張 涵 劉四斌

1 長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院放射科,湖北省荊州市 434000; 2 青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院放射科

肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌,全世界每年都有一百多萬的新發(fā)和死亡病例[1],根據(jù)巴塞羅那指南,極早期和早期肝癌患者可以接受包括手術(shù)切除或肝移植在內(nèi)的根治性治療,但大多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期,無法進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于中晚期患者,局部區(qū)域治療或全身治療成為主要治療方法。近年來,局部區(qū)域治療方法在肝惡性腫瘤中發(fā)展迅速。 釔 90放射性微球治療作為一種新興的療法受到廣泛關(guān)注。將釔 90微球注射入肝動(dòng)脈可選擇性地向靶腫瘤提供高劑量的輻射,對(duì)周圍正常實(shí)質(zhì)的輻射暴露有限,全身毒性低[2]。一般而言,對(duì)于無法切除的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性僅肝臟或肝臟為主的癌癥,無腹水或其他肝衰竭臨床體征、預(yù)期壽命> 12 周且體能狀態(tài)良好的患者,可優(yōu)先考慮行釔90微球內(nèi)放射治療[3]。

1 選擇性內(nèi)放射治療原理

肝癌對(duì)放射治療具有很高的敏感性,放射治療可以有效延長肝癌患者的生存期。肝癌的放射治療分為內(nèi)照射和外照射兩種方式,體外照射劑量往往比較大,至少需要120Gy才能對(duì)腫瘤細(xì)胞有效殺傷,但是超過30Gy就會(huì)損傷正常肝組織,增加放射性肝炎等并發(fā)癥的發(fā)生率,而內(nèi)照射治療既保證了高劑量腫瘤殺傷作用,也能降低對(duì)正常肝組織的影響。選擇性內(nèi)放射治療(Selective internal radiation therapy,SIRT)是一種新興的動(dòng)脈內(nèi)放療栓塞療法,在SIRT中,通過肝動(dòng)脈將放射性栓塞微球送到肝腫瘤部位,放射性栓塞微球停留在小動(dòng)脈水平,并通過衰變作為輻射點(diǎn)在保留目標(biāo)肝段的血流基礎(chǔ)上以促進(jìn)輻射損傷,所以對(duì)于伴有門靜脈癌栓的患者也可以使用該治療方法。

SIRT最常用的放射性物質(zhì)是釔90微球,釔90微球內(nèi)放射治療能夠選擇性地向腫瘤提供高劑量輻射并具有可接受的毒性,接受該治療方法的肝惡性腫瘤患者,腫瘤縮小明顯且并發(fā)癥也少。美國FDA在2002年批準(zhǔn)樹脂微球用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療。目前國家藥品監(jiān)督管理局于2022年1月正式批準(zhǔn)釔90微球注射液上市,并于5月7日在國內(nèi)正式投入使用。

2 釔90微球的物理性質(zhì)

釔 90是SIRT中最常用的同位素,是一種純輻射發(fā)射器,半衰期為64.2h,平均組織穿透力為2.4mm,具有良好的穩(wěn)定性,無危害性的衰變后產(chǎn)物。釔90微球因血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)只能聚集在腫瘤組織中,使得腫瘤區(qū)域的電離輻射劑量高達(dá)100～150Gy,產(chǎn)生強(qiáng)大的殺瘤效應(yīng),同時(shí)對(duì)正常肝組織影響較小。釔 90具有較高的射線能量,放射持續(xù)約7個(gè)半衰期,明顯短于HCC細(xì)胞的增殖時(shí)間,能夠有效抑制腫瘤生長。目前全球范圍內(nèi)一共有兩種類型釔 90微球可供臨床使用,主要材質(zhì)不同,適應(yīng)證也不同。一種是澳大利亞悉尼的SIR-Spheres樹脂微球,用于治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,已經(jīng)于今年1月被國家藥監(jiān)局獲批登陸中國。另外一種則是英國倫敦的TheraSphere玻璃微球,1999年獲FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除的肝癌。樹脂微球的比重接近血液的比重,在血流中分布更均勻,因此相較大比重的玻璃微球可以均勻分布在腫瘤血管床中[4]。樹脂微球可以與造影劑接觸,微球注入過程中可以在數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiongraphy,DSA)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行,玻璃微球注入過程中需要使用高壓推注技術(shù),并且不能與造影劑接觸,所以術(shù)中無法通過DSA觀察注入情況。目前,沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明接受樹脂或玻璃微球治療的患者的生存率存在差異。

