盧順利 李洪濤 于建平 陳為凱 李安東 陳超 何清遠(yuǎn) 韓曉鵬

胃癌是全球最常見的消化腫瘤之一，居腫瘤死亡原因第四位[1]。胃癌除常見類型外，還存在特殊類型，如產(chǎn)甲胎蛋白胃癌（alpha-fetoprotein producing gastric cancer，AFPGC），其由外國學(xué)者最先報(bào)道的1 例胃腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例，并在患者血清和病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)AFP 呈陽性，亦稱血清AFP 陽性胃癌[2]。AFPGC 的診斷是基于血清AFP 升高并結(jié)合免疫組織化學(xué)AFP 陽性的結(jié)果，但目前免疫組織化學(xué)AFP 檢測并不是胃癌的常規(guī)檢測項(xiàng)目，當(dāng)排除肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌以及生殖系統(tǒng)腫瘤等影響血清甲胎蛋白升高的疾病后，胃癌血清AFP 檢測與免疫組織化學(xué)AFP檢測具有較高的一致性[2]。在所有胃癌中AFPGC 發(fā)病率為1.5%～7.1%[3]，是一種罕見的惡性腫瘤，具有高侵襲性、血管侵犯、易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，致使患者生存期短、預(yù)后差。本研究回顧性分析行胃癌手術(shù)患者的臨床資料，探討AFPGC 與普通型胃癌的差異以及AFPGC 的臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，為臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2013 年1 月至2018 年12 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院行手術(shù)治療的原發(fā)性胃癌患者1 321 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前行血清AFP 監(jiān)測；2）行胃癌手術(shù)治療，且術(shù)后病理診斷為原發(fā)性胃癌；3）有完整的臨床資料和隨訪資料；4）血清 AFP＞10 ng/mL納入血清AFP 陽性組，其余納入血清AFP 陰性組；排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有肝炎、原發(fā)性肝癌、生殖系統(tǒng)腫瘤等疾病引起血清AFP 升高的患者；2）繼發(fā)性胃癌；3）術(shù)前未行血清AFP 水平檢測的患者；4）未行手術(shù)治療的患者；5）臨床病理資料不詳者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入1 144例患者，其中血清AFP 陽性組53 例，血清AFP 陰性組1 091 例。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 收集入組全部胃癌患者的臨床病理資料。包括年齡、性別、原發(fā)病灶部位、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移情況、脈管侵犯、術(shù)前血清 AFP 水平及術(shù)后期間的變化、術(shù)后病理情況（腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤的分化程度、免疫組織化學(xué)HER2）、生存信息以及隨訪資料。

1.2.2 治療方案 所有患者均行胃癌手術(shù)治療，對(duì)于進(jìn)展期以及晚期胃癌給予相應(yīng)降期治療后再行手術(shù)。手術(shù)方式分為姑息性手術(shù)與胃癌根治術(shù)，腫瘤無法根治性切除或無法耐受胃癌根治術(shù)者采取姑息性手術(shù)，其余行胃癌根治術(shù)。術(shù)后除絕對(duì)晚期、低危的Ⅰ期及無法耐受化療的患者外，其余常規(guī)給予化療，化療方案包括：FOLFOX6（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸）、XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、SOX（奧沙利鉑+替吉奧）、單藥替吉奧或單藥卡培他濱。

1.2.3 隨訪 通過患者門診復(fù)查、住院、電話、微信等進(jìn)行隨訪，隨訪期間行血清腫瘤標(biāo)志物檢查、胸部X 線及腹部B 超，必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT 或胃鏡檢查；隨訪時(shí)間截至2022 年4 月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較正態(tài)分布的使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用四分位間距表示（M，IQR），組間比較使用Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較使用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 精確檢驗(yàn)。單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法并繪制生存曲線，用Log-rank 法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)；多因素生存分析采用Cox 回歸模型。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AFPGC 與血清AFP 陰性胃癌臨床資料比較

本研究1 144 例胃癌患者，其中AFPGC 患者53 例，占同期胃癌患者的4.6%。血清AFP 陰性胃癌的預(yù)后優(yōu)于AFPGC，且1、3、5 年累計(jì)生存率分別為92.2%與64.2%、45.1% 與20.8%、25.7% 與13.2%，對(duì)兩組數(shù)據(jù)的臨床病理資料分析顯示：性別、年齡、腫瘤分化程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而術(shù)前血清AFP、腫瘤大小、免疫組織化學(xué)HER2、腫瘤部位、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、脈管侵犯、手術(shù)方式、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。Kaplan-Meier 生存曲線顯示，血清AFP 陰性胃癌生存優(yōu)于AFPGC，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1）。

