努爾古麗·玉蘇普 古力尼尕爾·麥麥提吐爾孫 陳清杰 艾爾肯·阿吉

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院,新疆 烏魯木齊 830054;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,新疆 烏魯木齊 830054)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是影響世界人口死亡和發(fā)病的主要原因之一[1]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊被破壞后,血小板凝集活化引起冠狀動(dòng)脈血栓形成,這均可影響血流供應(yīng)而導(dǎo)致心肌缺血。因此,抗血小板治療是ACS防治目標(biāo)的關(guān)鍵組成部分。在中國,有37%的ACS患者患有糖尿病(diabetes mellitus,DM)[2]。與非DM患者相比,DM患者的動(dòng)脈粥樣硬化損害更為突出[3],且不少患者為高齡,住院時(shí)間更長,住院死亡率更高[4]。ACS合并DM患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后會(huì)增加出血及血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),降低生存率[5-6]。有研究[5]表明,盡管進(jìn)行了最佳二級(jí)預(yù)防治療,但ACS合并2型DM患者的血栓仍具有數(shù)量多、纖維蛋白原排列紊亂并且更耐自溶等顯著特征。這突出表明需充分的抗血栓保護(hù),從而改良ACS合并DM患者的抗血小板治療計(jì)劃。

臨床上,ACS患者抗栓療法的關(guān)鍵是阿司匹林+1種P2Y12受體拮抗劑共同使用的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)。與阿司匹林單藥比較,采用DAPT可降低ACS患者和/或行PCI患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)。與非DM患者相比,DM患者的血小板反應(yīng)性顯著增加[6],因而關(guān)于行有創(chuàng)治療的ACS合并DM患者,需更有效的血小板抑制劑。但臨床實(shí)踐中,探究藥物安全性和有效性所顯現(xiàn)的個(gè)體差別,ACS合并DM患者的用藥選擇及時(shí)間等成為臨床醫(yī)生須考慮的關(guān)鍵問題。此外,近期研究[7]表明,P2Y12受體拮抗劑單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy,SAPT)是DM患者行PCI支架植入術(shù)后的另一個(gè)很有前途的替代治療方案,它可減少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)的發(fā)生。現(xiàn)對(duì)國內(nèi)外研究中ACS合并DM患者接受P2Y12受體拮抗劑相關(guān)的療效和安全性進(jìn)行回顧,為臨床工作中選用適合的P2Y12受體拮抗劑提供確定的參考價(jià)值。

1 P2Y12受體拮抗劑的藥理作用以及在DM時(shí)發(fā)生的變化

血漿中的腺苷二磷酸能激活血小板中的 P2Y12受體,導(dǎo)致Gi蛋白介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)的抑制,從而限制血小板對(duì)前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)抗聚集作用的反應(yīng)。在ACS的情況下,PGI2/AC信號(hào)通路的完整性不同程度地受損,并且這種損害伴隨DM/高血糖而加重[8]。因?yàn)楦哐悄苤苯油ㄟ^調(diào)節(jié)促氧化劑和炎癥物質(zhì)的分泌,從而引起P選擇素的表達(dá)并促進(jìn)血小板黏附,進(jìn)而直接干擾血小板活動(dòng)[9]。在臨床工作中,目前常用的P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。

氯吡格雷是最初用于臨床的抗血小板藥,是噻吩吡啶類的前體藥,需經(jīng)過肝臟正常代謝成活化代謝物,因個(gè)體差異較大,臨床應(yīng)用上存在不少困難[10]。與非DM患者相比,DM患者易減弱氯吡格雷誘導(dǎo)的抗血小板作用,其原因是P2Y12信號(hào)通路的功能狀態(tài)發(fā)生變化[11],即氯吡格雷抵抗[12],這與心肌的缺血風(fēng)險(xiǎn)呈高度正相關(guān)。

