吳雄 ，焦宇，呂仕銘，陳亞?wèn)|*，梅德盛

（1.蘇州國(guó)匡醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 蘇州 215000；2.中國(guó)藥科大學(xué)理學(xué)院，江蘇 南京 211198）

1 IKZF1/3概述

1.1 IKZF1/3生理功能

IKZF1（Ikaros）和 IKZF3（Aiolos）屬于 Ikaros家族蛋白，是一類具有高度保守鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)選擇性剪切可以產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)亞型，不同亞型以及同族蛋白之間可以形成同源二聚體，如Ikaros-Ikaros和異源二聚體，如Ikaros-Aiolos，發(fā)揮多種生理學(xué)功能[1]。

IKZF1/3通過(guò)與各種被稱為表觀遺傳調(diào)節(jié)和染色質(zhì)重塑的核因子結(jié)合，既可以作為基因轉(zhuǎn)錄抑制因子又能夠作為基因激活因子[2]。如果通過(guò)直接結(jié)合Mi-2來(lái)招募組蛋白重塑復(fù)合物，如染色質(zhì)重塑和脫乙?；笍?fù)合物NuRD（Ikaros與乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、脫乙?；负腿旧|(zhì)重塑復(fù)合物共同構(gòu)成NuRD復(fù)合物），它將介導(dǎo)基因抑制；如果整合到依賴三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）的染色質(zhì)重塑復(fù)合物SW1/SNF（switch/sucrose nonfermentable）中，將介導(dǎo)基因激活。

IKZF1/3在各種造血和免疫細(xì)胞中發(fā)揮多效性作用，淋巴細(xì)胞的分化、增殖尤其依賴于IKZF1/3。IKZF1是造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）和淋巴-髓系啟動(dòng)的多能祖細(xì)胞（lymphoid-primed multipotent progenitor，LMPP）中促進(jìn)淋巴系啟動(dòng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[3]。在T細(xì)胞中，IKZF1和IKZF3都參與了白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL-2）表達(dá)的直接調(diào)節(jié)，由于IL-2是許多輔助性T細(xì)胞基因程序的關(guān)鍵、差異性調(diào)節(jié)因子，這種機(jī)制有可能廣泛影響輔助性T細(xì)胞亞群的分化和功能[4]。在B細(xì)胞前體中，IKZF1通過(guò)與超級(jí)增強(qiáng)子（super enhancer，SE）結(jié)合，誘導(dǎo)pre-B細(xì)胞分化所需的基因表達(dá)（如Syk、Blnk、Il2r、Cd79b和Foxo1），從而促進(jìn)pre-B細(xì)胞的分化[5]；IKZF3在B細(xì)胞分化成熟的中后期占主導(dǎo)地位，介導(dǎo)激活B細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)和B細(xì)胞增殖[6]。在固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）中，IKZF1/3則作為ILC3-ILC1/自然殺傷細(xì)胞（nature killer cell，NK）細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的重要調(diào)節(jié)因子[7]。

1.2 IKZF1/3與相關(guān)疾病

IKZF1/3的功能紊亂已在惡性腫瘤、自身免疫病和免疫缺陷等多種疾病的病理過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)。IKZF1的缺失或功能失調(diào)與急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）的耐藥性、高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后密切相關(guān)[8]。IKZF3上的一個(gè)復(fù)發(fā)性突變是慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）的潛在癌癥驅(qū)動(dòng)因素，在非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin” s lymphoma，NHL）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞亞群中，也發(fā)現(xiàn)IKZF3表達(dá)上調(diào)[9]。IKZF1/3還被發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致惡性漿細(xì)胞的大量增殖[10]。IKZF1/3調(diào)控著干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）和c-Myc的表達(dá)，IRF4和c-Myc在一個(gè)正反饋回路中相互調(diào)節(jié)，IRF4與促進(jìn)其表達(dá)的c-Myc基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，c-Myc則反式激活I(lǐng)RF4基因，這種特殊的調(diào)節(jié)回路維持著MM細(xì)胞的異常增殖。

2 CELMoDs概述

2.1 CELMoDs的前身—免疫調(diào)節(jié)藥物

沙利度胺（thalidomide，1）及其衍生物可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，如IL-2、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等[11]。因此，沙利度胺及其類似物，包括來(lái)那度胺（lenalidomide，2）和泊馬度胺（pomalidomide，3），被稱為免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs）。IMiDs影響著腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖分化和功能表達(dá)，因此其具有強(qiáng)大的免疫刺激特性和直接的抗腫瘤活性。

