周怡菲,劉 銳,黃健華,劉 麗,陳 波

(1.廣西中醫(yī)藥大學 研究生院,廣西 南寧 530000;2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科,廣西 南寧 530000)

腸道菌群是寄居于人體腸道的微生物菌群,腸道菌群不僅可以保持機體微生態(tài)平衡,還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)能量代謝等功能,對人體有著非常重要的作用,而腸道細菌是近年來研究的熱點,人體的腸道含有100萬億個微生物,其中細菌種類繁多[1],根據(jù)腸道細菌對人體的作用不同可將其分為3類:①共生菌,如雙歧桿菌、乳酸桿菌、消化球菌;②條件致病菌,如腸桿菌、腸球菌;③病原菌,如金黃色葡萄球菌、變形桿菌。人體各個臟器與腸道菌群在生理病理上息息相關(guān),腸道菌群的正常與否,直接關(guān)系到人體的健康,同理,疾病的發(fā)生同樣會導致腸道菌群的紊亂。研究發(fā)現(xiàn),無菌小鼠由于缺乏正常的腸道菌群,其免疫功能低下,更容易患病[2-3]。有文獻報道腸道菌群參與了肺部疾病的發(fā)生過程,如肺炎、支氣管哮喘、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等[4-6]。了解腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)性,可以為臨床治療肺部疾病提供更多思路?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》里記載了“肺合大腸”“肺病治腸”理論,祖國醫(yī)學認為,肺屬臟、腸屬腑,二者功能相關(guān),可相互影響、相互作用。根據(jù)這一理論,可概括出三種治法:臟病治腑、腑病治臟、臟腑并治,而脾胃論治則是以上治法的具體體現(xiàn)之一,脾胃論治包括肺脾同治法和肺腸同治法,為肺病及腸或腸病及肺的治療提供了思路,中藥復方如參苓白術(shù)散、升降散、宣白承氣湯均是從脾胃論治呼吸系統(tǒng)疾病的代表方,臨床上用于治療肺病合并胃腸功能障礙,特別是腸道菌群紊亂的疾病療效顯著?；诖?本研究將探討上述3方通過調(diào)節(jié)腸道治療肺部疾病的作用機制。

1 參苓白術(shù)散、升降散、宣白承氣湯與腸道菌群的關(guān)系

1.1 參苓白術(shù)散

參苓白術(shù)散是以益氣健脾、滲濕止瀉為主要功用的方劑,方中人參補脾胃之氣,茯苓、白術(shù)、扁豆、薏苡仁健脾利濕以止瀉,山藥平補脾肺二臟,蓮子肉健脾澀腸止瀉,砂仁芳香行氣兼化濕止瀉,桔梗宣利肺氣、開提肺氣,且作為“舟楫之劑”可載藥上行達肺臟,以通調(diào)水道,炙甘草、大棗調(diào)和諸藥,全方共奏補脾保肺之效,體現(xiàn)了“培土生金”治法,培土生金法是通過調(diào)補脾胃(土)的功能以恢復肺臟(金)功能,達到 脾(胃)肺同治目的。參苓白術(shù)散作為“培土生金法”“肺脾同治”的典型代表方,用于治療肺部慢性、虛耗性疾病療效肯定,且無嚴重不良反應(yīng)。參苓白術(shù)散中的白術(shù)具有補氣健脾、燥濕利水等功效,可用于治療脾虛泄瀉證。劉麗莎等[7]通過實驗研究證實,白術(shù)浸提液促進益生菌生長效果顯著,其提取物白術(shù)多糖對益生菌有促生長作用,與濃度呈正相關(guān)。宋克玉等[8]發(fā)現(xiàn)茯苓具有提高腸道益生菌,如雙歧桿菌數(shù)量的作用,且大劑量的茯苓作用更加明顯。劉露等[9]發(fā)現(xiàn)山藥低聚糖對青春雙歧桿菌和動物雙歧桿菌的體外增殖有顯著促進作用,而且能使這些益生菌提前迎來最高生長期。閆瑤等[10]通過砂仁對小鼠腸道菌群失調(diào)進行干預(yù),觀察經(jīng)干預(yù)后小鼠腸道菌群指紋圖譜的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群的紊亂與抗生素的使用有關(guān),而砂仁對紊亂的腸道菌群有顯著的促恢復作用。王敬等[11]研究發(fā)現(xiàn)甘草總皂苷能顯著提高腸道益生菌的水平。

