張新龍，宮玉鎖，，陳國棟，劉建平，張爽，薛永婷，劉同科，黃康

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨密度減少、骨組織微觀結構損壞和強度降低為表現(xiàn)的全身骨骼系統(tǒng)疾病。我國60 歲以上老年人OP 患病率為36%[1]，嚴重影響中老年人健康和生活質量。OP導致的骨折發(fā)病率呈逐年上升趨勢，因此，OP的預防十分重要。中藥保健對預防OP有獨特優(yōu)勢，增加骨密度是國家市場監(jiān)督管理總局公布的保健食品24 個功能之一[2]，骨質疏松者、中老年人為適用人群?，F(xiàn)有增加骨密度的中藥保健品存在一定問題，如沒有中醫(yī)辨證分型及對應功效、中藥配方原料命名不規(guī)范等，不能充分發(fā)揮中藥的優(yōu)勢。因此，本研究檢索藥智網(wǎng)，獲取防治OP中藥保健品及中成藥的成分、劑型、標志性成分含量、適宜使用人群、不適宜人群等信息，對中藥保健品組方規(guī)律等進行歸納總結分析，為增加骨密度的中藥保健品研發(fā)提供新組方、新思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在藥智網(wǎng)保健食品數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/baojian/），保健功能項中以“增加骨密度”為關鍵詞進行檢索；在藥智網(wǎng)中成藥數(shù)據(jù)庫（https://db.yaozh.com/chufang），功能主治項以“骨質疏松”“骨密度”為關鍵詞檢索數(shù)據(jù)。檢索時間范圍為建庫至2022年2月。

1.2 納入標準

①主要成分含中藥原料的口服保健食品和中成藥。②產(chǎn)品詳細注明配方信息。③功效可單一防治OP，也可兼顧除防治OP外的其他功效。

1.3 排除標準

①相同處方、相同劑型的產(chǎn)品；②只有輔料含中藥原料的產(chǎn)品；③配方成分不詳細的產(chǎn)品。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

分別建立防治OP保健食品、中成藥處方數(shù)據(jù)庫，包含產(chǎn)品基本信息如名稱、劑型、主要成分、功能、適宜人群等。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[3]和《中藥學》[4]對中藥名稱進行規(guī)范化，如“枸杞”規(guī)范為“枸杞子”。以上過程由2名數(shù)據(jù)加工人員獨立完成，經(jīng)第3人審核，確認無誤后納入數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)分析

將上述規(guī)范后的藥物錄入Excel2016，利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5進行關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。

2 結果

2.1 保健品概況

2.1.1 數(shù)量

獲得國產(chǎn)增加骨密度的保健品694種，組方重復48種，未公布配方45種，對剩余601種保健品信息進行分析。因配方由主要成分和輔料組成，輔料的中藥成分可能作為產(chǎn)品制作過程的塑形劑、矯味劑等，故統(tǒng)計時只統(tǒng)計主要成分含中藥的保健品。最終統(tǒng)計主要成分含中藥的保健品有319種，占53.08%。

2.1.2 劑型

319種中藥保健品劑型主要為膠囊（180種），其次為片劑（84種）、粉劑（24種）、顆粒劑（22種）、茶劑（1種）、丸劑（1種）等。

2.1.3 保健功能

319種中藥保健品功能只涉及增加骨密度的有249種，兼有其他保健功能的有70種，包括調節(jié)免疫42種、延緩衰老10種、改善睡眠8種、美容（祛黃褐斑）3種、調節(jié)血脂2種、改善營養(yǎng)性貧血2種等。

2.1.4 適宜人群與不適宜人群

增加骨密度功能的適宜人群為“中老年人”“缺鈣”“OP患者”。319種中藥保健品未注明不適宜人群的10種，無不適宜人群的33種，不適宜人群中兒童及孕產(chǎn)婦占比最大，為79.62%（254種），婦科腫瘤患者及有婦科腫瘤家族史者占15.36%（49種），慢性腹瀉患者占0.6%（2種）。

2.1.5 化學成分

601種成分公開的保健品中，常見的7種成分分別是碳酸鈣（342種）、硫酸軟骨素（210種）、氨基葡萄糖鹽酸鹽（173種）、維生素D（168種）、酪蛋白磷酸肽（138種）、膠原蛋白（98種）、大豆異黃酮（88種）。