在MM患者的治療中發(fā)現(xiàn)，IKZF1/3是IMiDs誘導(dǎo)的泛素化及隨后降解的主要靶點(diǎn)[12]。Cereblon（CRBN） 是 一 種 CRL4（CUL4-RBX1-DDB1）泛素連接酶復(fù)合物的底物受體，IMiDs靶向結(jié)合CRBN后，并不抑制CRBN，而是賦予CRBN新的功能：通過(guò)改變泛素連接酶的底物特異性，促進(jìn)目標(biāo)蛋白的募集[13]。IMiDs與CRBN結(jié)合后使底物被CRBN-CRL4復(fù)合物泛素化，最終導(dǎo)致底物被26S蛋白酶體降解。IKZF1/3是首批被鑒定出的CRBN底物，添加CRBN調(diào)節(jié)配體會(huì)觸發(fā)它們的募集和降解[14]。來(lái)那度胺和泊馬度胺在不同細(xì)胞類型中均可誘導(dǎo)IKZF1和IKZF3降解，繼而引發(fā)如抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性相關(guān)的多種下游效應(yīng)。

2.2 CELMoDs結(jié)構(gòu)及其應(yīng)用

Cereblon E3泛素連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoDs）是一類新型的沙利度胺類似物，同樣可以用于降解IKZF1/3[15]。就化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，CELMoDs是IMiDs的深度結(jié)構(gòu)改造物（見(jiàn)圖1）：二者均含有戊二酰亞胺和異吲哚啉酮環(huán)結(jié)構(gòu)，但CELMoDs中具有額外結(jié)構(gòu)如RA片段（一般為芳環(huán)如苯環(huán)）和RB片段（一般為取代或未取代的環(huán)雜烷基）。與IMiDs相比，這些額外結(jié)構(gòu)片段可進(jìn)一步與CRBN相互作用，更深程度地改變CRBN的蛋白構(gòu)象，從而提高對(duì)底物的結(jié)合力和特異性。兩者具有共同但又差異性的作用機(jī)制，從而產(chǎn)生類似但不同的細(xì)胞效應(yīng)。

圖1 CELMoDs的一般結(jié)構(gòu)Figure 1 General structure of CELMoDs

CELMoDs作為一類典型的分子膠，與蛋白降解靶向聯(lián)合體（proteolysis-targeting chimeras，PROTAC）同為蛋白靶向降解類藥物，均是利用生物體內(nèi)固有的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system，UPS）降解蛋白質(zhì)，但兩者結(jié)構(gòu)和具體作用機(jī)制并不相同（見(jiàn)圖2）[16]。PROTAC由3部分組成，分別為用于結(jié)合目標(biāo)蛋白的配體、用于結(jié)合E3泛素連接酶的配體以及兩配體之間的連接子[17]。PROTAC的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制明確，但相對(duì)分子質(zhì)量較大，往往成藥性不足且合成工藝復(fù)雜。CELMoDs主要誘導(dǎo)或穩(wěn)定泛素連接酶和底物蛋白之間的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白降解，不需要在靶蛋白上有結(jié)合位點(diǎn)。CELMoDs的相對(duì)分子質(zhì)量較小，成藥性較高，但當(dāng)前仍缺乏合理有效的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)策略。

圖2 CELMoDs與PROTAC的不同連接模式Figure 2 Different connection modes between CELMoDs and PROTAC

大多數(shù)MM患者最初對(duì)包括IMiDs（如來(lái)那度胺和泊馬度胺等）和蛋白酶體抑制劑在內(nèi)的聯(lián)合療法均有應(yīng)答反應(yīng)，然而，仍有一些患者對(duì)上述治療缺乏初始反應(yīng)（即難治性）[18]。同時(shí)，盡管近年來(lái)MM患者平均生存率增加了一倍多，但絕大多數(shù)患者出現(xiàn)藥物治療后依然會(huì)復(fù)發(fā)的情況。MM治療存在未被滿足的巨大臨床需求?；诖?，CELMoDs用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，RRMM）患者的臨床研究正在積極進(jìn)行中[19]?，F(xiàn)有CELMoDs主要用于降解IKZF1/3，治療MM在內(nèi)的多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，大多數(shù)尚處于早期研發(fā)階段，已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的CELMoDs包括CC-92480（4）、CC-220（5）、CC-99282（6）和CFT-7455（7）等。

