于旭耀 王煜雯 綜述 宋勇春 審校

目前，肺癌仍是全球最常見惡性腫瘤，占據中國惡性腫瘤死亡率的首位[1]。結合呼吸運動管理、圖像引導以及適形調強等技術的立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可實現病變區(qū)域（靶區(qū)）的高劑量、低分割精準照射，同時能夠較好地保護靶區(qū)臨近的危及器官（organ at risk，OAR），已被歐洲臨床腫瘤協(xié)會（ESMO）和美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦為不可手術切除、淋巴結陰性早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的標準臨床治療方案[2]。而Timmerman 等[3]早期研究發(fā)現采用SBRT 治療中央型肺癌（central lung cancer，CLC）時，患者發(fā)生嚴重不良反應的風險比周圍型肺癌高約11 倍，因此認為CLC 為SBRT 的“禁飛區(qū)”。

然而，隨著現代影像學和放療技術的進步發(fā)展，SBRT 已經可以實現對臨床CLC 患者的安全、有效治療。但是對于源發(fā)于肺段以上支氣管，緊鄰食管、肺動脈及心臟等重要組織的超中央型肺癌（ultra-central lung cancer，UCLC）患者，采用SBRT 治療會增加患者縱隔內OAR 的受照劑量，出現明顯的相關不良反應。因此臨床上如何安全有效的對UCLC 患者實施SBRT 治療仍是一個研究熱點。

本文就UCLC 患者臨床SBRT 研究現狀進行綜述，探討UCLC 的標準臨床定義、處方劑量及其分割方式、危及器官限量以及臨床不良反應。

1 UCLC 臨床定義

美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）參與發(fā)起的多中心臨床試驗RTOG 0813 將CLC 定義為：與主支氣管距離≤2 cm 或緊鄰縱隔肺部腫瘤或臟層胸膜的肺部腫瘤。為了進一步精確分析患者接受SBRT 后不良反應情況，Chaudhuri 等[4]首次提出UCLC 的概念，并將其定義為腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）直接毗鄰中央氣道。多項研究將UCLC 定義為計劃靶區(qū)體積（planning tumor volume，PTV）與食管或近端支氣管樹（proximal bronchial tree，PBT）重疊[5-7]。SUNSET 試驗將UCLC 定義為與食管相鄰或重疊的PTV[8]。Raman等[9]和Nguyen等[10]認為UCLC為PTV直接接觸或重疊于PBT、氣管、食管、大血管、心包膜。Nordic 的HILUS 試驗則進一步將UCLC 定義為GTV 與氣管或主支氣管內PBT 距離<1 cm[11]。

UCLC 應與CLC 進行區(qū)分定義：1）PTV 累及氣管或主支氣管（右側不包括中間段及以下）；2）GTV/內靶區(qū)（internal target volume，ITV）侵犯中間段支氣管、主支氣管、氣管、食管或心臟等關鍵危及器官；3）GTV/ITV 與PBT 距離在1 cm 范圍內。

2 UCLC 危及器官及劑量限制

UCLC 患者SBRT 的關鍵OAR 不僅要勾畫正常肺組織、食管、氣管、脊髓，還應當包括心臟、PBT、大血管和臂叢神經等，其中心臟應該與心包一起勾畫至心尖底部；PBT 應當包括氣管遠端2 cm、隆突、雙側主支氣管及葉支氣管等；大血管需包括主動脈和腔靜脈。而針對UCLC 患者SBRT 的OAR 劑量限值要求尚無統(tǒng)一的標準。已有研究大多基于CLC 患者SBRTⅠ/Ⅱ期臨床試驗（RTOG 0813）數據進行OAR 劑量限制設置：脊髓最大劑量Dmax<30 Gy，受量≥22.5 Gy的體積<0.25 cc，受量≥13.5 Gy 的體積<0.5 cc；食管受量≥27.5 Gy 的體積<5 cc；心臟受量≥32 Gy 的體積<15 cc；大血管受量≥47 Gy 的體積<10 cc；氣管和同側支氣管受量≥18 Gy 的體積<4 cc；食管、心臟、大血管以及氣管和同側支氣管最大受照劑量Dmax<105%處方劑量[12]。

Breen 等[13]通過對接受SBRT治療的110 例UCLC 預后結果分析，表明當患者接受8 次（fraction，f）60 Gy 治療時，PBT 最大耐受劑量為61.6 Gy，相當于α/β 值為3 的生物有效劑量（biologically effective dose，BED）BED3=220 Gy。SUNSET 臨床試驗也要求PBT 的物理劑量限制為最高劑量<64 Gy[8]。同樣在RTOG 0813 臨床試驗中針對PBT 也提出了同樣的限制要求（最大劑量<64 Gy）[12]。因此，在UCLC 患者SBRT 計劃設計時，臨床醫(yī)師可以依據RTOG 0813 數據，綜合考慮腫瘤尺寸、位置及患者情況，并結合處方劑量及分割方式制定OAR 的劑量限制，且對病灶嚴重侵犯PTB 或食管的UCLC 患者，應嚴格設置PTB 或食管的最大耐受劑量。