替格瑞洛和普拉格雷是新型P2Y12受體拮抗劑,與氯吡格雷相比,其抑制血小板的作用更快。Nardin等[13]發(fā)現(xiàn)接受阿司匹林+替格瑞洛治療的ACS患者(DM占38.4%)中,DM患者殘留的血小板高反應(yīng)性發(fā)生率為非DM患者的2倍(18.8% vs 9.4%),因此DM是ACS患者替格瑞洛療效減弱的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同樣,Verdoia等[14]發(fā)現(xiàn)阿司匹林+普拉格雷治療的ACS患者中,DM患者血小板高反應(yīng)性發(fā)生率仍較高,且糖化血紅蛋白(OR=2.1,P=0.002)和低密度脂蛋白(OR=1.03,P=0.003)被認(rèn)為是普拉格雷對(duì)血小板抑制不佳的獨(dú)立影響因素。此外,與低密度脂蛋白(r=0.13,P=0.09)相比,腺苷二磷酸介導(dǎo)的血小板聚集作用與糖化血紅蛋白的線性關(guān)系(r=0.24,P=0.002)更強(qiáng)。

總之,DM伴血糖控制不佳者會(huì)削弱抗血小板作用。因此在ACS患者的DAPT中,要考慮DM對(duì)P2Y12受體拮抗劑類藥物的影響,通過加強(qiáng)對(duì)DM患者的血糖管理,可改善發(fā)生急性心血管事件患者的預(yù)后。

2 ACS合并DM患者的 DAPT策略與藥物選擇

目前不少指南介紹了ACS合并DM患者的不同抗栓療法。2018年的ACS特殊群體治療指南[15]中指出,針對(duì)DM合并ACS或行PCI者,推薦含阿司匹林的DAPT至少1年;針對(duì)合并DM的ACS者行PCI后,推薦使用阿司匹林基礎(chǔ)上增加氯吡格雷和西洛他唑治療6～9個(gè)月,后繼續(xù)DAPT至少1年。2020亞太P2Y12受體拮抗劑應(yīng)用專家共識(shí)[16]指出,ACS特定人群(合并DM等)可考慮延長DAPT時(shí)間,治療前必須慎重判別缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)。然而,DM患者的出血傾向僅限于胰島素治療患者[17]。因此,對(duì)ACS合并DM的患者擬定DAPT方案時(shí),有必要評(píng)價(jià)缺血和出血之間的均衡,密切關(guān)注血糖和胰島素使用情況。以下將對(duì)比氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷在ACS合并DM患者中的利弊。

2.1 氯吡格雷

雖然氯吡格雷的血小板反應(yīng)活性顯著高于替格瑞洛和普拉格雷,但仍不可忽略其在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面可能存在的優(yōu)點(diǎn),故在臨床上廣泛使用。納入了270例合并DM的ACS亞洲患者的研究[18]顯示,隨訪6個(gè)月,雖然兩組的有效終點(diǎn)存活率相同(各133例),但氯吡格雷組的出血風(fēng)險(xiǎn)較替格瑞洛組降低了8.3%。Park等[19]比較了替格瑞洛和氯吡格雷在韓國急性心肌梗死患者(DM占22%)中的療效差異,發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組并未降低心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn),出血事件發(fā)生率較氯吡格雷組增加了6.4%。一項(xiàng)回顧性研究[20]評(píng)價(jià)了在ACS患者中氯吡格雷改為替格瑞洛的效果,結(jié)果顯示DM是改用替格瑞洛的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。與持續(xù)服用氯吡格雷的患者相比,出院時(shí)改為服用替格瑞洛的患者(占13.4%)凈臨床不良事件發(fā)生率(HR=1.51,95%CI1.18～1.91)或出血學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)定義的 2/3/5型出血率(HR=2.01,95%CI1.52～2.66)更高。

2.2 替格瑞洛和普拉格雷

研究表明,替格瑞洛和普拉格雷較氯吡格雷能更有效地降低ACS合并DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)。PLATO研究[21]納入了186 241例ACS患者(其中DM和腎功能不全患者為15 108例),發(fā)現(xiàn)在不發(fā)生大出血事件的前提下,相比于氯吡格雷,替格瑞洛治療1年后MACE的發(fā)生率降低13.91%。然而,有研究[22]同樣也比較了氯吡格雷和替格瑞洛的療效,傾向評(píng)分分層后的結(jié)果顯示替格瑞洛在預(yù)防MACE和出血方面并不優(yōu)于氯吡格雷。Gil-Perez等[23]的回顧性研究納入1 717 例ACS患者(DM占38%),其中DM患者多為高齡、合并癥發(fā)病率較高的女性患者。在DM高?；颊咧?相比于氯吡格雷,替格瑞洛和普拉格雷明顯降低了MACE的發(fā)生率(aHR=1.71, 95%CI1.11～2.63)和全因死亡率(aHR=2.47, 95%CI1.23～4.96)。