3 CELMoDs臨床研究進(jìn)展

截至2022年5月，CELMoDs類IKZF1/3降解劑的研發(fā)公司、適應(yīng)證、研發(fā)階段和臨床試驗(yàn)編號(hào)見(jiàn)表1。

表1 CELMoDs類IKZF1/3降解劑臨床研究進(jìn)展Table 1 Clinical research advances in IKZF1/3 degraders of CELMoDs

3.1 CC-92480

3.1.1 臨床前研究體外活性研究發(fā)現(xiàn)，與泊馬度胺相比，CC-92480能夠以更低濃度、更快速度降解IKZF1/3。在來(lái)那度胺耐藥細(xì)胞中，CC-92480能近乎完全降解IKZF1/3，降解能力為泊馬度胺1 000倍以上；且CC-92480可穩(wěn)定p27蛋白并誘導(dǎo)凋亡標(biāo)記物（如cleaved caspase），而泊馬度胺則幾乎沒(méi)有作用[20]。小鼠移植瘤模型體內(nèi)藥效研究表明，在來(lái)那度胺耐藥H929 R10-1模型中，CC-92480在1、3和10 mg · kg-1劑量下均顯示出良好抑瘤效果，其中1 mg · kg-1時(shí)抑瘤率即可達(dá)75%[21]。大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，CC-92480以1 mg · kg-1經(jīng)口給藥后可迅速達(dá)到最大血漿濃度（0.5 ～ 1 h），半衰期約為4 h，口服生物利用度為63%[22]。CC-92480的動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示出良好的應(yīng)用前景，符合血液系統(tǒng)腫瘤的治療特點(diǎn)。對(duì)CC-92480的代謝產(chǎn)物進(jìn)一步分析將有助于研究和改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

3.1.2 臨床研究CC-92480是首個(gè)進(jìn)入臨床的CELMoDs。在一項(xiàng)多中心、劑量遞增的臨床試驗(yàn)（NCT03989414）中，研究者評(píng)估了CC-92480與地 塞 米松（dexamethasone，DEX）、硼替佐米（bortezomib，BORT）聯(lián)合治療RRMM的臨床數(shù)據(jù)。在此研究中，RRMM患者入組前均接受過(guò)2 ～ 4種治療方案（包括來(lái)那度胺），并且在最后一次骨髓瘤治療期間或之后均發(fā)生了疾病進(jìn)展。CC-92480+DEX聯(lián)用給藥組共66例患者入組，口服給藥，周期為28 d[23]：治療中出現(xiàn)的常見(jiàn)3/4級(jí)治療緊急不良事件（treatment emergent adverse events，TEAE）包括淋巴細(xì)胞減少癥、貧血和感染；最常見(jiàn)的劑量限制性毒性是中性粒細(xì)胞減少，CC-92480的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）為1mg；所有可評(píng)估患者的總有效率（overall response rate，ORR）為21%，其中9例患者有非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR），療效取決于用藥劑量和用藥周期，但與IMiDs的難治性無(wú)關(guān)。CC-92480+DEX+BORT聯(lián)用給藥組共19例患者入組[24]：沒(méi)有患者出現(xiàn)劑量限制毒性，也沒(méi)有達(dá)到MTD；最常見(jiàn)的3/4級(jí)TEAE是中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥；所有劑量的總有效率為73.7%，較CC-92480+DEX給藥組有明顯提高；基于安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，選擇1 mg劑量的CC-92480作為Ⅱ期臨床研究推薦劑量（recommended phase Ⅱ dose，RP2D）。

綜上所述，CC-92480對(duì)于IMiDs的難治性患者臨床療效有限，可能僅針對(duì)復(fù)發(fā)性MM有效，而無(wú)法治療難治性MM。CC-92480聯(lián)合BORT后能進(jìn)一步提高總體有效率，CC-92480與DEX、BORT 3種藥物之間應(yīng)存在協(xié)同作用；CC-92480+DEX聯(lián)用的最大耐受劑量作為三藥聯(lián)用的RP2D，這可能是由于它們的作用機(jī)制并不相同所致。

3.2 CC-220（Iberdomide）

3.2.1 臨床前研究CC-220主要用于治療RRMM和SLE。體外活性研究發(fā)現(xiàn)，CC-220結(jié)合CRBN的IC50約為 150 nmol · L-1，用 CC-220（0.1 μmol · L-1）比用泊馬度胺（1 μmol · L-1）處理能夠更快降低IKZF1/3的濃度[25]。與來(lái)那度胺和泊馬度胺相比，CC-220含有額外的苯基和嗎啉基部分，能夠提高其與CRBN的相互作用力；底物更快降解可能是由于CC-220與CRBN的結(jié)合親和力增加和/或Iberdomide結(jié)合E3連接酶后的底物特異性得到改善。