2.1.6 用藥頻次

319種中藥保健品共包含中藥89味，累計使用頻次754次。使用頻次≥20的中藥有8味，共使用390次，占51.72%，分別為淫羊藿（94次）、骨碎補（86次）、大豆（48次）、杜仲（40次）、珍珠（37次）、葛根（36次）、補骨脂（27次）、枸杞子（22次）。

2.1.7 性味歸經(jīng)

89味中藥藥性頻次分別為溫（384次）、平（210次）、寒（101次）、涼（58次）、熱（1次）；藥味為甘（542次）、辛（204次）、苦（200次）、咸（75次）、酸（48 次）、澀（20 次），分別歸腎經(jīng)（476 次）、肝經(jīng)（461次）、脾經(jīng)（269次）、肺經(jīng)（196次）、心經(jīng)（192次）、胃經(jīng)（114次）、大腸經(jīng)（102次）、膽經(jīng)（21次）、心包經(jīng)（2次）、膀胱經(jīng)（1次）。

2.1.8 中藥保健品關聯(lián)規(guī)則分析

設置支持度個數(shù)≥10，對319種中藥保健品涉及的89味中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，得到10個藥物組合，結果見表1。

表1 89種增加骨密度中藥關聯(lián)規(guī)則（支持度個數(shù)≥10）

2.2 中成藥概況

2.2.1 組方情況

共獲得防治OP中成藥信息22條，去除重復信息1條，最終得到21種防治OP中成藥。21種中成藥劑型分別為膠囊12種、顆粒劑4種、片劑2種、口服液1種、合劑1種、散劑1種。

2.2.2 功效與證型

21種中成藥功效按出現(xiàn)頻次由高到低依次為補腎強（壯、健）骨17次、止痛15次、滋補肝腎（養(yǎng)肝補腎）9次、補腎活血7次、活血通絡（化瘀）5次、補腎益氣2次、祛風除濕2次、補腎益精1次、消腫止痛1次。涉及證型5個，分別是肝腎不足9次、腎虛（陰虛、陽虛）5次、瘀血阻絡5次、氣血不足2次、風寒濕痹2次。

2.2.3 用藥頻次及藥性

防治OP的中成藥共包含中藥64味，累計使用141次。使用頻次≥5 的中藥有6 味，分別為淫羊藿（12次）、熟地黃（7次）、骨碎補（7次）、續(xù)斷（6次）、牡蠣（5次）、補骨脂（5次）；藥性為溫性（71次）、平性（32次）、寒性（31次）、涼性（4次），藥味為甘（76次）、苦（60次）、辛（47次）、咸（12次）、酸（9次）、澀（4次）；歸經(jīng)為肝經(jīng)（102次）、腎經(jīng)（89經(jīng)）、脾經(jīng)（38次）、心經(jīng)（26次）、肺經(jīng)（25次）、胃經(jīng)（15次）、大腸經(jīng)（5次）、膀胱經(jīng)（4次）、心包經(jīng)（4次）。

2.2.4 中成藥關聯(lián)規(guī)則分析

對21種中成藥所含的64味中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置支持度個數(shù)≥5，置信度≥0.7，得到熟地黃-淫羊藿、續(xù)斷-淫羊藿2 個藥物組合，置信度分別為0.714 28、0.833 33。