盡管替格瑞洛和普拉格雷在2型DM患者中具有類似的抑制血小板效果,但根據(jù)以上研究無法評(píng)估二者之間的療效。RENAMI研究中心[24]對(duì)替格瑞洛和普拉格雷在ACS合并DM患者中進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)普拉格雷較替格瑞洛有更高的死亡率,BARC 2～5型出血的風(fēng)險(xiǎn)更大(2.8% vs 0.8%和6.0% vs 2.6%),而心肌梗死復(fù)發(fā)率和支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率基本相似。 ISAR-REACT 5前瞻性研究報(bào)告[25]發(fā)現(xiàn),在ACS合并DM組中,替格瑞洛和普拉格雷在主要終點(diǎn)(11.2% vs 13.0%)和出血風(fēng)險(xiǎn)(6.9% vs 5.5%)方面的效果相似(無論DM狀態(tài)如何)。

抗血小板作用像“雙刃劍”,抑制血小板聚集的同時(shí)有加重大出血的趨勢(shì),因此制定“1+1>2”的DAPT方案很關(guān)鍵。與氯吡格雷相比,替格瑞洛和普拉格雷在缺血風(fēng)險(xiǎn)高的DM患者中的有效性帶來的益處可能大于出血風(fēng)險(xiǎn)的代價(jià)。但對(duì)出血事件較多的患者,出血風(fēng)險(xiǎn)更低的氯吡格雷或許是可行的選擇之一,從而減少可控的心血管活動(dòng)。

3 DAPT療程

即使接受了DAPT,DM患者的MACE和出血事件的發(fā)生率仍高于非DM患者。DAPT中難免因藥物不良反應(yīng)引起出血,在保證療效的前提下盡可能降低出血風(fēng)險(xiǎn),適當(dāng)縮短的DAPT療程方案逐漸成為熱點(diǎn)。一項(xiàng)納入了18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(20 536例DM患者)的薈萃分析[26],比較了短療程組(≤3個(gè)月)、中療程組(6個(gè)月)、標(biāo)準(zhǔn)療程組(12個(gè)月)和延長療程組(>12個(gè)月)在PCI后的DM患者中DAPT的有效性和安全性,發(fā)現(xiàn)短期DAPT(<3個(gè)月)在減少主要終點(diǎn)事件方面是最佳的(OR=0.48,95%CI0.25～0.85)。另一項(xiàng)薈萃分析[27]也表明,與標(biāo)準(zhǔn)DAPT相比,超短期DAPT(1～3個(gè)月)可顯著降低DM患者發(fā)生凈臨床不良事件和MACE的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也可降低大出血或小出血的發(fā)生率(OR=0.69,95%CI0.52～0.93)。

然而,由于DM患者缺血和出血事件發(fā)生率較高,適當(dāng)延長DAPT的醫(yī)療期限也許有“1+1>2”效應(yīng),可能并不會(huì)提高出血率,反而可能減少M(fèi)ACE的發(fā)生。Lee等[28]研究表明,與1年的DAPT療程比較,較長療程(1～2年)的治療降低了DM患者的全因死亡率(HR=0.78,95%CI0.72～0.84)、心血管死亡率(HR=0.79,95%CI0.73～0.86)、心肌梗死發(fā)生率(HR=0.78,95%CI0.71～0.85),但未增加復(fù)合出血事件。Wang等[29]研究納入了接受PCI的ACS和DM患者并分為兩組,一組服用阿司匹林+氯吡格雷1年或以上(n=9 116),另一組用時(shí)<1年(n=3 290)。結(jié)果顯示,長期的DAPT可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(P<0.000 1)和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(P=0.003 5)。

對(duì)于存在高缺血風(fēng)險(xiǎn)的DM患者,縮短DAPT療程可能減少出血事件以及降低醫(yī)療費(fèi)用等。對(duì)于不存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的高危DM患者,將DAPT延長到指南推薦的期限之外也許是合理的。鑒于以上原因,DM患者PCI后DAPT的最佳持續(xù)時(shí)間仍存在爭(zhēng)議,因此必須強(qiáng)調(diào)DAPT的持續(xù)時(shí)間應(yīng)基于出血和缺血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

