呂易非 李紫凡 邵褀睿 韓江莉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100191)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是臨床急癥,盡快開(kāi)通病變血管對(duì)于改善患者預(yù)后有重要意義。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)是ACS的主要治療方法。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)是PCI圍手術(shù)期及術(shù)后常規(guī)方案。大量研究已證實(shí)與阿司匹林單藥相比,DAPT可顯著減少缺血事件,如心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架血栓等。然而,臨床上有部分行PCI的ACS患者屬于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者。常規(guī)的DAPT策略可能導(dǎo)致這類(lèi)患者出血事件增加,影響其預(yù)后。因此,臨床工作中應(yīng)積極識(shí)別高出血風(fēng)險(xiǎn)患者群體,并采取合理的策略調(diào)整以減少出血事件帶來(lái)的不良預(yù)后?，F(xiàn)綜述ACS合并高出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗血小板治療研究進(jìn)展,以期為此類(lèi)患者的抗血小板治療提供臨床借鑒。

1 高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者的臨床現(xiàn)狀

對(duì)于接受PCI的高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者進(jìn)行識(shí)別和管理是非常重要的,但如何定義高出血風(fēng)險(xiǎn)人群尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。基于對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的回顧,由高出血風(fēng)險(xiǎn)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(ARC-HBR)制定的共識(shí)文件提出了接受PCI患者高出血風(fēng)險(xiǎn)的定義,共有20項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),包括14項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和6項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)[1]。14項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)包括需長(zhǎng)期應(yīng)用口服抗凝藥物、嚴(yán)重或終末期慢性腎臟病[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL/(min·1.73 m2)]、貧血(血紅蛋白<110 g/L)、6個(gè)月內(nèi)發(fā)生需住院或輸血的自發(fā)性出血(或反復(fù)發(fā)作)等。6項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)包括年齡≥75歲、中度慢性腎臟病[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率 30～59 mL/(min·1.73 m2)]、血紅蛋白(男性110～129 g/L,女性110～119 g/L)、長(zhǎng)期應(yīng)用口服非甾體抗炎藥或類(lèi)固醇類(lèi)藥物等。如果滿(mǎn)足至少1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或者2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn),可認(rèn)為該患者屬于高出血風(fēng)險(xiǎn),需要警惕。ARC-HBR高出血風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)際及研究中獲得了廣泛應(yīng)用,有利于未來(lái)臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步規(guī)范。

對(duì)于接受PCI的ACS患者,高出血風(fēng)險(xiǎn)與較高的凈臨床不良事件發(fā)生率相關(guān)[1]。其中既包括PCI后 3～12 個(gè)月的大出血,也包括主要不良心腦血管事件。常規(guī)DAPT方案最大的副作用為出血風(fēng)險(xiǎn)的增加,這對(duì)于本身出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者來(lái)說(shuō)可能是嚴(yán)重甚至致命的。因此,進(jìn)行PCI后抗血小板治療之前,應(yīng)充分權(quán)衡出血和缺血風(fēng)險(xiǎn),以正確選擇治療策略,保證治療的安全性和有效性。

大多數(shù)關(guān)于PCI后出血事件的數(shù)據(jù)來(lái)自DAPT研究或PCI注冊(cè)登記研究,而高出血風(fēng)險(xiǎn)患者通常被排除在這些研究之外。在實(shí)際臨床工作中,ACS伴高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者也往往面臨艱難的醫(yī)療抉擇。常有為了避免術(shù)后使用抗血小板藥導(dǎo)致嚴(yán)重出血而延誤甚至放棄手術(shù)的病例,對(duì)患者的預(yù)后有重大的不利影響。此外,多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示,東亞和高加索患者缺血/出血閾值存在種族差異。東亞患者的血栓事件較少,出血事件較多,這個(gè)概念被稱(chēng)為“亞洲悖論”[2]。這個(gè)現(xiàn)象可能與東亞人群較低的體重指數(shù)[3]和血栓相關(guān)因子的遺傳多態(tài)性[4]等因素有關(guān)。鑒于中國(guó)ACS患者基數(shù)巨大,為高出血風(fēng)險(xiǎn)人群設(shè)計(jì)合理的抗血小板策略有重大的流行病學(xué)意義。綜上所述,東亞高出血風(fēng)險(xiǎn)患者群體的PCI后抗血小板治療策略尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),需更多的關(guān)注與研究。