3 討論

3.1 現(xiàn)狀分析

OP主要由骨代謝異常引起，開始階段無明顯癥狀，隨著病情變化，患者易出現(xiàn)乏力、腰背疼痛，并逐漸發(fā)展為全身骨骼疼痛，易發(fā)生骨折，出現(xiàn)駝背等脊柱變形情況[5]，嚴重影響中老年人的生活質量?！峨y經(jīng)》有關于“骨痿”的記載，“五損損于骨，骨痿不能起于床……骨痿不能起于床者死”，可見OP危害不可小覷。截至2022年2月，我國現(xiàn)有319種具有增加骨密度功能的中藥保健品和21種防治OP的口服中成藥。在保健品數(shù)據(jù)庫中增加骨密度的保健品只占2.504%，且主要成分含中藥的更少，可見針對增加骨密度的保健品數(shù)量極少。原發(fā)性OP涉及不同中醫(yī)證型，而市面上銷售的含中藥成分的保健品基本無中醫(yī)證型的區(qū)分，在使用保健品時會出現(xiàn)不對證的情況。中藥保健品的優(yōu)點在于安全、無毒副作用、適宜人群廣。本研究分析發(fā)現(xiàn)，增加骨密度中藥保健品劑型以膠囊為主，可能是膠囊可以掩蓋藥物不良氣味，提高藥物穩(wěn)定性，生物利用度較好，服用攜帶方便。保健品功能除增加骨密度外，還兼有調節(jié)免疫、延緩衰老、改善睡眠功能，可見人體免疫功能、衰老、睡眠質量均與骨密度相關，在OP的產(chǎn)生及發(fā)展過程中，T淋巴細胞、B淋巴細胞、白細胞介素-17、腫瘤壞死因子-α等發(fā)揮著重要的調節(jié)作用[6]。所使用中藥藥性偏溫，味多甘、辛，歸經(jīng)與五臟相關，主要以歸腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)的藥味最多。溫性藥能升補陽氣，增強人體機能，活血通絡，減輕OP患者的疼痛，促進免疫。甘味藥主治虛證及痛證，使用甘、辛味藥符合滋補臟腑、補益氣血、緩急止痛的治療原則。酸澀之藥主收斂，用量最少，恐留邪而耽誤病情轉歸?！夺t(yī)宗金鑒》有“痿病足兮痹病身……始曉虛實別有因”，可見OP同時存在“痿”和“痹”，《素問·痿論篇》有“腎氣熱……發(fā)為骨痿”，以及治痿獨取陽明等諸多中醫(yī)理論認為OP發(fā)生、防治與肝、腎、脾三臟有關。目前防治OP多以肉桂、熟地黃、山藥、黃芪、菟絲子、丹參為君藥，輔以淫羊藿、骨碎補、補骨脂等?！度驑O一病證方論》即有加味四斤丸治療肝腎虧虛所致痿證的記載，方有肉蓯蓉、牛膝、天麻、鹿茸、熟地黃等藥物，與現(xiàn)在防治OP的組方頗為相似。防治OP的中成藥與中藥保健品分析結果基本一致。

老年人是增加骨密度保健品的主要適宜人群，不適宜人群為孕產(chǎn)婦、兒童及婦科腫瘤患者，主要由于老年人滿足OP發(fā)生條件——骨形成減少，骨吸收增加。防治OP中藥如淫羊藿有一定的性激素樣作用，因此，兒童及激素依賴型腫瘤患者需慎重使用。另外，該類保健品多含溫補類藥物，兒童屬于至陽之體，不宜服溫補之品，且溫補之品易使激素分泌紊亂，導致兒童性早熟；孕產(chǎn)婦不宜使用藥品，易致體內激素紊亂，導致嬰兒上火、便秘。中藥保健品常見成分包括碳酸鈣、硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽酸鹽、維生素D、酪蛋白磷酸肽、膠原蛋白、大豆異黃酮，以上是構成骨骼的主要成分，也是中老年人普遍流失的成分。但上述成分也有一定不良反應，如大豆異黃酮具有雌激素樣作用[7]，可引起早熟、流產(chǎn)等生殖毒性，在發(fā)揮抗癌、抗OP等有益作用的同時，會影響雄性動物的內分泌系統(tǒng)，并產(chǎn)生實質性病理變化[8]。所以保健品的研發(fā)及制作過程要嚴格控制成分含量，產(chǎn)品說明書應詳細、準確說明不適宜人群。

3.2 數(shù)據(jù)挖掘

通過中醫(yī)傳承輔助平臺的無監(jiān)督熵層次聚類對防治OP的319種中藥保健品和21種中成藥組方進行分析。方中淫羊藿、杜仲、大豆、葛根、補骨脂、骨碎補、枸杞子等經(jīng)現(xiàn)代研究顯示均具有防治OP作用。淫羊藿提取物可抑制破骨細胞分化[9-10]；骨碎補提取物能通過上調骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 mRNA表達，促進成骨細胞分化[11]；大豆提取物可通過調節(jié)腸道菌群增加骨密度[12]；杜仲能通過調節(jié)AGE-RAGE、Notch等信號通路防治OP發(fā)展[13-14]；葛根提取物可提高雌激素水平、調控氧化應激反應，從而增加骨密度[15]；補骨脂提取物通過調控AP-1和AKT通路增加骨密度[16]；枸杞子中槲皮素可以通過調節(jié)骨保護素等抑制破骨細胞形成[17]。

4 結語

隨著社會發(fā)展，我國人口老齡化程度日益嚴重，骨質疏松發(fā)病率逐漸升高，OP的預防大于治療，而現(xiàn)有增加骨密度的保健品已經(jīng)無法滿足人們需求，需要加大研發(fā)力度，引入中醫(yī)辨證論治思維，研發(fā)出更精準、更有效、更惠民的防止OP中成藥及保健產(chǎn)品。