在來(lái)那度胺敏感（H929）細(xì)胞系、來(lái)那度胺獲得性耐藥（H929/LR）細(xì)胞系和MM細(xì)胞系的抗增殖研究中，用泊馬度胺或CC-220處理H929細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致G0/G1和亞G1細(xì)胞周期的時(shí)間依賴性增加，且CC-220的活性始終高于泊馬度胺和來(lái)那度胺；而在KMS-12-BM/PR細(xì)胞中，只有CC-220能有效誘導(dǎo)IKZF1/3的快速消耗；在MM1.S細(xì)胞中進(jìn)行與硼替佐米的聯(lián)合用藥試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，波馬度胺和CC-220的誘導(dǎo)凋亡率均得到提高，繼續(xù)添加DEX能夠增加它們的抗腫瘤效應(yīng)[26]。3種藥物在整個(gè)濃度范圍內(nèi)具有協(xié)同抗增殖作用，這與CC-92480的臨床結(jié)果一致。

3.2.2 臨床研究在首次健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、單劑量遞增（single ascending dose，SAD）的Ⅰ期臨床研究（NCT01733875）中，CC-220口服給藥的中位達(dá)峰時(shí)間（tmax）為2.5 ～ 4 h，半衰期為9 ～ 13 h；另一項(xiàng)多劑量遞增（multiple ascending dose，MAD）試驗(yàn)（NCT02034773）中，每天1次，多次口服給藥后，第7天左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)CC-220在血漿中的濃度約為第1天的2倍，半衰期為10 ～ 20 h[27]。兩次臨床試驗(yàn)顯示CC-220的降解半衰期較長(zhǎng)，存在一定的藥物累積。

目前，一項(xiàng)適應(yīng)證為RRMM的多中心、非盲和劑量探索Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02773030）正在進(jìn)行中，目的是評(píng)估CC-220作為單一療法、與DEX聯(lián)合使用、加或不加達(dá)魯單抗或硼替佐米時(shí)的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效[28]：截至2021年6月2日，107例患者入組，給藥組為CC-220+DEX，周期為28 d，ORR為26.2%，完全緩解（complete response，CR）為0.9%，中位總生存期（overall survival，OS）為11.2個(gè)月，Ⅱ期推薦劑量為1.6 mg；82.2%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)TEAE，最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥、貧血癥和血小板減少癥。CC-220的臨床受益率與CC-92480并無(wú)明顯差異，但耐受性有所提高；同時(shí)兩者的副作用相似，均出現(xiàn)在血液系統(tǒng)中，屬于藥物過(guò)量帶來(lái)的副作用。

在一項(xiàng)42例SLE患者參加的Ⅱa期臨床試驗(yàn)（NCT02185040）中，患者接受CC-220治療12周后，在主要評(píng)估皮膚癥狀的皮膚紅斑狼瘡區(qū)域和嚴(yán)重性指數(shù)（CLASI）評(píng)分上，不同劑量給藥組患者平均下降了4.3 ～ 7.8分，而對(duì)照組（安慰劑對(duì)照）上升了0.4分[29]。CLASI評(píng)分下降4分以上意味著明顯的臨床癥狀改善。CC-220在Ⅱ期臨床（NCT03161483）繼續(xù)顯示出潛在臨床有效性與良好的耐受性[30]。目前SLE尚缺乏有效治療藥物，CC-220在SLE領(lǐng)域臨床研究的良好前景，為SLE治療開(kāi)啟了新方向，但CELMoDs在SLE領(lǐng)域的應(yīng)用更需高度關(guān)注中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。因?yàn)镾LE屬于慢性病，其安全性要求顯著高于惡性腫瘤，一定程度的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，在惡性腫瘤領(lǐng)域可以接受，但在慢性病領(lǐng)域可能不符合臨床要求。CELMoDs臨床開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)表明，CELMoDs既可以用于治療MM，也可以用于治療SLE等自身免疫疾病，從而實(shí)現(xiàn)CELMoDs藥物的差異化開(kāi)發(fā)。