中藥不僅對益生菌有良好的促進作用,而且對致病菌有明顯的抑制作用,董開忠等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn),使用參苓白術(shù)散對腸道菌群失調(diào)模型鼠進行治療后,腸道益生菌和致病菌的數(shù)量發(fā)生了變化,前者顯著升高,后者則表現(xiàn)為數(shù)目下降,從而起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用,構(gòu)建了健康的腸道微生物結(jié)構(gòu)。唐建陽等[13]研究發(fā)現(xiàn)砂仁既可抑制致病菌的生長又具有突出的抗氧化作用,尤其對肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等表現(xiàn)出強大的抑制作用。

由此可見,參苓白術(shù)散作為“培土生金”代表方在益肺氣的同時,還能調(diào)節(jié)腸道菌群,充分體現(xiàn)了中醫(yī)學“肺脾同治”的治法,這對我們臨床治療也有一定啟發(fā),目前抗生素使用引起的胃腸道不良反應(yīng)屢見不鮮,例如偽膜性結(jié)腸炎、腹瀉等,令患者苦不堪言,參苓白術(shù)散具有健脾止瀉功效,為減少胃腸反應(yīng)的發(fā)生,臨床中針對使用抗生素后出現(xiàn)的腹瀉且中醫(yī)辨證為脾虛泄瀉的患者,可加用參苓白術(shù)散調(diào)節(jié)腸道菌群,以達健脾止瀉之效。

1.2 升降散

升降散由白僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃共4味藥物組成,僵蠶歸肝、肺經(jīng),能祛風止痛、化痰散結(jié),蟬蛻甘寒,長于疏散肺經(jīng)風熱,利咽開音,僵蠶、蟬蛻其性上趨入肺,均可散肺中之郁,可謂“升清陽”;姜黃味辛、苦,辛散苦泄,入肝、脾二經(jīng),善通經(jīng)活絡(luò),大黃歸大腸、脾胃經(jīng),苦寒性趨下,可攻下導滯,蕩滌腸胃,善治實熱積滯便秘,此為“降濁陰”,全方共奏疏風清熱、升清降濁之效,體現(xiàn)了肺腸同治法的功效。通過動物實驗發(fā)現(xiàn),升降散能調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu),具體表現(xiàn)為模型鼠的腸道益生菌數(shù)量增加,而致病菌數(shù)量下降[14],該藥臨床可用于肺部疾病合并腹脹、便秘等證屬實熱便秘患者的治療。

但目前升降散能調(diào)整腸道菌群的相關(guān)研究僅停留在動物實驗的初級階段,缺乏人體試驗的可靠數(shù)據(jù),希望未來的研究能有所突破,為臨床升降散的廣泛應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1.3 宣白承氣湯

宣白承氣湯出自《溫病條辨》,具有清熱攻下、宣降肺氣之效,由生石膏、生大黃、瓜蔞皮、杏仁粉組成,生石膏辛、甘、苦、大寒,入肺、胃經(jīng),清氣分熱邪,對熱邪雍肺所致咳喘者尤為適用,大黃苦寒沉降,瀉腸腑熱結(jié)積滯,瓜蔞皮寬胸散結(jié),杏仁降肺氣、止咳平喘兼潤腸通便,使肺降腑通,邪有出路,疾病自愈,此肺腸同治法之妙用,臨床可用于治療肺系熱證兼見大便秘結(jié)的病癥。方中大黃作為通腸瀉熱的代表藥,對腸道菌群有一定影響。聶銀利等[15]通過對正常大鼠灌予不同劑量大黃,發(fā)現(xiàn)大黃可影響腸道菌群,其對腸道菌群的影響可因用藥劑量、用藥時間及腸段不同而有所變化。