3 SIRT的研究現(xiàn)狀

3.1 SIRT的單獨(dú)治療 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoembolization TACE)是不可切除的HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,但Salem[5]的研究發(fā)現(xiàn)SIRT具有替代TACE的潛力,研究中SIRT組患者的中位進(jìn)展時(shí)間(> 26 個(gè)月)明顯長于 TACE 組患者(6.8 個(gè)月),兩組不良事件發(fā)生率相似。雖然,兩組之間的總生存率沒有顯著差異,但延長的生存能保證患者有時(shí)間等待肝移植。對(duì)于晚期肝癌的全身治療首選索拉非尼,部分研究將SIRT與索拉非尼加以對(duì)比[6],發(fā)現(xiàn)釔 90內(nèi)放射治療的疾病控制率和中位生存期與索拉非尼相似,但擁有更高的生活質(zhì)量和更少的治療相關(guān)毒性。門靜脈血栓(Portal vein thrombosis,PVT)在HCC的患者發(fā)生率較高占10%～40%,這類患者無法進(jìn)行傳統(tǒng)的局部治療,例如TACE。這類患者的門靜脈壓力通常很高,因?yàn)門ACE具有栓塞作用,會(huì)增加肝衰竭以及胃底食管靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)。具有微栓塞作用的SIRT可以用于PVT的患者,Garin等[7]根據(jù)數(shù)據(jù)計(jì)算個(gè)性化釔90使用劑量,發(fā)現(xiàn)使用較高劑量的釔90治療PVT患者,SIRT術(shù)后的中位生存期可達(dá)23個(gè)月,其中Child-Pugh A級(jí)患者為24.5個(gè)月,Child-Pugh B級(jí)患者為18個(gè)月。

3.2 SIRT的聯(lián)合治療 索拉非尼是晚期肝細(xì)胞癌患者的推薦治療方案[8]。SORAMIC實(shí)驗(yàn)[9]對(duì)比了單用索拉非尼與SIRT聯(lián)合索拉非尼對(duì)HCC患者生存情況的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用索拉非尼相比,聯(lián)合治療并沒有顯著改善總生存期,但是對(duì)實(shí)驗(yàn)人群的亞組分析顯示,聯(lián)合治療可以延長不伴有肝硬化的HCC、非酒精性病因的HCC、≤65歲這幾類亞組患者的總生存期。該研究為聯(lián)合治療可能受益的患者群體提供了思路。SIRveNIB實(shí)驗(yàn)[10]也證實(shí)接受SIRT治療患者與索拉非尼治療相比中位生存期沒有顯著差異,但是SIRT治療組具有更高的客觀緩解率。放射治療,無論是外部放療還是SIRT都可以使腫瘤的抗原數(shù)量釋放增加,增加載有抗原的樹突細(xì)胞的數(shù)量并誘導(dǎo)其成熟。由此會(huì)產(chǎn)生抗原呈遞過程增強(qiáng),有助于刺激T細(xì)胞活化加強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)[11]。Cracium等[12]發(fā)現(xiàn)患者接受SIRT治療后,患者的CD4和CD8T細(xì)胞表達(dá)顯著增加。Tai等[13]的一項(xiàng)SIRT聯(lián)合納武利尤單抗治療不能手術(shù)切除的HCC 2期試驗(yàn)得到令人欣喜結(jié)果,36名患者接受了聯(lián)合治療,1名患者完全緩解,10名患者部分緩解,客觀反應(yīng)率30.6%。相較于納武尤利單抗單藥治療明顯提高。

3.3 SIRT的放射性肝段/葉切除術(shù) 腫瘤切除或消融被認(rèn)為是HCC≤3cm患者的治愈性療法,但是部分患者因肝功能差、腫瘤靠近膽管樹或脈管系統(tǒng)等重要結(jié)構(gòu),消融及手術(shù)切除是不可行的。放射性肝段切除術(shù)(Radiation segmentectomy,RS)為這類患者提供了一種治療新方法,RS定義為向1或2個(gè)肝節(jié)段內(nèi)投送大劑量的釔90微球,使腫瘤細(xì)胞和周圍正常肝組織壞死,類似手術(shù)切除的效果。RS對(duì)于早期肝臟腫瘤有著顯著療效。部分HCC患者腫瘤較大,采取根治性切除術(shù)需要切除較大的肝組織,使得殘余肝臟體積太小影響患者預(yù)后。放射性肝葉切除術(shù)(Radiation lobectomy,RL)利用內(nèi)放射治療引起治療側(cè)肝葉萎縮而對(duì)側(cè)肝葉代償性增大,使這類患者可以接受手術(shù)治療。門靜脈栓塞術(shù)(Portal vein embolization,PVE)也可以使肝臟體積增大,提高手術(shù)成功率,并且采用PVE的患者肝臟體積增大速率較RL快,但是RL在促進(jìn)肝臟體積增大的同時(shí)腫瘤也得到了充分控制,PVE通常禁用于伴有門靜脈血栓的HCC患者,總之,RL可能會(huì)代替PVE成為肝癌手術(shù)的橋接治療方式。