3.3 CC-99282

3.3.1 臨床前研究體外活性研究表明，與來(lái)那度胺和其他免疫調(diào)節(jié)劑相比，CC-99282在一系列彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）及獲得性化療耐藥DLBCL細(xì)胞中顯示出較強(qiáng)的抗增殖、凋亡和免疫刺激活性；在測(cè)試的23個(gè)腫瘤細(xì)胞系中，有20個(gè)細(xì)胞系對(duì)CC-99282表現(xiàn)出 敏 感 性，IC50為 1 ～ 500 nmol · L-1； 且 CC-99282濃度小于10 μmol · L-1時(shí)，非腫瘤細(xì)胞中未觀察到一般的細(xì)胞毒性[31]。小鼠異種移植瘤模型體內(nèi)藥效研究表明，在不同給藥方案下使用CC-99282（1 ～30 mg · kg-1）治療的幾種DLBCL異種移植模型均顯示出顯著的腫瘤消退和無(wú)瘤狀態(tài)[32]。這種強(qiáng)大的抗腫瘤活性伴隨著CC-99282的分布可在多個(gè)組織器官中顯現(xiàn)，如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的顱內(nèi)異種移植模型中，CC-99282能夠有效地穿過(guò)血腦屏障，顯示出抗腫瘤活性。

3.3.2 臨床研究一項(xiàng)非盲、劑量探索的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03930953）評(píng)估了CC-99282在R/R NHL患者中的療效、安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[33]。截至2021年4月9日，30例DLBCL患者和5例濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）患者已入組：21例患者出現(xiàn)與CC-99282相關(guān)的3/4級(jí)TEAE，最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥；劑量限制性毒性是血液學(xué)TEAE，給藥劑量尚未達(dá)到MTD；在可耐受的劑量水平下，CC-99282治療的總緩解率為40%，包括3例CR和7例PR；藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析表明，CC-99282口服給藥后可被迅速吸收，并很好地分布到周圍組織中，但半衰期長(zhǎng)達(dá)50 h。

綜上所述，不同于其他CELMoDs，CC-99282被開(kāi)發(fā)用于R/R NHL，從Ⅰ期臨床試驗(yàn)來(lái)看，單藥治療即有較高獲益，具有可預(yù)見(jiàn)的臨床療效，這或成為此類藥物開(kāi)發(fā)的新方向；同時(shí)CELMoDs須高度關(guān)注藥物的半衰期，以避免由于藥物蓄積而導(dǎo)致副作用特別是中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生。MM、NHL等血液腫瘤自有其特殊性：其靶點(diǎn)在血液系統(tǒng)中，故而藥物無(wú)需較長(zhǎng)半衰期，較長(zhǎng)半衰期反而易導(dǎo)致脫靶效應(yīng)等不良事件。血液腫瘤對(duì)藥物半衰期的要求迥異于實(shí)體瘤，此點(diǎn)需特別關(guān)注。

3.4 CFT-7455

3.4.1 臨床前研究體外活性研究表明，CFT-7455結(jié)合CRBN的親和力是泊馬度胺的近800倍（0.9vs.712 nmol · L-1），且能在細(xì)胞中取代已與CRBN結(jié)合的泊馬度胺；在NCIH929骨髓瘤細(xì)胞中，CFT-7455 降解 IKZF1 的 IC50約為 10 pmol · L-1，具有極高的活性；在DLBCL、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的體外細(xì)胞模型中，CFT7455 的 IC50小 于 100 nmol · L-1； 在 各 種 MM細(xì) 胞 模 型 中，IC50均 小 于 1 nmol · L-1[34]。CFT-7455的細(xì)胞水平活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)IMiDs和其他CELMoDs，這可能得益于其引入的獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步提高了與CRBN的結(jié)合力。

小鼠移植瘤模型體內(nèi)藥效研究表明，在小鼠間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）DL-40模型中，與同類藥物相比，CFT-7455展現(xiàn)出優(yōu)異的抑瘤活性[35]：CFT-7455給藥劑量在 10 μg · kg-1時(shí)，抑瘤效果顯著優(yōu)于 300 μg · kg-1的 CC-92480，更遠(yuǎn)優(yōu)于 3 000 μg · kg-1的泊馬度胺；CFT-7455 給藥劑量在 30 和 100 μg · kg-1時(shí)，可見(jiàn)腫瘤體積顯著縮小，部分小鼠腫瘤完全消失。CFT-7455是目前動(dòng)物移植瘤水平活性最高的IKZF1/3降解劑。

3.4.2 臨床研究CFT-7455是新一代CELMoDs，用于治療MM、NHL等多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中用于治療MM已處于Ⅰ期臨床。