圖1 兩組患者生存曲線

表1 AFPGC 與血清AFP 陰性胃癌患者臨床資料

表1 AFPGC 與血清AFP 陰性胃癌患者臨床資料 （續(xù)表1）

2.2 AFPGC 的一般臨床特征

AFPGC 患者的1、3、5 年累計(jì)生存率分別為64.2%、20.8%、13.2%，其中男性多見（男、女比例為5.6∶1），平均年齡為（58.60±8.72）歲；術(shù)前血清AFP 值在11.28～47201 ng/mL，中位數(shù)為54.39 ng/mL；免疫組織化學(xué)HER2 的1+、2+、3+患者分別為12、13、5 例，陽性率約為56.60%；腫瘤分化程度主要集中在低-未、中分化，分別為25、24 例。臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分別為1、17、33、2 例；腫瘤位于胃上1/3、胃中1/3、胃下1/3 以及累及超2 個(gè)部位患者分別為7、1、32、13 例；有脈管侵犯的患者為18 例，約占33.96%；采取姑息手術(shù)和根治性手術(shù)的患者分別為7、46 例；有術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者為22 例，約占41.50%；術(shù)后血清AFP 再次升高的患者33 例，約占62.26%；所有的AFPGC 患者至少給予了1 個(gè)周期的化療藥物治療。

2.3 影響AFPGC 患者預(yù)后因素的分析

單因素分析結(jié)果顯示：患者性別、年齡、術(shù)前血清AFP、腫瘤大小、免疫組織化學(xué)HER2、腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后無顯著性差異（均P＞0.05）；臨床分期、腫瘤部位、脈管侵犯、手術(shù)方式、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移以及術(shù)后血清AFP 再次升高是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05，表2），再將其納入COX多因素生存分析顯示：臨床分期、脈管侵犯、手術(shù)方式、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移以及術(shù)后血清AFP 再次升高是影響AFPGC 預(yù)后的危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 AFPGC 患者單因素生存分析

表2 AFPGC 患者單因素生存分析 （續(xù)表2）

表3 AFPGC 患者的COX 多因素生存分析

3 討論

在各種胃癌類型中，AFPGC 被認(rèn)為最具侵襲性的胃癌之一，與其他型胃癌相比，AFPGC 具有惡性程度高、肝轉(zhuǎn)移傾向以及預(yù)后不良等特點(diǎn)。全球報(bào)道的AFPGC 發(fā)病率不盡相同，其中，國外報(bào)道AFPGC 發(fā)病率為1%～15%[4-5]，普遍高于國內(nèi)的1.5%～7.1%，這可能與研究方法以及地區(qū)差異有關(guān)。在本研究中，AFPGC 約占所有胃癌的4.6%。

既往研究發(fā)現(xiàn)AFPGC 具有以下臨床特征[6-8]：好發(fā)于老年男性、腫瘤分期晚、分化程度差、易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、預(yù)后差。本研究通過對(duì)血清AFP 陽性與陰性胃癌分析發(fā)現(xiàn)，陽性組與陰性組男女比分別為5.6∶1和3.8∶1，年齡的平均值分別為58.60 歲和57.24 歲，腫瘤分化程度主要集中在低-未及中分化，分別為100%和95%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而與陰性組相比，陽性組的腫瘤＞5 cm 占41.51%（22/53），腫瘤多位于胃竇部或累及超2 個(gè)部位84.90%（45/53），腫瘤多侵犯漿膜及漿膜外86.79%（46/53），淋巴結(jié)侵犯多見于N3 期41.51%（22/53），脈管侵犯33.96%（18/53），術(shù)后肝轉(zhuǎn)移41.51%（22/53），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究與既往研究相似。AFPGC 具有惡性程度高、侵襲力強(qiáng)、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)的原因，可能與部分基因被激活有關(guān)，Kamei 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C 在AFPGC 中比在AFP 陰性胃癌中表達(dá)更頻繁，且AFP具有上調(diào)VEGF-C 表達(dá)的能力，導(dǎo)致AFPGC 增殖和侵襲。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10]，AFP 過表達(dá)可激活的Wnt信號(hào)通路，增加AFPGC 的侵襲性及惡性潛能，并與VEGF 具有相關(guān)性。Fujimoto 等[11]通過對(duì)AFPGC 免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HER2 陽性率高達(dá)37.1%，且HER2 陽性的普通型胃癌更容易進(jìn)展為AFPGC，這很有可能是AFPGC 高侵襲性、極易發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要原因之一。此外，GPC3[12]、SALL4[13]在AFPGC 中也存在高表達(dá)，且表達(dá)程度與腫瘤分期有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與血清AFP 陰性胃癌相比，AFPGC 的HER2（3+）5 例，HER2（2+）13 例，其中11 例行FISH 檢測，6 例表現(xiàn)為標(biāo)本擴(kuò)增，說明HER2 在AFPGC 中具有高表達(dá)，影響著AFPGC 的進(jìn)展及惡性程度，HER2 準(zhǔn)確性和標(biāo)準(zhǔn)化的檢測對(duì)于確定HER2 靶向藥物治療的目標(biāo)人群至關(guān)重要；HER2 在AFPGC 生存分析中未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)，還需進(jìn)行多中心大樣本研究。目前本研究納入免疫組織化學(xué)指標(biāo)較少，后續(xù)將納入更多指標(biāo)進(jìn)行研究。

