陳俊飛，王笑笑，胡景卉，劉金韻，黃京城，羅先富

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)根據(jù)臨床表現(xiàn)和預(yù)后的不同，可以分為間質(zhì)水腫性AP和出血壞死性AP。出血壞死性AP的早期診出，對(duì)患者治療方案的制定及預(yù)后至關(guān)重要[1,2]。超聲、CT及MRI是目前急性胰腺炎的常規(guī)影像學(xué)檢查方法。胰腺炎發(fā)作時(shí)胰腺體積彌漫性增大，超聲顯示內(nèi)部回聲減低，周圍界限不清，尤其當(dāng)胃腸道內(nèi)聚集較多氣體時(shí)，超聲獲得的信息有限?；诙鄥?shù)成像特點(diǎn)，MRI擁有優(yōu)越的軟組織對(duì)比分辨率及對(duì)膽胰管系統(tǒng)良好的評(píng)估能力，但MRI檢查時(shí)間長(zhǎng)、圖像質(zhì)量要求高，要求患者高度配合，且費(fèi)用相對(duì)昂貴。CT掃描尤其是增強(qiáng)CT檢查可為診斷急性胰腺炎提供直接的影像依據(jù)，然而首次增強(qiáng)CT評(píng)估的最佳時(shí)間為發(fā)病后72～96 h內(nèi)[3]。許多患者因急腹癥就診，因種種原因只能進(jìn)行CT平掃，或者增強(qiáng)CT掃描距離發(fā)病時(shí)間較短，對(duì)出血壞死性胰腺炎的征象顯示欠佳。放射科醫(yī)師通常很難根據(jù)發(fā)病早期的初次CT平掃診斷早期急性壞死性胰腺炎。本研究通過定量分析AP的CT平掃圖像影像組學(xué)特征，采用隨機(jī)森林(random forest,RF)模型進(jìn)行建模和訓(xùn)練，旨在探討基于CT平掃影像組學(xué)模型對(duì)早期壞死性胰腺炎的診斷價(jià)值[4]。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析蘇北人民醫(yī)院2017年1月-2020年6月AP患者腹痛癥狀首次發(fā)作時(shí)24h內(nèi)的CT平掃圖像和臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①急腹癥患者中臨床診斷為急性胰腺炎；②患者入院時(shí)，首次CT掃描均在腹痛癥狀發(fā)作24h內(nèi)完成，隨后72～96h內(nèi)行增強(qiáng)CT掃描；③入院時(shí)完善胰酶譜等實(shí)驗(yàn)室檢查。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院后未完善CT平掃或腹部增強(qiáng)CT檢查；②未收治入院，或非因胰腺炎為主要原因入院；③入院后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查不全；④入院后未完善相關(guān)影像學(xué)檢查即進(jìn)行相關(guān)臨床診治。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

以72～96h內(nèi)增強(qiáng)CT及改良CT嚴(yán)重指數(shù)(modified computed tomography severity index,MCTSI)評(píng)分為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，將AP分為間質(zhì)水腫性AP及出血壞死性AP。MCTSI評(píng)分與臨床病情存在直接相關(guān)性，對(duì)急性胰腺炎的病情評(píng)估及預(yù)后判斷具有重要價(jià)值[5-6]。胰腺炎性反應(yīng)評(píng)分：正常，0分；胰腺或胰周炎性改變，2分。胰腺壞死評(píng)分：無壞死，0分；壞死范圍<30%，2分；壞死范圍≥30%，4分。胰周脂肪壞死：4分。胰腺并發(fā)癥：2分。MCTSI總分為0～10分，水腫性AP為≤4分，壞死性AP為>4分。

2.檢查方法

所有患者首次CT掃描距離腹痛癥狀發(fā)作均在24 h內(nèi)，隨后72～96 h內(nèi)均進(jìn)行腹部CT增強(qiáng)檢查。檢查前48 h內(nèi)不進(jìn)行任何其他部位對(duì)比增強(qiáng)影像檢查，檢查前禁飲食4 h以上。