3 UCLC 患者SBRT 計劃設計

多數針對肺癌SBRT 的臨床研究認為患者治療計劃中選取60%～90%范圍內某一等劑量線進行處方劑量歸一化，并將其歸一為處方劑量，可以使得PTV 內接受較高劑量，且降低OAR 的受照劑量。這導致SBRT 計劃中PTV 內的劑量分布不均勻，其Dmax通常高于處方劑量的120%[11]。而目前先進的SBRT治療計劃系統(tǒng)較易達到OAR 的劑量限制需求。因此，在進行UCLC 患者SBRT 計劃制作時，亦可以選擇較高等劑量線（90%～100%）歸一為處方劑量，從而得到PTV 內均勻的劑量分布。

Stephans 等[14]分析了92 例接受SBRT 治療的肺癌患者，結果表明選擇95%～100% 等劑量線給予50 Gy/5 f 與選擇81%～90%等劑量線給予60 Gy/3 f，治療后患者無復發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）率差異無統(tǒng)計學意義。Tekatli 等[5]認為對于侵犯氣管病灶，需要將PTV 內最大劑量Dmax限制在處方劑量110%以內，以達到其內部更為均勻的劑量分布，降低不良反應。Chang 等[15]對比分析了61 例CLC 患者和46 例UCLC 患者SBRT 的安全性及療效，結果表明當PTV 最大劑量Dmax<120%處方劑量時，患者總生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）率和3 級以上不良反應均無顯著性差異。Cooke 等[16]認為在進行嚴重侵犯近端OAR 的UCLC患者SBRT 計劃制作時，應優(yōu)先強制性滿足OAR 的劑量限制，可允許PTV 接受100%等劑量線歸一為處方劑量，以降低不良反應率。Adebahr 等[17]制定的NSCLC 協(xié)議認為在靶區(qū)嚴重侵犯近端OAR 情況下，允許95%的PTV 接受高于80%的處方劑量。由此可知在進行UCLC 患者SBRT 計劃設計時無需刻意追求PTV 內高劑量分布，應優(yōu)先滿足PTV 所侵犯OAR 的劑量限制要求。

4 腫瘤運動追蹤及圖像引導

目前，包括Cyberknife 和Tomotherapy（美國Accuray 公司）、Truebeam（美國Varian 公司）以及Infinity（美國Elekta 公司）等多種放射治療設備可實現影像引導技術下的精準SBRT 治療。UCLC 患者接受SBRT 過程中，患者自由呼吸會引起PTV 與OAR 的位置偏移，從而降低治療精度。因此，呼吸運動追蹤是UCLC 患者SBRT 的治療關鍵。臨床上可采用X線透視或者4D-CT 的方式進行腫瘤呼吸運動評估。當患者腫瘤呼吸運動>10 mm 時，臨床需要采取一定措施降低或控制腫瘤呼吸動度。目前常用方法包括胸腹網腹部加壓、患者呼吸訓練及被動/主動呼吸門控等。以Cyberknife 為代表的SBRT 系統(tǒng)多采用治療前對患者腫瘤內部植入金標或電磁傳感器的方式，實現患者呼吸過程中腫瘤的運動追蹤治療。上述兩種方式均需要采用經皮肺部穿刺對患者腫瘤內部植入標志物。對于不適于穿刺的患者，多數研究通過采用4D-CT 勾畫 ITV 并在此基礎上外擴一定范圍生成PTV，來降低呼吸運動對治療精度的影響。在SBRT 治療過程中，采用CBCT 或X 線正交成像進行患者擺位矯正，可進一步提高放療精度。

Henke 等前瞻性Ⅰ期臨床試驗中采用MR 引導進行同步加量調強放射治療（simultaneous modulated accelerated radiotherapy，SMART）的方式治療了5 例UCLC 腫瘤患者，可達到較高適形度治療計劃的精準實施，降低了患者OAR 受照劑量，減小了患者發(fā)生不良反應的概率[18]。而基于4D-CT 以及射野影像系統(tǒng)（electronic portal imaging device，EPID）的放療計劃在線自適應調整技術，可實現UCLC 患者高精度的個性化治療，也將成為UCLC 患者SBRT 治療的主要發(fā)展方向。

5 UCLC 患者SBRT 治療方案及療效

歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）開展了LungTech 臨床試驗，采用60 Gy/8 f 方案進行CLC 患者SBRT，但T4 腫瘤或鄰近食道的UCLC，被排除在試驗之外[17]。針對CLC 患者SBRT 的病灶最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），NRG Oncology/RTOG 0813 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗進行了1.5～2 周內5 f，單次10～12 Gy 的劑量遞增試驗，結果表明CLC 患者MTD 為單次12 Gy[19]?；谏鲜鲅芯拷涷灒_展了多項UCLC 患者的SBRT 臨床研究，采用的分割方案及療效見表1。