臨床上大黃常用于灌腸,通過實驗研究發(fā)現(xiàn),大黃對腸道菌群的影響因腸段的不同而不同,聶銀利等[15]的實驗并未比較灌胃及灌腸療法的效果,考慮到臨床上便秘嚴重的患者合并腸梗阻的機率極大,而腸梗阻患者需禁食,這使得口服大黃湯劑的應(yīng)用受到了限制。因此本研究還比較了大黃不同給藥途徑對腸道菌群的影響,為大黃調(diào)節(jié)腸道菌群治療便秘的臨床研究提供了更多選擇。以下將重點探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群從而治療肺部疾病的作用機制。

2 脾胃論治法治療肺部疾病的作用機制

2.1 通過減輕炎癥反應(yīng)治療肺炎及哮喘

肺炎是由病原微生物引起的肺部炎癥性疾病,發(fā)展為重癥肺炎時可危及生命。肺炎的發(fā)病可能與Th17細胞釋放炎癥因子累及腸道有關(guān),該過程會使腸道黏膜受損;腫瘤壞死因子ɑ(TNF-α)在介導炎癥反應(yīng)的同時也直接損害臟器組織[16]。呼吸道和消化道上皮組織在胚胎學同源,均來源于原腸胚的內(nèi)胚層[17],有文獻報道,在小鼠的胃腸道可以找到存在于呼吸道的相同物質(zhì),其中也包括微生物[18]。這表明呼吸道與胃腸道在生理病理上息息相關(guān)。MJOSBERG J 等[19]曾在《Science》上發(fā)表腸道與肺部免疫相關(guān)性的文章,提示腸道中的2型天然淋巴細胞參與了肺部的炎癥反應(yīng),這提示腸道菌群也會移行至肺部從而引發(fā)肺部疾病,但腸道細菌遷移至肺部的誘因以及遷移過程中所需要的條件尚不完全明確,腸道菌群的數(shù)量與遷移是否存在相關(guān)性仍需深入研究。陳曦等[20]研究發(fā)現(xiàn),重癥肺炎患兒具有腸道菌群紊亂的特點,測定其糞便可以觀察到益生菌水平下降而致病菌水平呈現(xiàn)增多趨勢,研究還發(fā)現(xiàn)紊亂的腸道菌群會導致病情惡化,這是因為患兒的炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)深受失調(diào)腸道菌群的影響?？梢?腸道和呼吸道微生物群的紊亂情況與肺炎的易感性聯(lián)系密切。

有學者通過建立肺炎鏈球菌肺炎小鼠模型,分別予低劑量、中劑量、高劑量參苓白術(shù)散進行干預(yù)治療,發(fā)現(xiàn)經(jīng)參苓白術(shù)散治療后,表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低的模型鼠其腸道微生物多樣性呈現(xiàn)出增加的趨勢,其中,高劑量參苓白術(shù)散組與正常組的腸道菌群結(jié)構(gòu)無顯著差異,該實驗表明參苓白術(shù)散能有效改善肺炎小鼠的炎癥和肺損傷,其作用機制與抑制模型鼠體內(nèi)TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達、增強IL-10的分泌、增加腸道微生物豐度有關(guān),且高濃度(3.44g/kg)收效更佳[21]。徐镠粵[22]通過制備腸道菌群紊亂的流感小鼠模型,發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)的模型鼠,其體內(nèi)的流感病毒復制活躍,從而上調(diào)了TLR7/NF-κB信號通路因子的表達,降低了Th1/Th2和Th17/Treg細胞比例,最終加重了肺部感染,通過桂枝麻黃各半湯和參苓白術(shù)散的干預(yù)后,模型鼠的腸道菌群得到有效恢復,通過下調(diào)TLR7/NF-κB通路相關(guān)因子的表達,達到減輕肺部炎癥的目的。抗生素可導致腸道菌群紊亂,而參苓白術(shù)散可調(diào)節(jié)腸道菌群,兩者合用取長補短,因此在使用抗生素治療肺炎的基礎(chǔ)上聯(lián)合參苓白術(shù)散治療,效果更好。相關(guān)研究也證明了這點,滕晉等[23]研究發(fā)現(xiàn),單純應(yīng)用美羅培南治療老年重癥肺炎患者,在治療起效的同時也會提高腸道菌群失調(diào)發(fā)生率,而抗生素聯(lián)用參苓白術(shù)散則表現(xiàn)出協(xié)同增效的作用,可有效減輕因使用抗生素而對腸道菌群產(chǎn)生的副作用,從而改善重癥肺炎的感染情況,在此過程中抗感染和減輕副作用雙管齊下。