所有患者均進(jìn)行上腹部64排螺旋CT檢查(美國(guó)GE Lights-peed VCT)。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流210 mA，層厚5 mm，層間距5mm，螺距0.984，腹部CT平掃圖像窗寬220 HU，窗位60 HU。增強(qiáng)掃描所用對(duì)比劑為碘海醇，按1.5 mL/kg劑量經(jīng)肘前靜脈以3.0 mL/s流率注射非離子型對(duì)比劑(碘海醇，300 mg/mL)后行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，然后注入20 mL生理鹽水進(jìn)行沖洗。CT平掃及增強(qiáng)掃描范圍均覆蓋全部胰腺組織。

3.圖像處理

首先將納入的急性胰腺炎患者原始CT平掃圖像以DICOM格式導(dǎo)入上海聯(lián)影智能科技有限公司開發(fā)的“u-AI科研平臺(tái)”上，在平臺(tái)上創(chuàng)建CT案例數(shù)據(jù)集，然后將納入的CT平掃圖像導(dǎo)入該數(shù)據(jù)集中，使用軟件內(nèi)置的影像標(biāo)注功能對(duì)該數(shù)據(jù)集下的圖像進(jìn)行感興趣區(qū)(region of interest,ROI)逐一勾畫。ROI逐層勾畫，覆蓋胰腺的每個(gè)層面，盡量避開周圍壞死堆積物、血管、膽管及鄰近腹腔臟器(圖1)。最后獲得包括整個(gè)胰腺組織的感興趣區(qū)體積(volume of interest,VOI)。由兩位從事腹部影像診斷5年以上的放射診斷醫(yī)師對(duì)所勾畫的VOI逐層進(jìn)行校對(duì)，最終確認(rèn)分割結(jié)果。將診斷為間質(zhì)水腫性AP的圖像標(biāo)簽標(biāo)注為L(zhǎng)abel 0，出血壞死性AP的圖像標(biāo)簽標(biāo)注為L(zhǎng)abel 1。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient，ICC)評(píng)估觀察者之間的可重復(fù)性，ICC>0.75表示可重復(fù)性良好。

圖1 間質(zhì)水腫性AP患者，男，44歲，因上腹痛3小時(shí)入院。a)上腹部CT平掃示胰腺體積增大，密度不均，胰腺邊緣模糊；b)紅色區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)(ROI)；c)增強(qiáng)CT診斷為急性間質(zhì)水腫性AP。 圖2 體尾部局限性壞死性胰腺炎患者，男，57歲，因中上腹部痛1天入院。a)腹部CT平掃示胰腺體尾部密度減低影，邊緣可見少許滲出；b)紅色區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)(ROI)；c)增強(qiáng)CT診斷為胰腺體尾部局限性壞死性胰腺炎。

4.特征提取及篩選

將帶有標(biāo)簽的VOI圖像通過聯(lián)影智能科研平臺(tái)(u-AI)進(jìn)行預(yù)處理，將VOI所含病灶信息轉(zhuǎn)換成影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)。首先進(jìn)行相關(guān)特征的提取，經(jīng)過濾波器處理后，共提取2600個(gè)影像組學(xué)特征。對(duì)不同特征的尺度通過絕對(duì)值最大歸一化的方法進(jìn)行同一處理。使得量化后的特征尺度分布在[0,1]之間。再將2600個(gè)特征通過最小絕對(duì)收縮和選擇算法(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO)算法進(jìn)行篩選。

5.模型構(gòu)建與評(píng)估

基于LASSO回歸算法進(jìn)行參數(shù)篩選，得到最優(yōu)組學(xué)特征。通過特征構(gòu)建出隨機(jī)森林組學(xué)模型。模型進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證，即將篩選出來的每個(gè)特征隨機(jī)分成5個(gè)樣本，每個(gè)樣本中的70%數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練，剩余的30%用來驗(yàn)證，最終5個(gè)樣本依次進(jìn)行交叉驗(yàn)證后，得到5個(gè)交叉驗(yàn)證的平均值，進(jìn)而得出最有鑒別意義的特征。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析模型的鑒別診斷效能，并分別計(jì)算其曲線下面積(area under cuver,AUC)、敏感度、特異度及準(zhǔn)確度。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差分析，如果符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，非正態(tài)分布則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料

