個(gè)體差異，因此臨床醫(yī)生需要不斷地優(yōu)化胰島素的治療方案，對血糖控制進(jìn)行個(gè)體化管理。門冬胰島素在CSII 中的應(yīng)用可模擬生理性胰島素分泌模式，同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，兼顧FPG 和PPG；在糖尿病起始治療、短期胰島素強(qiáng)化治療及后續(xù)的維持治療的中均可發(fā)揮重要作用。同時(shí)，門冬胰島素（諾和銳?）的HbA1c 降幅更優(yōu)且降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，具備多重臨床獲益，是糖尿病綜合管理的良好選擇。