2022年4月，C4 Therapeutics公 司公 開(kāi) 了CFT-7455的一項(xiàng)非盲、多中心、Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04756726）數(shù)據(jù)，適應(yīng)證為RRMM，共5例患者入組，口服給藥，給藥周期為28 d[36]。在首次接受 50和 25 μg · d-1CFT-7455治療的患者中，3例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），2例患者發(fā)生疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；CFT-7455的tmax為4 h，半衰期為48 h，較長(zhǎng)的半衰期導(dǎo)致了明顯藥物蓄積：從第1天到第15天，AUC0-24h增加了3 ～ 4倍；CFT-7455的3 ～ 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高達(dá)80%，停藥7天后癥狀逐漸出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。目前，C4 Therapeutics公司正考慮通過(guò)改變用藥頻率，期望降低中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。CFT-7455 在 50 或 25 μg · d-1時(shí)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的副作用，同時(shí)50 μg · d-1作為基于臨床前數(shù)據(jù)預(yù)估的起始有效劑量，這意味著并不能通過(guò)降低用藥劑量來(lái)減少藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。相比之下，CC-220半衰期為10 ～ 20 h，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為44.9%[27]；CC-99282半衰期為50 h，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為54%[33]。CFT-7455和CC-99282半衰期相近，而中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率有明顯差異，主要原因可能是CFT-7455生物學(xué)活性顯著優(yōu)于CC-99282，導(dǎo)致相同時(shí)間內(nèi)脫靶效應(yīng)更明顯，因而副作用更強(qiáng)。

在治療RRMM患者的臨床試驗(yàn)中，CC-92480、CC-220與DEX聯(lián)用后ORR均達(dá)到20%以上；而CFT-7455雖在臨床前動(dòng)物模型中顯示出比CC-92480高30倍左右的體內(nèi)活性，但其在單獨(dú)給藥的臨床研究中，臨床有效率甚至未達(dá)到ORR標(biāo)準(zhǔn)，而只能用疾病穩(wěn)定描述。從CELMoDs臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，CELMoDs的藥物開(kāi)發(fā)需與DEX、BORT等聯(lián)用以此提高臨床有效率。聯(lián)合用藥可通過(guò)協(xié)同機(jī)制等多種機(jī)制有效增強(qiáng)臨床藥物的抗腫瘤活性，是抗RRMM藥物開(kāi)發(fā)的實(shí)踐總結(jié)，也是抗RRMM藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的趨勢(shì)和內(nèi)在要求。在臨床方案設(shè)計(jì)中，臨床研究者尤其需注意加入CELMoDs與DEX、BORT或抗體藥物的聯(lián)合給藥對(duì)照組。

CFT-7455用于治療R/R NHL正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)中（NCT04756726），約有164例患者已在美國(guó)登記，即將開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)[37]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

通過(guò)靶向降解蛋白質(zhì)影響目標(biāo)蛋白水平對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)具有重大意義。IMiDs誘導(dǎo)靶蛋白降解，尤其是轉(zhuǎn)錄因子降解（如IKZF1/3），為治療惡性腫瘤提供了一種新策略，在開(kāi)發(fā)新型治療血液腫瘤藥物方面具有巨大潛力。目前，IMiDs在臨床上廣泛用于治療MM、NHL和其他血液系統(tǒng)癌癥[38]。相較于IMiDs，CELMoDs具有延伸的結(jié)構(gòu)片段，可在CRBN表面形成額外相互作用位點(diǎn)，從而增強(qiáng)E3泛素連接酶與靶蛋白的相互作用。在多種移植瘤模型研究中，如DL-40等，CELMoDs在動(dòng)物體內(nèi)的抑瘤效果明顯優(yōu)于IMiDs。基于CC-92480、CC-220、CC-99282和CFT-7455等藥物的CELMoDs已成為一種極具吸引力的癌癥治療技術(shù)。

綜上所述，用于降解IKZF1/3的CELMoDs開(kāi)發(fā)已獲得一定成效，但也存在一些不足。在CELMoDs藥物應(yīng)用中，藥物完成生物學(xué)功能后應(yīng)盡快從血液系統(tǒng)中清除。具體而言，新型CELMoDs在保持高生物學(xué)活性的同時(shí)，需將藥物半衰期顯著降低，如從現(xiàn)有藥物半衰期的20～50 h，調(diào)整至幾小時(shí)。具備上述特征的新型CELMoDs，在臨床中與DEX、BORT或抗體聯(lián)用，對(duì)于MM、RRMM或SLE的治療可獲得更理想的收益。