4 SAPT療程

短期DAPT后停用阿司匹林已成為避免出血的策略,因此近年來許多對(duì)接受P2Y12受體拮抗劑的SAPT策略(即PCI后接受或不接受短時(shí)間DAPT,之后接受1種P2Y12受體拮抗劑單藥治療)相關(guān)大型研究逐漸出現(xiàn)。令人驚訝的是,SAPT可降低DM患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)[7]。STOPDAPT-2研究[30]比較了氯吡格雷的SAPT策略與常規(guī)DAPT策略,發(fā)現(xiàn)口服1個(gè)月DAPT后替換為氯吡格雷單藥較1年DAPT的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(心源性死亡、心肌梗死、卒中和支架內(nèi)血栓形成)方面并無顯著差異,但SAPT組存在繼發(fā)性出血終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)更低的趨勢(shì)(HR=0.46)。另一項(xiàng)研究[31]顯示DAPT 1～2個(gè)月后使用氯吡格雷單藥治療的益處和危害無定論,因?yàn)镸ACE的發(fā)生率增加。

短期DAPT后的替格瑞洛單藥應(yīng)用可減少出血事件。TWILIGHT研究[32]納入了7 119例接受PCI的患者(DM為2 620例),標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療3個(gè)月后,無任何重大不良事件的DM隊(duì)列隨機(jī)分為兩組并繼續(xù)治療9個(gè)月。該研究結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)DAPT組(n=1 301)相比,替格瑞洛單藥治療組(n=1 319)在BARC 2/3/5型出血的主要結(jié)局方面減少了28例;在全因死亡、心肌梗死或卒中的復(fù)合結(jié)局方面減少了16例。類似地,在GLOBAL LEADERS研究[33]中納入的2 092例ST段抬高型心肌梗死患者(含335例DM)被隨機(jī)分組,試驗(yàn)組先接受了1個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)DAPT后繼續(xù)接受23個(gè)月的替格瑞洛單藥治療;而對(duì)照組則接受了1年的標(biāo)準(zhǔn)DAPT后繼續(xù)接受1年的阿司匹林單藥治療。該研究結(jié)果顯示,SAPT策略的抗缺血療效并不劣于DAPT策略,且二者的凈臨床不良事件(HR=0.96)和復(fù)合終點(diǎn)(HR=0.96)的發(fā)生率均不受干擾,而試驗(yàn)組的BARC 3或5型出血風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組(HR=0.61),可得出ST段抬高型心肌梗死后無阿司匹林的SAPT策略存在潛在的安全性。

綜上所述,行PCI后DM等高危患者接受SAPT的臨床相關(guān)出血發(fā)生率低于DAPT。出血風(fēng)險(xiǎn)有各種原因,因此需更多的研究探索SAPT策略的療效和安全性,尤其是對(duì)于DM等高?；颊??；谀壳暗难芯拷Y(jié)論,氯吡格雷長期SAPT方案對(duì)DM患者的收益有限,而 TWILIGHT[32]和GLOBAL LEADERS[33]等大型研究則提示替格瑞洛長期SAPT可能是預(yù)防DM患者出血事件的可行選擇之一,這就表明需更新接受PCI的DM等高?；颊呖寡“骞芾淼膶?shí)踐指南。目前,STOPDAPT-2試驗(yàn)[30](NCT 04609111)正在進(jìn)行中,以研究ACS和/或高出血風(fēng)險(xiǎn)患者在行PCI前進(jìn)行的完全無阿司匹林策略和低劑量普拉格雷單藥療法,可能會(huì)為高出血人群的“無早期DAPT”的SAPT策略提供啟示。

5 結(jié)語

目前ACS合并DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,因此臨床工作中應(yīng)對(duì)ACS特殊群體加強(qiáng)治療管理,盡量應(yīng)用“利大于弊”的抗血小板模式,提高患者的生活質(zhì)量。針對(duì)ACS高?；颊咴贒APT的基礎(chǔ)上做“1種P2Y12受體拮抗劑和/或阿司匹林”治療模式,可有效減少心血管事件和死亡事件。隨著越來越多納入DM等高危人群的冠心病臨床研究工作的開展,使用P2Y12受體拮抗劑治療將會(huì)得到越來越充分的循證性臨床資料。