3.4 SIRT的降期轉(zhuǎn)化及橋接治療 許多患有局部、非轉(zhuǎn)移性 HCC 腫瘤的患者最初不適合肝切除術(shù),可能是由于腫瘤特征(尺寸較大或多灶性)或潛在的慢性肝病,以及潛在的術(shù)后殘余肝臟不足使患者面臨術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無法手術(shù)治療的HCC患者,局部和(或)全身治療可以讓腫瘤降期,從而為手術(shù)干預(yù)和長期生存提供機(jī)會(huì),因此“轉(zhuǎn)化及橋接療法”的主要目的是減輕腫瘤負(fù)擔(dān),使患者能夠接受手術(shù)切除。目前可采用的降期治療方法包括放射治療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、SIRT、全身治療等多種治療,其中SIRT治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),可以通過對(duì)腫瘤大劑量的放射治療,使腫瘤得到有效的控制,治療的同時(shí)使對(duì)側(cè)肝組織增大,幾項(xiàng)研究證明在不可切除的HCC患者中,SIRT可以降低腫瘤分期[14]。Tabone等[15]單中心研究報(bào)告稱,約有20%的不可切除HCC和門靜脈血栓形成患者在SIRT術(shù)后降期并符合手術(shù)條件,降期后手術(shù)的患者中位生存期可達(dá)54個(gè)月。SIRT還可以用作肝硬化患者肝切除或移植前的橋接方式。Ruchuad[16]的一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究中的26名患者在接受SIRT治療后接受了肝移植,中位生存期顯著延長至69.0個(gè)月。將釔 90選擇性地輸注到肝臟的腫瘤部分進(jìn)行高劑量的輻射,同時(shí)保留健康的肝實(shí)質(zhì)。該方法提高了手術(shù)安全性,并且可以使更多的患者有資格接受治愈性肝切除和移植。

3.5 SIRT的并發(fā)癥 在過去的 20年中,由于對(duì)患者選擇和放射治療裝置的包括血管造影術(shù)在內(nèi)等技術(shù)的改進(jìn),SIRT總體上是安全的,不良反應(yīng)和并發(fā)癥較TACE治療發(fā)生率更低且表現(xiàn)得更加輕微。對(duì)于釔90內(nèi)放射治療來說,能夠早期快速地識(shí)別并發(fā)癥至關(guān)重要,這是指導(dǎo)后續(xù)處理的重要環(huán)節(jié)。疲勞是最常見的副作用,非靶點(diǎn)放療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥,如胃腸道潰瘍、放射性胰腺炎、放射性肺炎、放射性膽囊炎和放射性皮炎等很少見。內(nèi)放射治療引起的肝病和肝周積液或胸腔積液主要發(fā)生在需要大葉治療的肝功能儲(chǔ)備有限的患者中。其他并發(fā)癥如膽管壞死、膽汁瘤和肝膿腫在肝轉(zhuǎn)移瘤的治療中更常見。相較于其他HCC患者,伴有肝硬化的HCC患者,在釔90內(nèi)放射治療中更容易產(chǎn)生不良反應(yīng)和并發(fā)癥。因?yàn)榛颊吒斡不拇嬖谑垢闻K內(nèi)的微循環(huán)發(fā)生改變,容易形成動(dòng)靜脈瘺,在此基礎(chǔ)上給予釔90治療,由于肝內(nèi)各區(qū)域血供不均,從而導(dǎo)致釔90粒子分布不均,有可能使正常組織內(nèi)粒子增多而腫瘤部位粒子分布減少,減弱了釔90的放射治療作用,增加術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率,因此,在伴有肝硬化的HCC患者中,應(yīng)該嚴(yán)格控制粒子的放射劑量。

4 SIRT治療的展望

SIRT是一種新興的治療方法,逐漸成為治療不可切除的原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的重要選擇。但仍然存在許多問題需要進(jìn)一步研究與改進(jìn),比如公式化的給藥劑量需要向個(gè)體化改進(jìn);治療術(shù)后的評(píng)估方式仍需明確;玻璃微球與樹脂微球二者對(duì)生存時(shí)間的影響是否存在差異仍需研究;由于微球依賴進(jìn)口,高昂的治療費(fèi)用也是亟待解決的問題。最近許多大型、前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表,例如DOORwaY90研究[17],該研究結(jié)果將有助于明確SIRT作為HCC一線治療的潛在益處。目前除了釔90微球外,鈥166微球也受到了廣泛的關(guān)注,迄今為止雖然沒有獲得FDA批準(zhǔn),但已經(jīng)獲得了歐洲商業(yè)可用性商標(biāo),鈥166微球是一種高能和射線的發(fā)射體,鈥具有順磁性,能夠通過MRI觀察微球的分布情況,在HEPARⅡ試驗(yàn)中[18],38名患者接受了鈥166的治療方案,73%的患者疾病得到控制,中位生存期為14.5個(gè)月。主要的不良事件是惡心、腹痛和疲勞,不良反應(yīng)及副作用在可耐受和可控制的范圍內(nèi)[18],目前正在改進(jìn)采用鈥166的SIRT治療,主要的方案為制造具有更高鈥166含量和比活性的微球[19],或通過使用防止輸注劑回流的新導(dǎo)管來增加腫瘤對(duì)微球的吸收量。

總而言之,隨著對(duì)SIRT研究的深入以及技術(shù)層面的進(jìn)步,SIRT將有望替代外科手術(shù),為肝惡性腫瘤患者帶來希望。