綜上可知,參苓白術(shù)散對受損的腸黏膜在表現(xiàn)出強大修復能力的同時也提高了機體免疫力、降低了炎性反應(yīng),這些都有利于疾病恢復,在臨床上,對于一些以炎癥、腸道菌群紊亂、腸黏膜受損為主要病理改變的疾病以及需長期使用抗生素治療的呼吸系統(tǒng)疾病,在準確辨證的基礎(chǔ)上可考慮應(yīng)用參苓白術(shù)散進行治療,以提高臨床療效。

2.2 通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及減輕炎癥反應(yīng)防治支氣管哮喘

支氣管哮喘屬于氣道慢性炎癥性、變態(tài)反應(yīng)性疾病,其發(fā)病機制與氣道免疫-炎癥機制相關(guān),由于存在氣道高反應(yīng)性,故容易受外界因素影響,如接觸花粉、寒冷空氣、特殊氣味等均可引起哮喘發(fā)作,臨床典型表現(xiàn)為喘息、氣急,部分患者可伴有咳嗽、胸悶等癥狀,哮喘多于早年發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群的改變可能引起機體免疫反應(yīng),其中以呼吸道變態(tài)反應(yīng)為主,由此可見腸道菌群可在很大程度上影響呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生[24]。研究表明,與哮喘發(fā)病率相關(guān)的一個不容忽視的因素是腸道菌群,在嬰幼兒時期就過多接觸到抗生素的這部分人群易患哮喘等過敏性疾病[25],因為抗生素在對病原菌起抑菌或殺菌作用的同時,也會影響腸道益生菌,從而導致腸道菌群失調(diào)。

ZHANG Y等[26]通過觀察哮喘兒童(70例)與健康兒童(25例)的腸道細菌總負荷,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比,哮喘兒童的腸道菌群和血清炎癥指標的變化特點是:細菌總載重和有害菌顯著增加,而益生菌則明顯降低,且哮喘兒童外周血清中的CRP、TNF-α和IL-6水平也明顯升高。另有文獻研究表明,哮喘發(fā)病機制與免疫有關(guān),CD4+CD25+Treg分泌的IL-10、TGF-β可抑制炎癥,減輕氣道高反應(yīng)性[27]。這表明哮喘患者的炎癥水平與腸道菌群存在一定關(guān)系,因此調(diào)節(jié)腸道菌群、降低炎癥水平、調(diào)節(jié)免疫等對防治哮喘有一定作用。

還有研究表明,經(jīng)加味升降散治療后,一方面腸道菌群紊亂合并哮喘模型鼠失調(diào)的腸道菌群有所恢復;另一方面模型鼠的腸黏膜及肺部黏膜的免疫功能均得以恢復,從而發(fā)揮防治哮喘的作用,表明加味升降散防治哮喘的作用與調(diào)節(jié)免疫有關(guān)[28-29]。付雯等[30]通過復制腸道菌群紊亂合并哮喘大鼠模型,然后分別給予加味升降散(肺腸同治)、桂枝加厚樸杏子湯(治肺)和增液承氣湯(治腸)對模型大鼠進行治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),加味升降散(肺腸同治)治療腸道菌群紊亂合并哮喘大鼠的效果最佳,其主要表現(xiàn)是優(yōu)勢腸道菌群和肺功能有較明顯恢復。參苓白術(shù)散通過調(diào)節(jié)腸道菌群控制哮喘發(fā)作,有研究給予參苓白術(shù)散治療腸道菌群紊亂的哮喘小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),該治療一方面可以增加哮喘小鼠腸道菌的多樣性;另一方面,哮喘小鼠的炎癥評分也有相應(yīng)變化,具體表現(xiàn)為氣道及氣道周圍炎癥評分、肺泡炎癥評分、炎細胞浸潤支氣管上皮細胞評分、肺泡間隔增厚評分均低于模型對照組[31],該研究表明參苓白術(shù)散改善哮喘氣道炎癥的作用可能與調(diào)節(jié)哮喘小鼠的腸道菌群有關(guān),但其調(diào)節(jié)過程中涉及的信號通路或是抑制哪些相關(guān)炎癥因子,從而發(fā)揮抗炎作用的機制尚不完全明確,仍有待于進一步探索與研究。