2 高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的抗血小板治療策略

高出血風(fēng)險(xiǎn)患者PCI后往往需使用不同于低出血風(fēng)險(xiǎn)患者的抗血小板治療策略。常用的治療策略包括更換抗血小板藥、縮短DAPT療程、使用抑制效果較弱的P2Y12受體拮抗劑的降階DAPT、使用單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy, SAPT)等。

2.1 抗血小板藥的選擇

阿司匹林是一種血小板環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-1的不可逆抑制劑,通過(guò)抑制COX-1阻止血栓素A2的合成和釋放,進(jìn)而抑制血小板聚集,是抗血小板治療的基礎(chǔ)藥物。吲哚布芬是COX-1的可逆性抑制劑,與阿司匹林相比,吲哚布芬對(duì)前列腺素抑制率低、胃腸道反應(yīng)較小、出血風(fēng)險(xiǎn)較低,目前臨床上多用于出血風(fēng)險(xiǎn)高、阿司匹林不耐受等情況的患者[5]。

腺苷二磷酸(adenosine diphosphate, ADP)是血小板活化與聚集過(guò)程中的重要激動(dòng)劑。P2Y12受體拮抗劑能阻斷ADP與血小板表面受體結(jié)合,有效地減弱ADP的級(jí)聯(lián)反應(yīng),降低血小板的聚集效應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)常用的P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷和替格瑞洛,國(guó)外常用的藥物還包括普拉格雷。

氯吡格雷是臨床常用的P2Y12受體拮抗劑,經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝活化后,與P2Y12受體不可逆結(jié)合,抑制血小板的激活和聚集。傳統(tǒng)的DAPT多使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合,但氯吡格雷抗血小板的療效存在較大的個(gè)體差異,與細(xì)胞色素P450酶基因(CYP2C19)的多態(tài)性有關(guān)。該基因的部分形式可導(dǎo)致個(gè)體對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性低,即氯吡格雷抵抗,這種現(xiàn)象在東亞人群中尤其高發(fā)。有研究[4]表明,約60%的東亞人具有CYP2C19功能喪失等位基因,有30%的高加索人具有這些等位基因。

替格瑞洛是一種P2Y12受體可逆性抑制劑,對(duì)P2Y12受體的抑制效果較氯吡格雷更快、更顯著、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[6]。替格瑞洛是目前國(guó)內(nèi)除氯吡格雷外唯一常用的P2Y12受體拮抗劑。關(guān)于替格瑞洛和氯吡格雷的療效和安全性對(duì)比有較多的臨床研究證據(jù)。PLATO 研究[7]表明,在接受DAPT的全人群中,與氯吡格雷相比,替格瑞洛治療ACS患者可顯著降低因血管性原因、心肌梗死或卒中的死亡率,并且不顯著增加大出血發(fā)生率。這表明在真實(shí)世界的高危患者中,替格瑞洛具有潛在的凈臨床益處。歐洲一項(xiàng)針對(duì)接受DAPT全人群的多中心頭對(duì)頭研究[8]佐證了上述結(jié)果。然而,CHANGE DAPT針對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的亞組分析[9]顯示,在連續(xù)使用基于氯吡格雷和替格瑞洛的DAPT的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中,替格瑞洛治療期間的大出血發(fā)生率顯著較高(5.0% vs 1.7% ;調(diào)整后HR=3.70,P=0.03),而缺血性事件發(fā)生率無(wú)顯著差異(6.6% vs 8.0%;調(diào)整后HR=1.23,P=0.54)。使用替格瑞洛的大出血風(fēng)險(xiǎn)只限于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,非高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中兩種藥物的出血和缺血性結(jié)局無(wú)顯著差異。START-ANTIPLATELET研究[10]的亞組分析顯示,在真實(shí)世界的高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者中,以氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT通常優(yōu)于以替格瑞洛為基礎(chǔ)者。但校正潛在混雜因素后,替格瑞洛和氯吡格雷在出血或缺血事件方面未觀察到差異。