2017年1月-2020年6月我院被診斷為急性胰腺炎的病例共1415例，經(jīng)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終共計(jì)300例患者納入本研究，其中男180例(60%)，女120例(40%)。間質(zhì)水腫性AP和出血壞死性AP在CT上表現(xiàn)為胰腺腫脹，病變表現(xiàn)為彌漫性或局限性密度減低(圖1、2)。將300例患者分為間質(zhì)水腫性AP(230例，其中男138例，女92例)和出血壞死性AP(70例，其中男42例，女28例)兩組，兩組患者的性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值=0.937)。患者年齡資料符合正態(tài)分布，間質(zhì)水腫性AP組的平均年齡為(46.40±15.35)歲，出血壞死性AP組為(47.68±12.76)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值=0.486)。

2.紋理特征篩選結(jié)果

兩位醫(yī)師對(duì)ROI的校準(zhǔn)結(jié)果一致性良好，ICC值為0.898。300例AP患者的CT平掃圖像經(jīng)預(yù)處理及紋理特征提取后，獲得2600個(gè)紋理參數(shù)。2600個(gè)紋理特征參數(shù)采用LASSO回歸模型特征篩選，最終確定灰度級(jí)區(qū)域大小矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)特征、灰度級(jí)游程長(zhǎng)度矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)特征、灰度級(jí)共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)及形態(tài)學(xué)特征(SHAPE)是急性胰腺炎患者胰腺組織壞死檢出中的4個(gè)顯著的二階特征參數(shù)，其中GLSZM、SHAPE和GLRLM各包括2個(gè)亞特征，GLCM包括1個(gè)亞特征(圖3)。

圖3 經(jīng)LASSO回歸篩選顯著紋理特征參數(shù)。

3.模型訓(xùn)練結(jié)果

300例患者均分為5個(gè)樣本，每個(gè)樣本中的70%數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練，剩余的30%用來驗(yàn)證，最終5個(gè)樣本依次進(jìn)行交叉驗(yàn)證后，得到5個(gè)交叉驗(yàn)證的平均值。訓(xùn)練組采用隨機(jī)森林模型建模，確定以灰度級(jí)區(qū)域大小矩陣特征、灰度級(jí)游程長(zhǎng)度矩陣特征、灰度級(jí)共生矩陣及形態(tài)學(xué)特征等4個(gè)二階特征作為圖像的最佳紋理特征，然后用五折交叉檢驗(yàn)法進(jìn)行交叉驗(yàn)證，分別得到訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度及AUC(表1)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，采用五折交叉得到的五組AUC值都比較好，組學(xué)模型對(duì)訓(xùn)練組及驗(yàn)證組AP胰腺壞死的診斷效能分別為0.979和0.936(圖4)。不難看出，組學(xué)模型對(duì)胰腺壞死的檢出效能良好。

圖4 RF模型對(duì)急性胰腺炎的早期壞死檢出效能ROC曲線。a) 訓(xùn)練組的五折ROC曲線； b) 驗(yàn)證組的五折ROC曲線; c) 訓(xùn)練組通過五折交叉法得到的平均AUC值; d) 驗(yàn)證組通過五折交叉法得到的平均AUC值。