中醫(yī)將小兒的生理特點概括為臟腑嬌嫩、形氣未充,可表現(xiàn)為“肺、脾常不足”。小兒各個系統(tǒng)包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等發(fā)育不完善,更容易患肺系、消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病。參苓白術(shù)散作為“培土生金”“肺腸合治”的代表方可補益肺脾、肺腸同調(diào),結(jié)合“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論,針對小兒的生理病理特點,肺腸同治法可成為防治小兒呼吸道疾病的重要治法。

2.3 減少毒素吸收防治ARDS

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是肺組織發(fā)生了彌漫性的急性損傷,導致了嚴重的缺氧性呼吸衰竭。該類患者的腸道微生物可能會更容易通過腸壁移位進入肺[32],加重病情,其中腸桿菌科與ARDS的發(fā)生發(fā)展尤為關(guān)系密切[33],因此腸道菌群的紊亂對于ARDS的發(fā)病起著舉足輕重的作用。

研究發(fā)現(xiàn),作為宣白承氣湯組成藥物之一的大黃提取物有助于小鼠產(chǎn)生抗菌肽,抗菌肽對于調(diào)節(jié)腸道微生物系統(tǒng)大有益處,可維持腸道穩(wěn)態(tài)。宣白承氣湯可減少機體吸收內(nèi)毒素,改善機體炎癥反應(yīng)及肺功能,從而有效減緩ARDS病理進程[34-35]。臨床上治療ARDS時要充分考慮到腸道菌群紊亂對疾病的影響,針對胃腸功能紊亂的患者應(yīng)及時進行干預(yù),但ARDS屬于急危重癥,大多數(shù)患者存在進食困難或是連接呼吸機,故在一定程度上限制了中藥的口服,針對此類危重患者,可采取中醫(yī)外治法,以改善患者二氧化碳分壓及肺順應(yīng)性[36]。

ARDS患者存在腸道菌群紊亂情況,臨床治療中除重點關(guān)注肺部情況外,胃腸道問題亦不容忽視,故治療中可加入調(diào)節(jié)腸道菌群的中藥,以期保持腸道微生物的平衡,減少細菌毒素移位至肺部加重肺部病情。針對禁食或進食困難的患者,可考慮灌腸法、中藥穴位貼敷、中藥燙熨治療等,通過減少胃腸道負擔,對病情恢復大有裨益。

3 結(jié)語

基于參苓白術(shù)散、宣白承氣湯、升降散的現(xiàn)代研究,可知這些方藥不僅具有保持機體微生態(tài)平衡的作用,還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群以發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫、減少內(nèi)毒素吸收等作用?！胺?腸”軸理論的提出,使更多臨床工作者認識到呼吸道疾病與腸道菌群的相關(guān)性,在準確辨證的基礎(chǔ)上,臨床上采用“肺腸同治法”“肺脾同治法”往往能取得滿意療效,且其嚴重不良反應(yīng)未見報道,值得臨床進一步推廣運用。希望未來的研究能闡明腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病的具體聯(lián)系,可以通過檢測腸道菌群來預(yù)測哪類人群對哪些呼吸系統(tǒng)疾病易感,針對這部分易感人群可盡早進行干預(yù),如提前給予具有調(diào)理腸道菌群作用的中藥或者通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、改變生活方式等維持腸道菌群的平衡,降低發(fā)病率。不少肺部疾病與感染有關(guān),需要使用抗生素治療,故而抗生素耐藥會成為普遍現(xiàn)象,且抗生素的使用可能導致腸道菌群紊亂,可引發(fā)多種疾病甚至加重病情,在臨床上處理起來十分棘手,應(yīng)用中醫(yī)中藥等方式來調(diào)節(jié)腸道菌群,不失為一種有效的治療方式。可在炎癥初期,炎癥水平較低的階段采用具有調(diào)節(jié)腸道菌群的中藥進行早期干預(yù),以減緩病程進展,減輕病情,進而減少抗生素的使用,從而避免因使用抗生素產(chǎn)生的不良反應(yīng),至于炎癥水平與腸道菌群的紊亂程度是否存在對應(yīng)關(guān)系還需進一步探究。