各個(gè)中心對(duì)AFPGC 的生存率的報(bào)道各有所不同，5 年生存率從3.2%至50.5%不等，本研究顯示，AFPGC 的1、3、5 年累計(jì)生存率明顯低于血清AFP 陰性胃癌（64.2%vs.92.2%、20.8%vs.45.1%、13.2%vs.25.7%），這可能與胃癌患者血清AFP 異常升高有關(guān)。目前，國際上針對(duì)血清AFP 異常升高的機(jī)制仍存在爭議：有觀點(diǎn)認(rèn)為，在人類胚胎期，肝和胃都從前腸演變而來，當(dāng)胃發(fā)生腫瘤時(shí)，這些被抑制的基因重新被激活，導(dǎo)致AFP 重新表達(dá)；或者認(rèn)為AFP 是由胃癌肝轉(zhuǎn)移部位的肝細(xì)胞增殖和再生過程中產(chǎn)生的。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清AFP 升高明顯，術(shù)后患者血清AFP 會(huì)顯著降低，甚至恢復(fù)正常，53 例患者中43 例患者術(shù)后血清AFP 下降，其中包括30 例患者血清AFP 降至正常，說明AFPGC 患者血清AFP 可能是由于原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞分泌。但仍有13 例患者術(shù)后血清AFP 值未下降，上述兩個(gè)觀點(diǎn)都在本研究中得到了驗(yàn)證。

AFPGC 是一種特殊型的胃癌，發(fā)病率較少，研究者們對(duì)影響AFPGC 預(yù)后的因素尚缺乏統(tǒng)一定論。He 等[3]研究表明，TNM 分期是AFPGC 預(yù)后的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wang 等[14]回顧分析了105 例AFPGC 患者發(fā)現(xiàn)，肝臟、腹膜、非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈癌栓是AFPGC 的獨(dú)立預(yù)后因素。而日本一項(xiàng)[15]研究顯示，肝轉(zhuǎn)移是AFP 胃癌唯一的獨(dú)立預(yù)后因素。另有研究表明[14,16]，高水平的血清AFP 是AFPGC 的獨(dú)立預(yù)后因素，但也有不同的觀點(diǎn)[17]。本研究通過對(duì)53例AFPGC 患者單因素和多因素生存分析結(jié)果顯示：臨床分期、脈管侵犯、手術(shù)方式、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移以及術(shù)后血清AFP 再次升高是影響AFPGC 預(yù)后的重要因素。本研究與上述既往研究存在相同之處：如臨床分期晚、脈管侵犯以及肝轉(zhuǎn)移將影響AFPGC 患者的預(yù)后，但本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)臨床分期晚、伴有脈管侵犯的患者尚有存活5 年者，但22 例術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者均未存活5 年，多數(shù)于肝轉(zhuǎn)移6 個(gè)月左右死亡，說明患者即使行胃癌手術(shù)仍有較高的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且嚴(yán)重影響患者預(yù)后，目前對(duì)于其機(jī)制研究尚不明確。不同之處：既往研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前高水平的血清AFP 影響AFPGC 的預(yù)后，而本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清AFP 的水平與患者預(yù)后無關(guān)，而術(shù)后血清AFP 水平與患者預(yù)后存在密切關(guān)系，同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，33 例術(shù)后血清AFP 再次升高的患者中有24 例患者伴有腫瘤復(fù)發(fā)或肝轉(zhuǎn)移，再次說明了術(shù)后血清AFP 水平可作為AFPGC 預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)，但還需多中心大樣本的驗(yàn)證。截止到隨訪時(shí)間存活了7 例患者，均行了胃癌根治術(shù)，術(shù)后多數(shù)患者血清AFP 水平下降，表明早期行胃癌根治術(shù)有利于患者的預(yù)后。

綜上所述，AFPGC 是一種具有惡性程度高、侵襲力強(qiáng)、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的罕見性腫瘤，臨床分期、脈管侵犯、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移以及術(shù)后血清AFP 再次升高是AFPGC 預(yù)后的危險(xiǎn)因素，AFPGC 患者即使腫瘤原發(fā)灶被切除后，仍有較高的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前血清AFP 水平與患者預(yù)后無關(guān)，術(shù)后監(jiān)測血清AFP 水平有利于早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移，早期行胃癌根治術(shù)也有利于改善AFPGC 患者預(yù)后。