表1 基于CT平掃圖像RF模型的鑒別診斷效能

討 論

急性胰腺炎的發(fā)生機(jī)制較為繁雜，胰蛋白酶原的早期激活、腺泡細(xì)胞中Ca2+病理性升高、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊的蛋白反應(yīng)等一系列的細(xì)胞水平的共同作用，致使胰腺早期組織內(nèi)出現(xiàn)炎性充血，灌注增高，隨后內(nèi)皮細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管網(wǎng)破壞，最終導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生[7-8]，在CT影像上表現(xiàn)為胰腺腫脹、出血壞死、胰周脂肪間隙模糊、滲出以及包裹性積液形成等[9]。傳統(tǒng)影像以急性胰腺炎的形態(tài)學(xué)特征為診斷依據(jù)，根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)及經(jīng)驗(yàn)判定胰腺組織是否具有出血壞死征象，診斷效能偏低?？镤J奇等[10]依據(jù)手術(shù)病例為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)CT圖像判定急性水腫性胰腺炎及壞死性胰腺炎的準(zhǔn)確率分別為84.21%和82.61%，診斷效能相對(duì)偏低。相較于傳統(tǒng)影像，紋理特征分析作為影像組學(xué)的一部分，也是一種圖像處理方式，通過定量分析圖像的灰度分布特征、像素間關(guān)系和空間特征，可以提取紋理信息，客觀反映病灶的特征[11]。通過急性胰腺炎CT平掃圖像內(nèi)部異質(zhì)性的紋理分析，進(jìn)行大樣本量的訓(xùn)練和驗(yàn)證，從而獲得定量數(shù)據(jù)資料，能夠客觀反映兩者之間的紋理特征差異，檢測(cè)肉眼可能觀察不到的細(xì)微差異[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，性別、年齡在間質(zhì)水腫性AP與出血壞死性AP患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明AP患者中的胰腺組織壞死在任何年齡、性別中都有可能發(fā)生。通過機(jī)器學(xué)習(xí)分析AP患者胰腺組織的紋理特征，發(fā)現(xiàn)7個(gè)特征參數(shù)在間質(zhì)水腫性AP與出血壞死性AP間具有鑒別診斷價(jià)值。通過隨機(jī)森林模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行分類和訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)CT平掃圖像紋理分析結(jié)合隨機(jī)森林模型對(duì)出血壞死性AP的早期檢出診斷是有效的。

目前，多數(shù)急性胰腺炎CT紋理分析所提取的參數(shù)局限于一階特征，如林煜文等[14]提取了一階的直方圖，包括平均值、熵值、均勻性及偏度、峰度，其中平均值、熵值和均勻性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所提取的是二階統(tǒng)計(jì)相關(guān)紋理特征(灰度共生矩陣等參數(shù))共4個(gè)。GLRLM反映了圖像灰度關(guān)于方向、變化幅度、相鄰間隔的整合信息，是分析圖像局部及排列規(guī)則的基礎(chǔ)，能對(duì)灰度運(yùn)行實(shí)行量化[15]。GLCM可以反映兩個(gè)體素灰度值在特定方向和距離上的分布，在衡量腫瘤的異質(zhì)性方面應(yīng)用最為廣泛[16]。GLSZM用來計(jì)算圖像中具有相同灰度值體素的聯(lián)通數(shù)量[17]。在本研究中，有2個(gè)特征基于GLSZM，其中歸一化區(qū)域大小不均一性SizeZoneNonUniformity衡量圖像中區(qū)域大小體積的異質(zhì)性；區(qū)域百分比ZonePercentage表示區(qū)域所占的比重。2個(gè)特征基于GLRLM，游程長(zhǎng)度不均一性RunLengthNonUniformity反映灰度值游行的長(zhǎng)度差異性，反映感興趣區(qū)內(nèi)像素的離散程度。1個(gè)特征基于GLCM，差熵Difference Entropy評(píng)估不同類型急性胰腺炎之間的紋理差異。2個(gè)SHAPE特征，反映出間質(zhì)水腫性AP與出血壞死性AP的形態(tài)差異。因此，這些特征可能與危險(xiǎn)征象的出現(xiàn)以及肉眼無法觀察到的胰腺內(nèi)部的異質(zhì)性相關(guān)。紋理特征分析從多個(gè)角度深入挖掘和量化這些圖像信息，結(jié)合CT圖像的視覺征象，可以更好地診斷急性胰腺炎的類別[18]。

本研究存在以下局限性：首先，本研究是結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)急性壞死性胰腺炎的早期診斷，總樣本量及出血壞死胰腺炎的樣本量較小，故特征的提取可能存在一定偏倚；另外，本研究將所有在影像檢查前已進(jìn)行相關(guān)臨床治療的患者排除在外，但是在入院前已做過保守治療的患者，可能導(dǎo)致圖像紋理特征的改變；最后，本研究未對(duì)急性胰腺炎的臨床信息進(jìn)行聯(lián)合分析，數(shù)據(jù)單一，后期有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，間質(zhì)水腫性AP與出血壞死性AP的首次CT平掃圖像在二階特征上已存在明顯紋理特征差異，因此結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)隨機(jī)森林模型建立的診斷模型，能夠早期判別急性壞死性胰腺炎。