普拉格雷是一種噻吩吡啶前藥,與氯吡格雷相比,對(duì)血小板的抑制作用更顯著,起效更快,導(dǎo)致心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較低,但與更高的大出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[11]。ISAR-REACT 5試驗(yàn)[12]中直接比較了替格瑞洛和普拉格雷,參加試驗(yàn)的4 018例ACS患者中,普拉格雷組的死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率顯著低于替格瑞洛組,大出血發(fā)生率兩組之間無(wú)顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)與其他研究獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)一致。

綜上所述,替格瑞洛和普拉格雷抗血小板的效果強(qiáng)于氯吡格雷,有助于降低缺血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于普通人群,使用替格瑞洛和普拉格雷替代氯吡格雷不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),帶來(lái)臨床獲益;但對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,這兩種藥物可能導(dǎo)致更高的大出血發(fā)生率,降低了抗血小板治療的安全性,應(yīng)慎重選用。

2.2 DAPT療程調(diào)整與單藥治療

對(duì)于ACS接受PCI植入支架的患者,目前國(guó)內(nèi)指南推薦的常規(guī)術(shù)后抗血小板治療策略為阿司匹林合并替格瑞洛或氯吡格雷治療12個(gè)月,對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)人群推薦調(diào)整為阿司匹林合并氯吡格雷或替格瑞洛至少3個(gè)月,之后使用單藥治療12～24個(gè)月。眾多臨床研究顯示,長(zhǎng)期的DAPT(12個(gè)月及以上)增加了出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),不是高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的最優(yōu)抗血小板治療方案,但具體的推薦DAPT時(shí)長(zhǎng)仍有爭(zhēng)議。I LOVE IT 2研究的亞組分析[13]顯示,6個(gè)月和12個(gè)月的DAPT在出血和缺血事件的發(fā)生率上均無(wú)顯著差異。目前,多數(shù)研究聚焦于短期DAPT(3個(gè)月)后轉(zhuǎn)為單藥治療。TICO研究[14]表明,3個(gè)月阿司匹林+替格瑞洛DAPT后替格瑞洛單藥治療與12個(gè)月相同DAPT相比,出血事件及主要不良心腦血管事件發(fā)生率較低,缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)不增加。TWILIGHT-HBR研究[15]得出了相似的結(jié)論。PRECISE-DAPT研究[16]認(rèn)為3～6個(gè)月DAPT后阿司匹林單藥治療的出血風(fēng)險(xiǎn)低于長(zhǎng)期DAPT(12～24個(gè)月),且抗缺血效果不劣于長(zhǎng)期DAPT?？傊?臨床證據(jù)表明3個(gè)月的DAPT序貫阿司匹林或P2Y12受體拮抗劑的單藥治療對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者兼具安全和有效的優(yōu)勢(shì)。

許多臨床研究也為超短期DAPT(1個(gè)月)提供了支持性證據(jù)。MASTER DAPT研究[17]表明,對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,1個(gè)月DAPT后11個(gè)月SAPT的出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)均低于至少6個(gè)月的DAPT后SAPT。Onyx ONE US研究[18]也得到了相似的結(jié)論。XIENCE 28及XIENCE 90研究[19]顯示,DAPT 1個(gè)月或3個(gè)月繼以阿司匹林單藥治療患者缺血性結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)不高于接受12個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)DAPT缺血事件的歷史隊(duì)列患者,并且支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率及大出血風(fēng)險(xiǎn)均降低。其亞組分析[20]顯示與3個(gè)月的DAPT相比,1個(gè)月的DAPT繼以阿司匹林單藥治療組缺血事件發(fā)生率相似,而根據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)制定的出血分型標(biāo)準(zhǔn),BARC 2～5型和BARC 3～5型出血均減少。MASTER DAPT研究的亞組分析[21]也顯示,1個(gè)月DAPT對(duì)出血和缺血事件的預(yù)防作用均優(yōu)于3個(gè)月DAPT。綜上,1個(gè)月的超短期DAPT的安全性和有效性均有臨床證據(jù)支持,具有潛在的臨床價(jià)值。