表1 UCLC 患者SBRT 臨床治療方案及療效

以上結果顯示，采用不同的SBRT 分割方案對UCLC 患者治療可達到較高的總生存期總生存期（overall survival，OS）、局部控制（local control，LC）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、無病生存期（disease-free survival，DSF）、無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）以及較低的局部失敗率（local failure，LF）。而相比于周圍型肺癌或CLC 患者所采用的60～66 Gy/3～5 f 治療方案，各個臨床試驗均基于UCLC 患者腫瘤的大小及PTV與OAR 之間的位置關系，增加了分割次數、減少了單次照射劑量。Breen 等[13]認為UCLC 患者腫瘤組織的BED10應大于98 Gy，這與Onishi 等[28]研究當處方劑量為BED<100 Gy 時，肺SBRT 治療后的進展率更高相似。Loi 等[27]分析了75 例采用不同分割方案接受SBRT 治療的UCLC 患者療效，認為PTV 接受BED，BED10>75 Gy 與患者局部控制率（P=0.02）、無進展生存率（P=0.036）和總生存率OS（P<0.001）相關。Rim 等[29]納入14 項包括892 例UCLC 和CLC 患者SBRT 劑量反應關系的Meta 分析研究，結果表明采用SBRT 進行UCLC 患者治療應滿足BED10≥85 Gy。因此，采用SBRT 方式進行UCLC 患者治療時，應在滿足BED10≥85 Gy 的基礎上適當增加分割次數，推薦采用55 Gy/10 f 或45 Gy/5 f 的治療方案。

6 SBRT 治療后不良反應

盡管采用SBRT 治療UCLC 患者可得到較高的LC 率，但是由于腫瘤靠近支氣管樹、食管等危及器官，使得患者會出現明顯的放射性肺炎、支氣管狹窄、出血及壞死等放射性并發(fā)癥。HILUS Ⅱ期臨床試驗前期研究結果認為UCLC 患者接受SBRT 治療時，主支氣管和氣管0.2 cc 的最小受照劑量是致命性支氣管出血的最強預測因子，主支氣管和氣管的最大受照劑量“等效生物劑量”（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）應控制在70～80 Gy 以下[11]。Jackson 等[30]回顧性分析了88 例UCLC 患者（77 例鄰近PBT、23 例侵犯食管、11 例二者兼有）SBRT 術后發(fā)生氣道狹窄和食管炎的情況，結果表明患者術后發(fā)生2 級及以上葉支氣管狹窄（lobar bronchial stenosis，LBS）與肺部葉支氣管（lobar bronchi，LB）受照的平均等效劑量（mean equivalent doses，MEDs）之間具有明顯的相關性（P=0.02），LB 的MEDs 控制在35.4 Gy 以內與超過35.4 Gy 的2 年內LBS 發(fā)生率分別為19%和70%（P=0.004），因此該研究認為LB 的MEDs 應控制在35.4 Gy 以內；<3 cc 食管體積受量0～10 Gy 與食管炎的發(fā)生率明顯相關（P=1.4×10?6），食管受量≥25.7 Gy 的體積<3 cc 可使發(fā)生2 級以上放射性食管炎的概率控制在8.5%以內。Wang 等[31-33]研究表明UCLC 患者接受SBRT 時接受≥20 Gy 的正常肺組織體積（V 20 Gy）與2 級以上放射肺炎相關，食管最大劑量Dmax以及2.5 cc 和5 cc 正常組織體積的受照劑量D2.5cc和D5cc，與2 級以上食管損傷相關，發(fā)生2 級以上食管損傷的食管最大劑量（Dmax）中位數為146.3 Gy。由此可見SBRT 治療后的不良反應是限制其UCLC 臨床治療的主要問題。Rim 等[34]關于SBRT 治療UCLC 患者的Meta 分析結果表明，患者術后發(fā)生致命性咯血的危險因素包括抗凝劑使用、最大照射劑量過高、支氣管內受累、病理類型為鱗狀細胞癌和患者采用貝伐珠單抗等。針對UCLC 患者SBRT 預后效果，Choi 等[35]提出了一種獨立于淋巴結狀態(tài)的量化肺癌患者病灶位置的方法，可有效用于患者SBRT 治療后分析及不良預后預測。Thor 等[36]則建立了用于CLC 和UCLC患者SBRT治療正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）的分析模型。

7 結語

目前，關于UCLC 患者的研究均認為病灶與PBT、氣管、食管等關鍵危及器官的位置關系尤為重要，但急需結合多中心治療經驗并合作，提出標準的UCLC定義以及治療分級方案。而UCLC 患者接受SBRT治療時，應當在滿足BED10≥85 Gy 的基礎上適當的增加分割次數（4～12 f），以達到較高的LC 和OS，且降低發(fā)生嚴重不良反應的風險。但UCLC 患者SBRT 時OAR 特別是PTV 侵犯的正常組織受照劑量安全限值，仍需要大量多中心臨床回顧性和前瞻性數據分析來佐證。此外，自適應放療、核磁引導放療、質子放療乃至新型的生物引導放療等多種高精度新型放療技術的應用，也有助于提升臨床SBRT 治療的效果。雖然放療聯合免疫治療為CLC 患者的新輔助治療打開了新的局面，但因UCLC 免疫聯合SBRT 的不良反應過大，導致此種臨床試驗研究尚未開展。