3 其他降低出血風(fēng)險(xiǎn)的方式

3.1 手術(shù)入路

盡管股動(dòng)脈入路是PCI的經(jīng)典路徑,但由于股動(dòng)脈位置較深,血流速度較快,尤其對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,發(fā)生股動(dòng)脈出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[22]。隨著技術(shù)的進(jìn)步,橈動(dòng)脈入路已成為目前的首要推薦[23-24]。對(duì)于ST段抬高型心肌梗死患者,橈動(dòng)脈入路已作為Ⅰ類(lèi)推薦用于直接PCI[25]。與股動(dòng)脈入路相比,橈動(dòng)脈入路在減少患者血管并發(fā)癥及主要不良心血管事件發(fā)生的同時(shí),可減少患者大出血的發(fā)生。一項(xiàng)薈萃分析[26]納入29 352例接受了冠狀動(dòng)脈造影和/或PCI的患者。其中14 819例患者接受橈動(dòng)脈入路,14 533例接受股動(dòng)脈入路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與股動(dòng)脈入路相比,橈動(dòng)脈入路顯著降低患者全因死亡率(RR=0.74,95%CI0.61～0.88,P=0.001)、大出血發(fā)生率(RR=0.53,95%CI0.43～0.65,P<0.000 01)、主要不良心血管事件發(fā)生率(RR=0.82,95%CI0.74～0.91,P=0.000 2)和血管并發(fā)癥發(fā)生率(RR=0.37,95%CI0.29～0.48,P<0.000 01)。2016年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析[27]與此類(lèi)似,同樣證明與股動(dòng)脈入路相比,橈動(dòng)脈入路可降低死亡率和主要不良心血管事件發(fā)生率并提高安全性,減少大出血和血管并發(fā)癥的發(fā)生。此外,2015年發(fā)表在Lancet雜志上的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[28]納入8 404例ACS患者,并將患者隨機(jī)分配至橈動(dòng)脈(n=4 197)或股動(dòng)脈(n=4 207)入路進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影和PCI。該研究發(fā)現(xiàn)與股動(dòng)脈入路相比,橈動(dòng)脈入路可通過(guò)減少大出血和降低全因死亡率來(lái)減少凈臨床不良事件的發(fā)生。盡管如此,由于橈動(dòng)脈相對(duì)于股動(dòng)脈,血管更細(xì)小且更易痙攣,手術(shù)難度增大,導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng),進(jìn)而導(dǎo)致輻射暴露水平升高[29]。因此,在進(jìn)行橈動(dòng)脈入路手術(shù)時(shí),應(yīng)盡可能加快手術(shù)速度,完善預(yù)防措施,使輻射暴露水平最低化。

3.2 質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用

PCI后患者長(zhǎng)期DAPT過(guò)程中最常見(jiàn)的非穿刺部位出血為消化道出血[30]。主要原因如下：阿司匹林一方面直接破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障;另一方面通過(guò)抑制胃黏膜COX-1和COX-2,削弱前列腺素E2帶來(lái)的黏膜保護(hù)作用;通過(guò)這兩個(gè)方面,造成消化道黏膜損傷,并可能引起消化道出血[31]。氯吡格雷通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制ADP受體,導(dǎo)致新生血管形成減少,使消化道黏膜受損后的修復(fù)減慢,增加出血風(fēng)險(xiǎn)[31]。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)通過(guò)阻斷胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌,從而起到治療潰瘍、抑制出血的作用[31]。2020年ESC非持續(xù)性ST段抬高型ACS管理指南[32]推薦,具有消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)的非持續(xù)性ST段抬高型ACS患者在長(zhǎng)期DAPT期間應(yīng)聯(lián)合使用PPI。但由于PPI的代謝主要由CYP2C19介導(dǎo),可能導(dǎo)致氯吡格雷療效降低[33]。故臨床用藥時(shí),應(yīng)優(yōu)先使用受CYP2C19影響小的PPI,如泮托拉唑和雷貝拉唑等[24]。

總之,多數(shù)臨床研究結(jié)果支持高出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者應(yīng)接受規(guī)范的抗血小板治療,可通過(guò)選擇作用較弱的P2Y12受體拮抗劑,適當(dāng)縮短DAPT的療程、選擇SAPT以保證其安全性和有效性。此外,合理選擇橈動(dòng)脈入路的介入操作、使用PPI等方式也有助于降低高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著更多納入高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床研究及專(zhuān)注于高出血風(fēng)險(xiǎn)人群亞組分析的開(kāi)展,高出血風(fēng)險(xiǎn)ACS患者的DAPT及其他降低出血風(fēng)險(xiǎn)的治療方式將會(huì)獲得更加充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。